Atlas Endotelio

Endotelio Aterotrombosis y EstatinasAtlas Ilustrado 2010-2011 Autor y Editor. Dr. Enrique C. Morales Villegas Prlogos. Valentn Fuster MD PhD/Dr. Marco A. Martnez Ros Coautores. Germano Di Sciascio MD/Carlo Briguori MD PhD Editorial CIC-Atheros Aguascalientes, Mxico

Endotelio, Aterotrombosis y EstatinasAtlas Ilustrado. Edicin 2010-11Autor y Editor

Dr. Enrique C. Morales VillegasDirector del Centro de Investigacin Cardiometablica de Aguascalientes Coautores -Parte 5-

Germano Di Sciascio MDProfesor y Director de Cardiologa. Campus Bio-Mdico Universidad de Roma, Italia

Carlo Briguori MD, PhDDirector del Laboratorio de Cardiologa Intervencionista. Clnica Mediterranea Napoles, Italia Prlogo a la obra

Valentn Fuster MD, PhDDirector Mount Sinai Heart Center, New YorkPrlogo al autor

Dr. Marco A. Martnez RosDirector General del Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez

D.R. Dr. Enrique Cuitlahuac Morales Villegas Autor y Editor Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas. Atlas Ilustrado. Aguascalientes, Ags. Mxico. Primera Edicin 2010-11 D.R. Derechos Reservados. No. Registro Pblico del Derecho de Autor (Indautor-SEP): 03-2010-092013350700-01. No. ISBN: 978-607-00-3781-8 Editorial Atheros - CIC Aguascalientes, S.A de C.V. Quinta Av. N 702 Int. 210 Fracc. Agricultura, Aguascalientes, Ags. Mxico C.P. 20234. Prohibida toda clase de reproduccin total o parcial de esta obra, incluido el diseo de portada, sea cual fuere el medio, sin permiso escrito del editor. Diseo de portada y formato: E. Morales Villegas y Color de Aguascalientes, S.A. de C.V. Tipografa y Formacin: Color de Aguascalientes, S.A. de C.V. Impreso y hecho en Mxico.

DedicatoriaEsta obra est dedicada a los Cientficos que durante mi formacin como Cardilogo y hasta el momento actual, me han inspirado la pasin por el estudio de la Medicina. Esa pasin se ha volcado hacia el anlisis sistemtico de la bibliografa mdica, la sntesis de ella y la creacin de ideas didcticas, para mi ahora todo ello constituye una motivacin profesional de gran intensidad. Los Cientficos que han sido mi ejemplo y fuente de inspiracin constante son los Doctores Rafael Mndez, Gustavo Pasteln, Eduardo Salazar, Manuel Crdenas, Marco Antonio Martnez, Gustavo Medrano, Alfredo De Michelli y Valentn Fuster. A ellos agradezco esa fuerza interna que me motiva al estudio y a la enseanza.

ndice001-004 005-010 011-026 Prlogos. Introduccin.Anticipando el ATP-IV 2011

Parte 1. Endotelio. Anatoma y Fisiologa.Revisando las bases.

Anatoma. Fisiologa: . Modulacin de la permeabilidad selectiva. . Modulacin del tono vascular. . Modulacin del estado fluido de la sangre. . Modulacin de la auto-regeneracin endotelial. . Modulacin de la angiognesis. . Modulacin del aporte de sustratos energticos. 027-058 Parte 2. Endotelio. Activacin, disfuncin, lesin y aterosis.Un engao biolgico al endotelio.

Inflamacin como modelo de activacin endotelial.

Atlas de Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas

Metainflamacin. Resistencia a la insulina: . Disfuncin endotelial:. Trastornos en la permeabilidad selectiva . Trastornos en la permeabilidad selectiva. . Trastornos en el tono vascular. . Trastornos en el estado fluido de la sangre. . Trastornos en la auto-regeneracin endotelial. . Trastornos en la angiognesis. . Trastornos en el aporte de sustratos energticos.

. Disfuncin metablica: . Metabolismo de las lipoprotenas.. Dislipidemia aterognica. . Metabolismo de la glucosa. . Disglucemia

Aterosis. 059-074 Parte 3. Aterotrombognesis.La primera causa de muerte e invalidez

Aterognesis: . Fase de infiltracin monocitaria. . Fase de infiltracin linfocitaria. . Fase de complicacin y ruptura. . Fase de complicacin y trombosis.

Indice

Clasificacin AHA de la ECA: . Tipo de lesiones. . Evolucin. . Ateroregresin 075-100 Parte 4. Estratificacin del riesgo cardiovascular.Del sntoma al genoma.

