Atualizações sobre Tecido Adiposo Marrom

Atualizações sobreTecido Adiposo Marrom

André Ricardo Fuck (R3 Endocrinologia)

Orientadores:Prof. Dra. Rosana Radominski

Prof. Dr. Henrique Suplicy

Tecido Adiposo marrom

1551: Conrad Gessner• Presença em roedores

Exclusivo dos mamíferos:• Roedores • Hibernantes• Recém-nascidos

Século 20: • Vários Estudos• Ausente / Atrofiado em adultos

Adipócito Branco:

Energia (80-95% TG)

Isolante térmico

Proteção mecânica

Adipocinas Capacidade Adaptativa!Adipócito Marrom:

Termogênese

Metabolismo

Exposição ao frio

Transição útero-ambiente

Adipócito Branco:

Citoplasma e núcleo periféricos

Unilocular

conforme TG

Leptina

Adipócito Marrom: Mitocôndrias

Multilocular

Vascularização

60 – 100g

UCP1

N. Eng J. Med, 2009

Termogênese Adaptativa

• Taxa metabólica basal

• Homeotermia

• Processo digestivo

Termogênese Facultativa:

• Musculatura (tremor / atividade física)

• Tecido adiposo marrom (estimulada pelo frio e dieta)

Termogênese Obrigatória (essencial à vida):

Obesity Journal, 2013

Simpático Periférico (Noradrenalina)

β-3 adrenérgicos

Lipólise

AMPc

PKA

Mitocôndrias (UCP1)

Desperdício Energético

SNC (Necessidade de calor)

Calor

UCP1 (Termogenina)

Nicholls et al. Biochemical Society, 2001

1972: Peter Mitchells- Condução anormal de íons na mitocôndria- Proteína desacopladora??

1960: Tecido Adiposo Marrom:- Mitocôndrias- Inervação Simpática- Termogênese (substrato: ácidos graxos)

1977: Proteína de 32kDa- potente metabolizadora de ácidos graxos- Desperdício energético em forma de calor- Ratos: aumento de 4X no gasto energético (frio)

1985: DNA da UCP1 sequenciado

Tipos de UCP:UCP1: Adipócito marrom

UCP2: Vários tecidos

UCP3: Musc. Esquelético

UCP4 e 5: Cérebro

Fosforilação Oxidativa: ATP sintase → H+ → ATP

UCP1: - Proteína desacopladora

- Membrana mitocondrial

- Marcador único do TAM

- Baixa eficiência

Nedergaard, Cell Metabolism, 2010

Desacoplamento (UCP) → Calor (ao invés de ATP)

• Hibernoma Supraclavicular• PET-CT (F-FDG)• Feocromocitoma

NEJM (Abril de 2009):

Identification and Importance of Brown Adipose Tissue in Adult Humans Cypess et al.

Cold-Activated Brown Adipose Tissue in Healthy Men Lichtenbelt et al.

Functional Adipose Tissue in Healthy Adults Lidell et al.

Ressurgimento:

Retrospectivo (2003-2006) / 1.972 pctes (3.640 PET-CT)

Pacientes operados: biópsia de tecido adiposo (IHQ / UCP1)

Cypess et al. N. Eng J. Med, 2009

Cypess et al. N. Eng J. Med, 2009

• 24 Homens saudáveis (IMC: 10 < 25 e 14 > 25)

• PET-CT (frio e calor)

Lichtenbelt et al. N. Eng J. Med, 2009

Lichtenbelt et al. N. Eng J. Med, 2009

• 5 voluntários (20-50 anos)

• PET-CT (frio e calor)

Lidell et al. N. Eng J. Med, 2009

Lidell et al. N. Eng J. Med, 2009

• Biópsia guiada pela PET-CT em 3 dos 5 voluntários:

Lidell et al. N. Eng J. Med, 2009

Tecido Adiposo Marrom em Humanos (Revisão)

• Miócitos e adipócitos marrons clássicos: origem comum

• 2 tipos de adipócitos marrons (Myf5 + e -)

• Myf5 (+)

– Interescapular

– Suprarrenal

– Veias

• Myf5 (-)

– Células recrutadas

– Entremeio do TAB

Enerbäck, Int. J. Obesity, 2010 & Nature Med, 2012

“Browning Effect”

Enerbäck S, Nature Rev. Endocrinol, 2013

• Tecido Adiposo Bege (induzido):

• Expressão de UCP1, se ativados• Em meio ao tecido adiposo branco• Myf5 (–)• Fatores regulatórios (PRDM16, FGF21, Irisina, β-3)

Lidell & Enerbäck, Nature Rev. Endocrinol, 2010

Diferenciação dos Adipócitos

Localização anatômica, expressão genética e caracterização funcional de gordura marrom de pescoço de humanos

Cypess et al. Nature Med, 2013

• Tecido adiposo do pescoço humano (3 indivíduos)

• Identificado geneticamente 3 tipos de tecido adiposo

Irisina

• Exercício aumenta a expressão de PGC1α

• Expressão de PGC1α produção de FNDC5

• FNDC5: proteína de membrana celular

Irisina

Boström et al. Nature Med, 2012

Exercício efeito “browning” (induz adipócito bege)Spiegelman 2008, Enerbäck 2010, Ravussin 2011

• Miocina (presente também em humanos)– Alta em pessoas que se exercitam– Relação inversa com IMC e resistência insulínica

• Irisina UCP1 no TAB (mediado pelo PPARα)

• Não identificou receptor de membrana

• Estudos subsequentes: dados contraditórios

IRISINA

Boström et al. Nature Med, 2012

Farmacoterapia

Como utilizar o TAM terapeuticamente?

• Manter tônus Simpático e Tireoideano

•. Aumentar tônus simpático / adrenérgico?

– Cafeína

– Teofilina

– Sibutramina

– Efedrina

•. Estímulo via SNC?

– Capsaicina

– Mentol

Irisina?

FGF-21?

PRDM16?

Whittle et al. Trends in Pharmacological Sciences, 2013

XX

Em Resumo

• O tecido adiposo marrom está presente em adultos, em especial naqueles com taxa de gordura corporal mais baixa e menor IMC

• Pelo fato de ser termogênico, usando como substrato ácidos graxos e glicose, possuí potenciais terapêuticos para obesidade e distúrbios metabólicos.

• A termogênese acontece via UCP1, proteína da membrana mitocondrial que permite a oxidação de ácidos graxos desacoplada da formação de ATP, descarregando a energia gerada no movimento de prótons, em forma de calor

Em Resumo

• Adipócitos marrons clássicos e musculatura esquelética possuem o mesmo progenitor (Myf5+). Adipócitos brancos e beges (recrutáveis) possuem uma célula precursora comum (Myf5-).

• Apesar dos possíveis efeitos metabólicos positivos da irisina, nada, até o momento, conseguiu ser reproduzido em humanos.

• Até o momento, não se descobriu nada capaz de mimetizar o efeito da exposição ao frio na estimulação de tecido adiposo marrom e bege.

“As forças naturais, as que estão dentro de ti, serão as que curarão tuas doenças”

Hipócrates