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INSECTICIDES

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INSECTICIDES

• Organophosphorés • Carbamates anticholinestérasiques • Pyréthrinoïdes • Abamectin • Fipronil • Imidaclopride

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ORGANOPHOSPHORES

• D’abord gaz de combat

• Nombreuses molécules commercialisées comme insecticides : • Ex : parathion, malathion, diazinon, dichlorvos, diméthoate,

chlorpyriphos... 3

INSECTICIDES ORGANOPHOSPHORES

FORMULE GENERALE

R1

R2

R3P

SO

P R3

R2

R1

ou

4

TOXICOCINETIQUE ET METABOLISME

• Absorption respiratoire, cutanée, digestive : +++

• liposolubles • volatils • en solution dans solvants organiques

• Distribution : • lipophilie → système nerveux, graisses

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TOXICOCINETIQUE ET METABOLISME

NO2 OO

OP

SCH2 CH3

CH2 CH3 CH3CH2

CH3CH2

PO

OONO2

O

PARATHION PARAOXON

Métabolisme - variable - activation des thiophosphates par CYT P450

6

TOXICOCINETIQUE ET METABOLISME

Dégradation par estérases, oxydases...

CH3CH2

CH3CH2

P

O

O

ONO2

O

Ex :

Elimination rénale d’alkylphosphates et de divers métabolites hydrosolubles

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MECANISME D’ACTION

• Inhibition d’estérases dont : • Acétylcholinestérase (AChE) • Butyrylcholinestérase (BuChE) • Neuropathy target esterase (NTE)

• Inhibition AChE ⇒ • Intoxication par l’acétylcholine

8

_ +

CH3

CH3

CH3

CH2 CH2CH3

OHACETYLCHOLINEN O C

N CH2

CH3

CH3

CH3

CH2OH

CH3 C OH

O

AC. ACETIQUECHOLINE

MECANISME D’ACTION

9

MECANISME D’ACTION

CH3

CH2

+_

NO2 O PO

O CH3

CH2

O

O

CH2

CH3O

OP

NO2

_ +

CH2

CH3

OH

10

CH3

CH2

+_

PO

O CH3

CH2

O

N+

CH3

CH N O

PRALIDOXIME

NON REACTIVABLE

ENZYME PHOSPHORYLEE, OH

CH3

+_

PO CH2

O

MECANISME D’ACTION

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INTOXICATION AIGUE

• Syndrome muscarinique

• ⇑ péristaltisme digestif : douleurs abdominales vomissements - diarrhée - défécation involontaire

• ⇑ péristaltisme voies urinaires : mictions involontaires

• ⇑ tonus muscles bronchiques : bronchoconstriction

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INTOXICATION AIGUE

- Constriction sphincter de l’iris + muscle ciliaire : myosis - paralysie de l’accommodation

- Bradycardie sinusale - ⇓ conduction auriculo-ventriculaire -Vasodilatation périphérique : Flush + Hypo TA

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INTOXICATION AIGUE

•⇑ toutes les sécrétions • Hypersudation - larmoiement - rhinorrhée • Hypersalivation - hypersécrétion bronchique • Hypersécrétions gastrique et intestinale • Hypersécrétion pancréatique (hypersécrétion + ↑ tonus voies excrétrices →

pancréatite) 14

INTOXICATION AIGUE

• Syndrome nicotinique

• Jonction neuromusculaire :

• asthénie +++ • fasciculations - myoclonies • parésies - paralysies

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INTOXICATION AIGUE

• Ganglions sympathiques - surrénales :

- Tachycardie sinusale - hyperexcitabilité myocardique

- Vasoconstriction périphérique - HTA - Hypokaliémie - Hyperglycémie - Acidose métabolique 16

INTOXICATION AIGUE

• Atteinte neurologique centrale • Céphalées • Confusion • Coma - convulsions • Dépression respiratoire • Troubles hémodynamiques

• Toxicité des adjuvants 17

AU TOTAL

• Troubles digestifs • Myosis • ↑ sécrétions • Troubles respiratoires (+++) • Troubles cardiovasculaires • Troubles métaboliques • Troubles neurologiques • Pancréatite 18

INTOXICATION AIGUE

• Formes cliniques • Intoxication subaiguë : asthénie, céphalées,

douleurs abdominales... La plus fréquente en milieu de travail • Gravité dépend du toxique :

Ex : parathion : 1000 fois plus toxique que malathion

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INTOXICATION AIGUE • Gravité dépend de facteurs individuels