Integracin del conocimiento bsico en la clnica. Perlas en la estratificacin del riesgo cardiovascular. Viejos y nuevos mtodos de estratificacin: . Framingham Clsico y Framingham General 2008. . Carga de riesgo a los 50 aos de edad. . Riesgo a 30 aos de por vida. . Mtodo de Reynolds-Ridker. . Mtodo de Laval-Desprs. . Identificacin de alto riesgo a corto plazo. Integrando un algoritmo clnico para el consultorio. Estableciendo metas teraputicas en lpidos. Propuesta del Autor hacia el ATP-IV. 101-130 Parte 5. Tratamiento del riesgo cardiovascular.Estatinas, la piedra angular.


Generalidades. Mecanismo de accin. Efectos en colesterol, biomarcadores-bioimgenes: . Reduccin de colesterol. . Reduccin de biomarcadores. . Ateroregresin. Efectos en eventos clnicos: . Prevencin primaria. . Prevencin secundaria en ECV estable. . Prevencin secundaria en SICAs. . Prevencin secundaria en ICP. . Prevencin secundaria post EVC. Resumiendo sobre estatinas y viendo hacia el futuro. 131-140 141-156 Apendice A Bibliografa seleccionada

Prlogo a la obra.Brindar educacin mdica a travs de materiales simples que trasmitan el estado del arte de la evidencia cientfica, es una excelente forma de facilitar al Mdico su tarea prioritaria, cuidar la salud del ser humano. Esta labor que parece sencilla, en realidad es un gran reto que ha ocupado los ltimos 25 aos de actividad cientfica educativa de la Asociacin Americana de Corazn (AHA) y la Fundacin del Colegio Americano de Cardiologa (ACCF). A su vez los retos 2010-2030 para el Mdico de nuestros das pueden resumirse en los siguientes tres enunciados. 1.-Biolgico. Integrar al conocimiento de los procesos fisio y anatomopatolgicos del dao endotelio-vascular, el de su impacto sobre la funcin de los rganos vitales como corazn, cerebro y rin. La biologa molecular debe ser parte del pensamiento mdico. 2.-Clnico. Integrar a los mtodos clsicos de diagnstico clnico cardiovascular, el conocimiento sobre los algoritmos para la prediccin de eventos cardiovasculares, as como las aplicaciones, pero especialmente las indicaciones para las nuevas tecnologas de imagen orientadas al diagnstico no invasivo de la aterosclerosis, la aterotrombosis y su repercusin antomo-funcional en los rganos vitales. La prediccin algortmica de la enfermedad cardiovascular y su diagnstico preclnico por tecnologas de imagen no invasivas mueven a pasos acelerados nuestra forma de practicar la Medicina. 3.- Poblacional. Integrar a la visin de enfermedad individual el concepto poblacional de la enfermedad cardiovascular, lo cual obliga a pensar en el costo que ella lleva implcita en prdida de aos-calidad de vida, sumados al extraordinario gasto de recursos econmicos, especialmente en regiones econmicamente depauperadas. Esta repercusin poblacional de la enfermedad cardiovascular amerita la bsqueda de alternativas preventivas

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como la polypill, cuyo impacto estar en funcin del control unificado en una pldora de los principales factores de riesgo cardiovascular y la seleccin de las poblaciones a administrar. La enfermedad cardiovascular por aterosclerosis es una epidemia con un impacto econmico y humano sin precedente, y lo ms alarmante, en crecimiento. De esta forma el Mdico de este decenio que concluye, debe ser un profesional comprometido con el conocimiento mdico, con responsabilidad social e integrado al ciclo de recibir y dar educacin mdica. En este libro, que representa su 5 obra, Enrique Morales a quien conozco desde el ao 2004, cuando en el Meeting de la AHA en New Orleans me present su idea para escribir un libro que a la postre intitul Endocardiocrinologa (1 edicin 2005), cumple los cometidos del educador-mdico de nuestros das. Aborda en forma simple, didctica y basada en evidencias los conceptos ms importantes del continuo endotelio-disfuncin endotelial-aterotrombosisprediccin-tratamiento del riesgo cardiovascular, con especial nfasis en el papel teraputicopreventivo de las estatinas. En su obra Morales-Villegas tambin refleja conocimiento mdico, responsabilidad social y sobre todo compromiso con la misin de recibir y dar enseanza mdica. Reflejo fiel de esto ltimo ha sido la notoria asesora, colaboracin y coautora de los Dres. Germano Di Sciascio y Carlos Briguori, pioneros en la investigacin sobre el papel de las estatinas en los individuos sometidos a intervencin coronaria percutnea. Felicito a Enrique Morales y a sus colaboradores por esta aportacin bibliogrfica que integra en forma sencilla y agradable conocimientos mdicos de gran importancia actual. Valentin Fuster MD, PhD. Past President American Heart Association Past President World Heart Federation Director Mount Sinai Heart Center, New York

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Prlogo al autor.La Cardiologa de nuestros das es un gran abanico de conocimiento bsico, clnico, intervencionista y quirrgico, sin lugar a duda el ms robusto en Medicina. En este escenario la traslacin del conocimiento bsico hacia la aplicacin clnica ha sido condicin sine qua non para lograr la meta ms importante en Medicina, que el ser humano viva una vida larga y con calidad. Como Director General del Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez y como Cardilogo Intervencionista, Maestro de decenas de generaciones de Cardilogos Intervencionistas, entre las que se incluye el Autor de esta obra, apoyo su concepto de que el tratamiento de la enfermedad arterial aterosclerosa debe ir ms all de la remodelacin mecnica de 5cm2 de un segmento arterial coronario con un Stent, la cual si bien tiene el potencial de salvar una vida, no influye sobre los procesos aterotrombognicos en los 4,999.9995mt2 restantes de endotelio. A travs de dicha ptica es que Enrique Morales, Cardilogo Intervencionista formado a finales de los 80s bajo mi tutela, en las salas de hemodinmica del Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez y fundador en los 90s de los dos primeros servicios de Hemodinmica en su estado adoptivo, Aguascalientes, desde hace un decenio practica el Intervencionismo Cardiovascular en la trinchera de la Investigacin Clnica enfocada a la prevencin, deteccin, estratificacin y control de los factores de riesgo aterotrombognico. Esta obra es la saga de 5 libros, resultado de dicha actividad.

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La obra intitulada Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas es un ejemplo de la integracin del conocimiento bsico aplicado a la prctica clnica. Este Atlas Ilustrado es una sntesis conceptual, ilustrada y al da que inicia con la revisin de la anatoma y la fisiologa endotelial (parte 1), y concluye con las mejores evidencias publicadas hasta julio del 2010 sobre el impacto teraputico del grupo farmacolgico que ms ha contribuido a la erradicacin de la enfermedad cardiovascular aterosclerosa, las estatinas (parte 5). En el inter, la obra conecta su principio y su fin con una dinmica puesta al da del continuo -activacin endotelialaterotrombosis- (partes 2 y 3) y con la inclusin de un didctico apartado terico-prctico sobre los mejores mtodos actuales y las propuestas de avanzada para la estratificacin pronstica del riesgo cardiovascular (parte 4 y apndice 1). Este libro de Enrique Morales se suma al gran acervo de producciones bibliogrficas nacidas en nuestro Instituto, cuya Mstica reflejo de la obra de nuestro Fundador, trasciende en el tiempo, permea sus muros e inevitablemente nos estimula para trascender a travs de la enseanza. Finalmente quiero felicitar al Autor por su labor en pro de la Enseanza Mdica, especialmente por su capacidad para sintetizar en ideas e imgenes, conceptos bsicos de gran repercusin clnica, los cuales al requerir para su comprensin un anlisis amplio y profundo, frecuentemente son obviados restndole racional a nuestro quehacer como Clnicos. Dr. Marco A. Martnez Ros. Director General del Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez.

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Introduccin. Anticipando el ATP-IV 2011Este Atlas constituye una secuencia lgica de conocimientos con gran impacto clnico, armnico con las propuestas universales de vanguardia que pretenden la erradicacin de la Enfermedad Arterial Aterotrombtica -EAA- como la primera causa de muerte e invalidez en el mundo occidental. Dicha meta tiene como sustento el conocimiento acumulado tras varios decenios de investigacin bsica y clnica sobre tres temas capitales: 1.- El endotelio y su transformacin aterotrombtica por accin de los factores de dao endotelio-vascular. 2.- La estratificacin clnica del riesgo cardiovascular. 3.- Las estatinas. Estos tres temas son el eje temtico de este Atlas, el cual en una forma puntual, actualizada, ilustrada, integrada y sobre todo con una orientacin clnica fundada en el conocimiento bsico, tiene como objetivo ser un texto de consulta mdico que contribuya a lograr la meta universal referida previamente. Como introduccin a este escenario temtico es importante destacar algunos conceptos, sus evidencias e implicaciones en la prevencin, prediccin, diagnstico y tratamiento de las enfermedades derivadas de la EAA. Concepto 1. El nivel inapropiado por alto de colesterol LDL en el suero, es el principal factor modificable de riesgo para el desarrollo de EAA -partes 1, 2 y 3 de este Atlas-. Evidencia e implicaciones. Este concepto universal est ampliamente sustentado y por ende aceptado. La reduccin de la concentracin en suero de colesterol LDL seguir siendo el principal eje de accin para reducir la incidencia de enfermedades secundarias a la EAA. Esta aseveracin de ninguna manera niega la participacin facilitadora de la edad y el gnero, y moduladora del resto de los factores modificables de riesgo cardiovascular como hipertensin arterial, hiperglucemia, tabaquismo etc.