- Age - équipement enzymatique

- Pathologie - terrain (ex : asthme)

• Effet aggravant d’une intox. antérieure récente • Délai apparition symptômes dépend de la voie

d’entrée 20

INTOXICATION AIGUE

• DIAGNOSTIC • Souvent évident cliniquement • AChE et BuChE effondrées • Leur réactivation témoigne guérison • Alkylphosphates et alkylthiophosphates urinaires ; p-

nitrophénol urinaire avec parathion

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TRAITEMENT

- Symptomatique - Décontamination - Atropine - Pralidoxime

- Contrathion® (méthylsulfate) : flacons de 200 mg - Dose de charge : 1 à 2 g (25 à 50 mg/kg) en 3 à 5 min IVD ou en 30 min dans G5 - Répéter, si nécessaire 500 mg/h (10 mg/kg/h)

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INTOXICATION AIGUE

• EVOLUTION • Lente restauration de l’activité enzymatique

• Lipophilie explique rechutes

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SYNDROME INTERMEDIAIRE

• 24 à 96 heures après l’exposition

• Au décours d’intoxications sévères

• (généralement) après rétrocession des signes cholinergiques

• Paralysie prédominant • au niveau des fléchisseurs de la nuque • des muscles à innervation céphalique (VI, VII, IX) • des muscles proximaux des membres • des muscles respiratoires 24

SYNDROME INTERMEDIAIRE

• Effondrement de l’activité AChE et BuChE

• Substances responsables : tous les organophosphorés surtout les plus liposolubles

• Mécanisme probable : inhibition AChE

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NEUROPATHIE PERIPHERIQUE

• Avec certains OP : mipafox, leptophos, métrifonate, trichlornate, méthamidophos, chlorpyriphos…

• Une à deux semaines après l’exposition • Symétrique, distale • Sensitivo-motrice, à prédominance motrice • Centrale et périphérique • Ascendante

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NEUROPATHIE PERIPHERIQUE

• Atteint son maximum après 2-3 mois • Récupération lente et souvent incomplète • Axonopathie

• Lésion initiale au niveau d’un nœud de Ranvier • Dégénérescence en aval → • Atteinte d’un noeud de Ranvier en amont

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NEUROPATHIE PERIPHERIQUE

• Inhibition NTE • Constante • Non spécifique • Mesurable dans lymphocytes circulants

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TOXICITE A TERME

• Intoxication subaiguë • Risque accident grave après contaminations minimes répétées • Ne pas réexposer tant que abaissement ChE > 20 % • Neuropathie périphérique

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TOXICITE A TERME

• Dermatoses • rôle des adjuvants

• Atteintes oculaires • Conjonctivite - kératite • Cataracte (?) • Rétinopathies (?)

• Psychosyndrome organique 30

PREVENTION MEDICALE

• Ecarter : • Dermatoses étendues • Affections respiratoires chroniques (asthme +++) • Troubles conduction - excitabilité cardiaques • Femmes et < 18 ans • Neuropathies périphériques • Affections neurologiques centrales ou psychiatriques • Alcoolisme

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PREVENTION MEDICALE

• Embauche : informer, mesurer activité ChE • au moins deux mesures avant début exposition • moyenne = valeur de référence

• Visite systématique : interrogatoire, examen clinique, ChE

• Alerte si ↓ > 30 % • Eviction

• si ↓ ≥ 50 % • si > 30 % et symptomatique 32

Organophosphorés • Surveillance biologique de l’exposition

• Métabolites urinaires • Dialkylphosphates, dialkylthiophosphates et

dialkyldithiophosphates • Marqueurs non spécifiques d’un OP

• Par exemple, DMP : métabolite du méthilazinphos, du méthylchlorpyrifos, du dichlorvos, du dicrotophos, du fénitrothion, du fenthion, du malthion, du méthylparathion, du naled, de l’oxydéméton-méthyle, du phosmet, du méthylpyrimiphos, du téméphos, du tétrachorvinphos…

• Utiles pour la surveillance de l’exposition de la population générale

• Marqueurs plus spécifiques • p-nitrophénol pour parathion et dérivés

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TRA 11 – TRG 34Affections provoquées par les phosphates, pyrophosphates et thionophosphates d'alcoyle, d'aryle oud'alcoylaryle et autres organophosphorés anticholinestérasiques ainsi que par les phosphoramides etcarbamates hétérocycliques anticholinestérasiques