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Concepto 2. La aterosclerosis es una enfermedad que inicia con la concepcin y es progresiva a lo largo de la vida de los individuos en una funcin directa y proporcional con el incremento en la concentracin de colesterol LDL en suero. Considerando a la EAA como un proceso que inicia en el primer decenio de la vida y tiene un carcter crnico y evolutivo, la prediccin de eventos cardiovasculares secundarios a ella debera ser precoz y de largo plazo -partes 3 y 4 de este Atlas-. Evidencia e implicaciones. La EAA es un proceso patolgico endotelio-vascular de inicio peditrico. Este concepto est soportado por mltiples estudios epidemiolgicos, de imagen y de anatomopatologa. Todos ellos demuestran que las fases I, II y III de la EAA estn presentes desde el primer decenio de la vida, en una asociacin directa y proporcional con la precocidad, nmero, magnitud y cronicidad de las denominadas por Wisler en los 80s, como determinantes patobiolgicas de la aterosclerosis en la infancia-adolescencia -Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in the Youth -PDAY-score-. Las lesiones tipo IV o ateromas clsicos ya estn presentes en una cuarta parte de los individuos entre 25 y 35 aos de edad, son el reflejo del proceso aterognico que inicio en la infancia-adolescencia y la causa de las lesiones tipo VI, sustrato de los sndromes coronarios agudos en la edad adulta temprana. Por lo anterior calcular clnicamente el riesgo de un evento cardiovascular en la edad adulta cuando la enfermedad que le di origen inici en la infancia, y proyectarlo a un plazo de slo 10 aos cuando la enfermedad por ser crnica y evolutiva no tiene un plazo determinado, no parece ser la mejor estrategia. La estratificacin del riesgo cardiovascular debera realizarse en una etapa precoz de la vida y considerar el largo plazo, idealmente toda la vida del individuo. Las propuestas de aplicacin clnica que se basan en el concepto de Namby y Ballantine de que 10 aos no es una vida, enfatizan la conveniencia de iniciar la estratificacin del riesgo cardiovascular al menos en la etapa adulta temprana de la vida -25-30 aos de edad-, y quiz en edades menores en individuos con una carga fuerte de determinantes patobiolgicas de aterosclerosis -PDAY-score-. Los algoritmos a utilizar deberan ser aquellos que nos permitan ver ms all de un lapso de 10 aos, los propuestos por Michael Pencina o riesgo a 30 aos o de por vida y Donald Lloyd-Jones o carga de riesgo a los 50 aos de edad, son por ahora los mejor validados con aceptables ndices pronsticos en el largo plazo.

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Introduccin

Bajo la estricta lupa de la estadstica mdica moderna, la prediccin mejorada del riesgo cardiovascular basada en el empleo de biomarcadores y/o bioimgenes an no ha mostrado un cambio sustancial sobre los mtodos basados en la suma del poder predictor de los factores de riesgo cardiovascular clsicos o esenciales. En el mismo sentido, la prediccin personalizada fundada en la genmica y protemica por ahora an no son realidades clnicas, sin embargo seguir la huella de su evolucin es una actividad de suma importancia. Concepto 3. El nivel fisiolgico de colesterol en el suero oscila entre 35 y 70mg/dl. El valor que se ha considerado normal -130mg/dl-, en realidad es el valor promedio de una poblacin metablicamente enferma -partes 2 y 3 de este Atlas-. Evidencias e implicaciones. Hasta hoy se considera normal un valor de colesterol LDL de 130mg/dl. Este valor en realidad es el valor promedio de dicha lipoprotena en una poblacin metablicamente enferma como podra ser la mexicana. El valor normal de colesterol LDL debera ser aquel en el cual la EAA no se desarrolle -valor fisiolgico- y/o regrese o al menos se estacione -valor teraputico deseable-. Las evidencias que sustentan este concepto propuesto ya desde el 2005 por OKeefe son slidas. Considerando que el ser humano recin nacido o nativo con costumbres parecidas a las del hombre paleoltico, tiene niveles de colesterol LDL entre 35 y 70mg/dl y no muestra evidencia de aterosclerosis, y por ejemplo, que el 2% de la poblacin afro-americana con la mutacin de prdida de funcin de la PCSK9 -enzima que proteoliza al receptor para LDL- tiene a lo largo de su vida un valor promedio de colesterol LDL 20% menor comparado con sus pares sin dicha mutacin y ello se asocia a un riesgo relativo de eventos cardiovasculares 88% menor, el valor fisiolgico o de no desarrollo de aterotrombosis oscila entre dichas cifras. El concepto de valor normal de colesterol LDL basado en el valor promedio debera erradicarse y privilegiar el concepto de que el valor normal o fisiolgico oscila entre los 50 y los 70mg/dl. Concepto 4. Existe evidencia experimental animal, epidemiolgica y clnica en humanos de que la EAA es un proceso patolgico que puede evitarse, estacionarse y/o regresarse -partes 3 y 5 de este Atlas-. Evidencias e implicaciones. En Macacus Rhesus la reduccin sostenida del nivel de colesterol LDL en animales con aterosclerosis, determina ateroregresin anatomopatolgica despus de 6 meses de sostener un nivel de colesterol total por debajo de 180mg/dl. El mejor