Date de création : 21 octobre 1951 Dernière mise à jour : 17 septembre 1989(décret du 13 septembre 1989)

Désignation des maladies Délai de priseen charge

Liste indicative des principaux travauxsusceptibles de provoquer ces maladies

A. Troubles digestifs : crampes abdominales, hyper-salivation, nausées ou vomissements, diarrhée.

B. Troubles respiratoires : dyspnée asthmatiforme, œdèmebroncho-alvéolaire.

C. Troubles nerveux : céphalées, vertiges, confusionmentale accompagnée de myosis.

D. Troubles généraux et vasculaires : asthénie, bradycardieet hypotension, amblyopie.

Le diagnostic sera confirmé dans tous les cas (A, B, C,D) par un abaissement significatif du taux de lacholinestérase sérique et de l'acétylcholinestérase desglobules rouges, à l'exception des affectionsprofessionnelles provoquées par les carbamates.

E. Syndrome biologique caractérisé par un abaissementsignificatif de l'acétylcholinestérase des globules rouges.

3 jours

3 jours

3 jours

3 jours

3 jours

Toute préparation ou manipulation des phosphates, pyrophosphates etthiophosphates d'alcoyle, d'aryle ou d'alcoylaryle et autresorganophosphorés anticholinestérasiques ainsi que desphosphoramides et carbamates hétérocycliquesanticholinestérasiques.

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CARBAMATES ANTICHOLINESTERASIQUES

• Mécanisme d’action • Inhibition ChE mais réversible spontanément

• Symptomatologie intoxication aiguë • Semblable à celle décrite avec OP • Mais brève durée (24-48 h)

• Diagnostic • ChE sans intérêt

• Traitement • Oximes inutiles

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CARBAMATES ANTICHOLINESTERASIQUES

• Toxicité a terme

• Pas de neuropathie périphérique • Psychosyndrome organique • Dermatoses

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CARBAMATES ANTICHOLINESTERASIQUES •Prévention

• cf OP • ChE sans intérêt

• Indemnisation • 34è TRG 11è TRA • ↓ ChE pas exigé

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PYRETHRINOIDES • Pyréthrines : substances naturelles extraites du chrysanthème

CH3

CH3

CH3 CH3 CH3 CH2

CH

CH CH

C CO

O

PYRETHRINE 1

O

CH3

38

PYRETHRINOIDES

• Pyréthrinoïdes de 1ère génération • tétraméthrine, phénothrine...

• Produits de synthèse • Photolabiles

CH2

O

OCC

CH

CH

CH2CH3CH3CH3

CH3

CH3

OALLETHRINE

39

PYRETHRINOIDES

• Pyréthrinoides de 2éme génération • A partir de 1973 :

• déltaméthrine, cyperméthrine, fenvalérate,... • Produits de synthèse • Photostables

O

CH 3 CH 3

CH C C O

Br

Br

CH

C

N

O

DELTAMETHRINE

40

TOXICOCINETIQUE

• Absorption • Produit pur : faible • Mais ↑ +++ par adjuvants, altérations revêtements superficiels

• Distribution • Foie, reins, organes richement vascularisés • Graisses (produit inchangé) • Passage hémoméningé ++

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TOXICOCINETIQUE

• Métabolisme • Surtout hépatique • Estérases • Monooxygénases à CYT P450 • Métabolites inactifs

• Elimination • Rénale • Rapide et complète • Passage dans le lait (produit inchangé)

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MECANISME D’ACTION

• Inhibition fermeture canaux sodiques rapides

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TOXICITE AIGUE

• Irritation • Rôle des adjuvants ++

• Toxicité systémique • Faible pour les animaux à sang chaud • Paresthésies à type de fourmillements 44

TOXICITE AIGUE

• En cas d’intoxication massive : • Troubles de conscience • Hypersalivation • Fasciculations, myoclonies • Mouvements choréo-athétosiques • Convulsions • Bradycardie • Hypotension • ↓ conduction auriculo-ventriculaire

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• Solvants associés • ↑ irritation • ↓ SNC • Pneumopathie d’inhalation

• Association dangereuse avec anticholinestérasiques

• Traitement symptomatique

TOXICITE AIGUE

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TOXICITE A TERME

• Paresthésies • Irritation • Allergies (avec dérivés naturels) • Chez l’animal :

• Axonopathie • Atteinte hépatique • Atteinte rénale

• Induction enzymatique (perméthrine)

• Effets antiandrogéniques expérimentaux • Effets sur la fertilité masculine • Effets sur le développement (?)