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equivalente en el ser humano de estas evidencias animales ha sido demostrado por estudios con ultrasonido intracoronario -REVERSAL, ASTEROID, ERASE etc.-, los cuales han confirmado que la regresin de la EAA coronaria es un fenmeno factible en un lapso tan corto como 8 semanas y en relacin directa con el grado de reduccin del nivel de colesterol LDL en suero. Un valor de colesterol LDL de 67mg/dl se ha definido por Steve Niessen como el nivel de progresin cero o ateroestabilizacin. Partiendo de dicho nivel hacia valores inferiores se incrementa la posibilidad de ateroregresin. En armona con los hallazgos de ultrasonido intracoronario, Paul Ridker en el estudio JUPITER demostr que una poblacin de individuos sin enfermedad cardiovascular clnica con un nivel promedio de colesterol LDL de 108mg/dl, ver reducido 44% el riesgo relativo de eventos cardiovasculares al reducir 49% el nivel de colesterol LDL en suero. Este impacto clnico favorable ser an mayor, alcanzando 65% de reduccin del riesgo relativo cuando la cifra de colesterol LDL sea inferior a 70mg/dl y se acompae de una cifra de PCR inferior a 1mg/l. Considerando las evidencias previas, la estrategia actual -ATP-III- de metas diferenciadas de colesterol LDL de acuerdo al nivel de riesgo cardiovascular a 10 aos -2

50 aos, premio o castigo.En esta imagen se ilustra la propuesta de Lloyd-Jones. Con el conocimiento de 4 FRCV a los 50 aos, es posible predecir la probabilidad de un evento cardiovascular en los siguientes 45 aos. El haber llegado a los 50 aos en nivel ptimo de los 4 FRCV y sin DM, representa un premio, no as el haber llegado con DM o los 4 FRCV presentes y en grave descontrol.

TA S/D mmHg 100 =160/=100* >240* =240* Si

>160/>100 =160/=100* >240* =240* Si

05% 08%

36% 27%

46% 39%

50% 39%

69% 50%

El mensaje de esta visin es que el nivel de riesgo cardiovascular a los 50 aos implica un premio o un costo a pagar en el mediano y largo plazo. Por lo tanto el clculo de riesgo de por vida, permite plantear a cualquier individuo la necesidad de la deteccin y correccin de los factores de riesgo cardiovascular lo ms precoz posible, mucho antes de los 50 aos de edad, con el objetivo de tener una buena perspectiva cardiovascular en la edad adulta y en la vejez. Clculo a 30 aos. Michael Pencina como primer autor, public en el 2009 el mtodo para el clculo del riesgo cardiovascular a 30 aos. El sentido de esta visin, tambin est enfocado a predecir el riesgo cardiovascular a largo plazo. La poblacin estudiada fueron individuos entre 20 y 60 aos de edad sin historia de enfermedad cardiovascular clnica. Las variables analizadas fueron las clsicas de Framingham: Edad, sexo, tensin arterial sistlica virgen a tratamiento o en tratamiento, colesterol total, colesterol-HDL, tabaquismo y DM. Tambin se incluy el ndice de masa corporal como un marcador de adiposidad (disponible en http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/CIRCULATIONAHA.108.816694/DC1) . Prximamente en www.framinghamheartstudy.org. Las conclusiones ms importantes de esta publicacin son las siguientes: A mayor nmero de factores de riesgo cardiovascular, mayor probabilidad de un evento cardiovascular a 10 aos. Este poder predictivo de la probabilidad de un evento cardiovascular se conserva al proyectarlo a 30 aos.

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Estratificacin del riesgo cardiovascular

A menor edad y mayor nmero de factores de riesgo cardiovascular, mayor amplificacin en la probabilidad de un evento cardiovascular en la proyeccin de 10 a 30 aos de sobrevida. Es decir un joven de 25 aos de edad con mltiples factores de riesgo cardiovascular, tiene un riesgo cardiovascular calculado a 10 aos de 5%, sin embargo proyectado a 30 aos, cuando tenga 55 aos su riesgo ser de 40%, una amplificacin del 800%. Es deseable que el clculo del riesgo cardiovascular y el tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular sea lo ms temprano posible. Se ha propuesto que la estratificacin y en su caso el tratamiento preventivo inicien a partir de los 25 aos de edad. El ndice de masa corporal tiene valor nicamente como una variable integrada al resto de los factores de riesgo cardiovascular clsicos, aislado su poder predictor es pobre. Es posible calcular el riesgo cardiovascular en ausencia de parmetros de laboratorio. Esta conducta al igual que lo propuso DAgostino es factible, aunque no ideal.0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0% estimado de riesgo de ECV