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ABAMECTINE

• Insecticide - acaricide

• Mélange d’avermectine B1a (80 %) et d’avermectine B1b (20 %)

• Avermectines : • Lactones macrocycliques • Issues de Streptomyces avermitilis

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ABAMECTINE

• Utilisations Concentrés émulsionnables (18 g/L) • Pour le traitement des arbres fruitiers, des

légumes et des cultures ornementales Insecticides ménagers

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ABAMECTINE

• Toxicocinétique • Pas de donnée publiée • Absorption percutanée probablement faible • Absorption orale ivermectine = 20-30 % • Distribution ivermectine

• Vd ≈ 51/kg • fixation aux protéines plasmatiques ≈ 10 % • passage barrière hémoméningée faible

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ABAMECTINE

• Métabolisme ivermectine • hépatique

• Excrétion ivermectine • surtout fécale • t 1/2 = 41 heures

51

ABAMECTINE

•Toxicodynamie • ↑ libération GABA

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ABAMECTINE

• Toxicité aiguë • Chez les rongeurs

• Dépression du SNC • Mydriase • Arrêt respiratoire

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ABAMECTINE

• Toxicité aiguë • Chez l’homme (doses > 100 mg/kg)

• Dépression du SNC (coma) • Hypotension • Pneumopathie d’inhalation

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IVERMECTINE

• Toxicité aiguë • Vomissements

• Dépression du système nerveux central

• Hypotension

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ABAMECTIN

• Toxicité chronique

• Dépression du SNC (chez rat et chien)

• Cancérogénicité

• Rat et souris, per os : pas d’induction de tumeurs

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ABAMECTIN

• Effets sur la reproduction • Foetotoxique chez le rat (0,4 mg/kg/j) • Tératogène chez la souris et le lapin à fortes doses (toxiques pour

la mère)

• Génotoxicité

• Pas d’effet décelé chez procaryotes • Pas d’effet décelé in vivo chez rat et souris

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FIPRONIL

. Insecticide

. Utilisations - Traitement des semences des sols des locaux de stockage - Xyloprotecteur - Appâts anticafards, antifourmis… - Antiparastaire vétérinaire

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FIPRONIL

Toxicocinétique . Absorption percutanée faible . Absorption respiratoire non quantifiée . Absorption digestive : 30 – 50 % . Métabolisme hépatique → métabolites actifs . Élimination surtout biliaire . Demi-vie fiproles : 6 – 10 jours 59

FIPRONIL

Toxicodynamie

- Antagoniste GABA - inhibition réversible du canal Cl-

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FIPRONIL

Toxicité aiguë

- Convulsions - Petit nombre de cas humains

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FIPRONIL

Toxicité chronique - Cytolyse hépatique (rat) - Hyperplasie thyroïdienne (rat) - Génotoxicité : non - Cancérogénicité (per os) - adénocarcinomes hépatocellulaires

(souris) - tumeurs thyroïdiennes (rat) - Reproduction - pas d'effet sur la fertilité - pas d'effet sur le développement fœtal

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Imidaclopride • Insecticide systémique • Analogue structural de la

nicotine • Traitement des parties

aériennes et semences de betterave

• Solvants de support : en particulier DMSO et/ou N-méthylpyrrolidone

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Imidaclopride

• Toxicocinétique • Pénétration percutanée probablement très faible • Absorption respiratoire possible, mais faible volatilité • Absorption digestive ++ : 90 % • Faible passage barrière hémato-méningée • Métabolisation hépatique extensive • Élimination rénale rapide : > 95 % en 48 heures

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Imidaclopride • Toxicité

expérimentale • Pas irritant • Pas sensibilisant • Toxicité aiguë :

• Tremblements, ataxie, arrêt respiratoire

• Action nicotine-like

• Toxicité expérimentale • A doses répétées

• Induction cyt P450 • Hypercholestérolémie • Hyperplasie

thyroïdienne (rat) • Pas d’effet cancérogène • Pas d’effet mutagène • Pas d’effet tératogène

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Imidaclopride • Toxicité humaine

• Plusieurs cas d’intoxication aiguë rapportés • Troubles de conscience • Signes d’irritation • Qui pourraient être expliqués par solvants de support

• Un cas de décès par fibrillation ventriculaire • Après ingestion volontaire

• Plusieurs cas de céphalées, pâleur, nausées • Chez travailleurs exposés

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