Riesgo estimado a 10 aos Riesgo estimado a 30 aos

10 aos no es una vida.En esta imagen se ilustra la propuesta de Pencina. Este epidemilogo propone predecir el riesgo a mediano -10 aos- y largo -30 aos- plazo. Este mtodo es especialmente til en individuos hombres de 35 a 50 aos o mujeres entre 45 a 60 aos, en quienes el riesgo a 10 aos puede lucir poco significativo y no modifica conductas. Esta tabla ejemplifica el mtodo en un hombre de 45 aos.

No No No No

Si No No No

Si Si No No

Si Si Si No

Si Si Si Si

Dislipidemia Hipertensin Tabaquismo Diabetes

Mtodo de Reynolds-Ridker.El grupo de la Universidad de Harvard, encabezado por el Dr. Paul Ridker y con el patrocinio de la Fundacin Donald W. Reynolds y el NHLBI, propuso la incorporacin de la PCR de alta sensibilidad y la historia familiar de eventos cardiovasculares tempranos, para optimizar la

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valoracin del riesgo cardiovascular en poblacin sin evidencia de enfermedad cardiovascular clnica y/o DM. El denominado ndice de Reynolds fue validado originalmente en poblacin femenina y en noviembre del 2008 apareci publicada su validacin en poblacin masculina. Como ya se ha revisado, evidencias slidas han confirmado que un valor de PCR >3 mg/lt, de 1-3 mg/lt y 90 cm y >84 cm en latinos-, para una mejor valoracin del riesgo cardiovascular. Para este grupo de trabajo, la coexistencia de adiposidad central ms triglicridos >150 mg/dl o cintura hipertrigliceridmica, es un binomio clnico, sencillo, econmico y con un alto valor predictor para inferir la existencia de un riesgo cardiovascular incrementado por factores metablicos no considerados dentro de los clsicos. En su propuesta el grupo de Quebec conserva el resto de los factores de riesgo cardiovascular clsicos: Colesterol total y/o colesterol-LDL, reduccin de colesterol-HDL, hipertensin arterial, DM, edad, sexo masculino y tabaquismo, dejando incluso cabida a otros factores de riesgo cardiovascular en validacin. Esta propuesta brinda al clnico una buena

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herramienta para la prediccin de eventos cardiovasculares. Efectivamente la coexistencia de adiposidad central ms triglicridos >150 mg, es un signo dual, sensible y especfico para intuir que la adiposidad visceral ha condicionado metainflamacin, resistencia a la insulina, disfuncin endotelial y metablica, y por tanto un riesgo cardiovascular mayor al calculado tradicionalmente (disponible en www.cardiometabolic-risk.org). En este contexto, la cintura-hipertrigliceridmica, cuando se acompaa de otros factores de riesgo cardiovascular clsicos, indicar una probabilidad de un evento cardiovascular mayor a la calculada slo por estos ltimos -subir un nivel-. La propuesta de Desprs, quiz fue la primera propuesta formal para integrar en uno, dos conceptos hasta hace poco tiempo separados e incluso antagnicos, es decir el mtodo de Framingham y la clasificacin de SxM. Actualmente est fuera de toda controversia el que ambos conceptos se vinculan sinrgicamente. Identificacin de alto riesgo cardiovascular a corto plazo. Incorporado a la bsqueda de un enfoque personalizado en la evaluacin, estratificacin y tratamiento del riesgo cardiovascular, el Instituto de Corazn, Pulmn y Sangre de Estados Unidos ha planteado la necesidad de integrar un algoritmo que permita identificar a los individuos con alto riesgo de sufrir un sndrome isqumico coronario agudo y/o muerte sbita en un periodo de 1 ao. Este enfoque de corto plazo se considera complementario, no competitivo con los sistemas de prediccin a largo plazo. El principal objetivo de esta propuesta es identificar a individuos clnicamente sanos con un alto riesgo cardiovascular a corto plazo. Este algoritmo tambin pretende identificar a los individuos con enfermedad cardiovascular clnica estable con alto riesgo cardiovascular a corto plazo. En ambos la deteccin de un perfil de alto riesgo a corto plazo justificara un tratamiento intensivo, el cual nunca podra implementarse en una situacin de desconocimiento del riesgo. Se reconoce que en la arena de los sndromes isqumicos coronarios agudos, existen varios algoritmos -TIMI, GRACE etc.-, diseados para identificar individuos de riesgo bajo, intermedio y alto en los 30 das siguientes al evento cardiovascular. Esta estratificacin del riesgo cardiovascular a corto plazo en el individuo con SICA ha permitido disear estrategias teraputicas ad hoc para cada subgrupo, por ejemplo intervencin coronaria precoz sustentada con terapia farmacolgica intensiva antitrombtica, estabilizadora de placa y cardioprotectora en los subgrupos de riesgo alto. En forma similar se propone la clasificacin de acuerdo al nivel de riesgo en individuos clnicamente sanos y/o estables. Las herramientas para disear este algoritmo estn en evaluacin y pueden dividirse como se presenta en el siguiente esquema.

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Identificacin de alto riesgo a corto plazo1.- Factores de riesgo cardiovascular clsicos.

Asintomtico y alto riesgo a 1 ao.En esta tabla se enuncia el panel de marcadores que el NHLBI est explorando para definir un algoritmo que permita identificar con elevada certeza a individuos sin historia de o con enfermedad aterosclerosa estable y con alto riesgo en el corto plazo que significa el siguiente ao a la evaluacin. Estas iniciativas que incluyen a los ya conocidos y a nuevos marcadores genmicos, protemicos y ambientalespsicosociales ser la nueva era en la evaluacin del riesgo.

2.- Biomarcadores de activacin endotelial -inflamacin-. 3.- Biomarcadores de disfuncin endotelial. 4.- Biomarcadores de vulnerabilidad. 5.- Bioimgenes. 6.- Genotipo y proteotipo. 7.- Indicadores ambientales y psicosociales

Factores de riesgo cardiovascular clsicos. Las variables empleadas en los algoritmos de prediccin de largo plazo, son factores que predisponen -herencia, edad y genero- o provocan -hipercolesterolemia, hipertensin arterial, hiperglucemia, tabaquismo etc.- activacin, disfuncin y lesin endotelio-vascular en forma crnica, por ende tienen poca aplicacin en este enfoque de corto plazo. Ya se refiri que el estudio MONICA-MORGAN, analiz 30 variables y encontr que el triple marcador PCR-BNP-TnI es una triada de dos biomarcadores y una firma serolgica capaz de incrementar el poder de prediccin de eventos cardiovasculares. Biomarcadores de activacin endotelial -inflamacin-. En el entendimiento de que la activacin endotelial durante el proceso inflamatorio sea o no causado por factores de riesgo cardiovascular, activa la produccin endotelial de molculas con efecto autcrino, parcrino y endcrino, resulta lgico que la cuantificacin de cualquiera de ellas tendr una correlacin directa con el grado de activacin endotelial. De todas las molculas que caracterizan el estado de activacin-disfuncin endotelial, las molculas de adhesin celular incluyendo selectinas -P-selectina, L-selectina-, inmunoglobulinas -ICAM1-2, VCAM1, PECAM1-, integrinas -VLA1-2-3-4-5-6, LFA1, Mac1, P150/95, GP IIb/IIIa, VNR- y las citoquinas MCP1 y MCSF han sido las ms estudiadas. Sin embargo la compleja metodologa para su medicin, la falta de estandarizacin de los mtodos de cuantificacin y especialmente la incipiente correlacin clnica como variables pronsticas de enfermedad cardiovascular a corto plazo, hacen de ellas un mtodo de utilidad clnica por ahora limitado.

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Biomarcadores de disfuncin endotelial. En el apartado de fisiologa se agruparon los indicadores de disfuncin endotelial de acuerdo a la funcin comprometida. Este mismo enfoque ha sido propuesto para buscar nuevos factores de prediccin de eventos cardiovasculares a corto plazo. As la microalbuminuria; la alteracin en la reserva vasodilatadora coronaria y/o perifrica; el desbalance entre los mediadores de agregacin plaquetaria, coagulacin y fibrinolisis productores de un estado protrombognico; la reduccin de clulas endoteliales progenitoras y/o el incremento de microparticulas endoteliales de diversa ndole molecular y los indicadores de neovascularizacin arterial son entre otros, factores en amplia investigacin como predictores de eventos cardiovasculares a corto plazo. Biomarcadores de vulnerabilidad. El concepto de vulnerabilidad se ha ampliado de ser un concepto centrado a una placa aterosclerosa hacia un concepto de vulnerabilidad sistmica que incluye la carga global, tipo y localizacin de placas aterosclerosas; su proclividad para la ruptura-trombosis y la capacidad de autotrombolisis, as como las firmas serolgicas de los eventos microtrombognicos causantes de dao orgnico subclnico. As mismo el estudio de la vulnerabilidad o susceptibilidad miocrdica ha tomado un auge importante. Los indicadores de susceptibilidad elctrica, metablica, mecnica, inmunolgica y microcirculatoria, son entre otros campos de amplia investigacin. Bioimgenes. La evaluacin de las arterias coronarias por mtodos no invasivos como la angiotomografa computada y la deteccin de su consecuencia hemodinmica, la isquemia miocrdica por ergometra convencional, gamagrafa, ecocardiografa, tomografa por emisin de positrones etc., se han empleado para valorar la existencia y repercusin de la aterosclerosis. Sin embargo ninguno de ambos enfoques tiene un valor pronstico a corto plazo ya que 70% de los sndromes isqumicos coronarios agudos se generan de placas aterosclerosas no obstructivas. El estudio por imagen de la arquitectura y composicin de las placas aterosclerosas, incluyendo el contenido de clulas inflamatorias promete mejorar el poder predictor a corto plazo de los mtodos de imagen, siendo los mtodos de mayor investigacin la resonancia magntica y la microscopa de doble fotn. Genmica y protemica. El estudio de los genes -genoma- y los genotipos, al igual que el de los proteotipos, en la prediccin del riesgo cardiovascular parece an remoto, sin embargo es el campo en mayor investigacin en esta arena. Hasta hoy slo algunas variantes

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Genotipo, Proteotipo y Fenotipo.En esta grfica se esquematiza como la expresin de un gen a travs del transcriptoma -RNA de transcripcin- determina la sntesis de una protena. El conjunto de genes perfila el genoma y este al genotipo, al igual que el conjunto de protenas al proteoma y este al proteotipo. Ambos genotipo y proteotipo definen el fenotipo molecular en condiciones de salud y enfermedad.

Gen

Genoma

Genotipo Fenotipo Molecular

Transcriptoma

Protena

Proteoma Proteotipo

genmicas mendelianas de alta penetrancia se han asociado con dislipidemias aterognicas y sndromes electrofisiolgicos de QT largo, QT corto y sndrome de Brugada. Otra variante gentica asociada a un riesgo cardiovascular alto es el cromosoma-locus 9p21. La presencia de alguna de estas variantes genticas condiciona un incremento del riesgo cardiovascular, el cual es interdependiente de factores individuales y ambientales, por ello la expresin del gen en relacin al medio ambiente -epigenmica- es una forma integrada de enfocar la genmica. La protemica complementa a la genmica, ya que un gen determina un molde de transcripcin -transcriptoma- el cual a su vez dar origen a una protena que en su conjunto -proteoma- modelan un perfil protemico y un fenotipo molecular. El estudio del componente proteico de una clula, tejido o fluido tiene entre otros, el potencial de identificar biomarcadores especficos por mtodos directos o indirectos, ejemplos de ello son la caracterizacin de la protena ST2 como un marcador de estrs biomecnico complementario del BNP como predictor de muerte cardiovascular e insuficiencia cardiaca en pacientes con infarto cardiaco y elevacin ST; de la protena precursora de trombos como un marcador de mal pronstico en individuos con sndromes isqumicos agudos y de la lipoprotein fosfolipasa A2 como marcador de mal pronstico en individuos con sndromes isqumicos estables. Indicadores ambientales y psicosociales. Factores ambientales como estmulos externos -contaminacin ambiental-; comportamientos individuales -consumo de cocana-, o bien reacciones emocionales -ira o ansiedad extremas-, son disparadores de eventos cardiovasculares en el corto plazo. Tambin lo son los trastornos del nimo, la deprivacin social y la depauperacin econmica, entre otros.

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Integrando un algoritmo clnico para adultos.Si bien existe una tendencia a considerar complejo el clculo del riesgo cardiovascular con los mtodos aqu analizados, esa tendencia debe disuadirse. En este sentido aplica a la perfeccin la conocida como Ley de Stamm, la cual menciona que la aptitud humana para la ineptitud, hace que cualquier logro humano sea considerado un milagro. Tal parece que por la Ley de Stamm, el clculo del riesgo cardiovascular en el consultorio es un milagro. El clculo del riesgo cardiovascular es la tctica clnica de mayor impacto en un consultorio mdico, ella nos permite establecer las estrategias para cumplir con nuestra meta ms importante como Mdicos, la cual consiste en mostrarle a todo individuo una va para que su vida sea larga y de calidad. El clculo del riesgo cardiovascular, es ms importante y con menos complejidad que por ejemplo la toma e interpretacin de un electrocardiograma. La edad es el principal factor de riesgo cardiovascular, un hombre mayor de 45 aos o una mujer mayor de 55 aos, an con presin arterial y colesterol-LDL en nivel ptimo y en ausencia de tabaquismo o DM tendr un riesgo cardiovascular calculado superior a 0.5% anual. Por lo anterior se plantea vlido calcular el riesgo cardiovascular en todo individuo al menos con esa edad. Para algunos expertos como Donald Lloyd-Jones, el riesgo cardiovascular verdaderamente bajo se considera a aquel 5% a 10 aos por lo cual el riesgo intermedio, previamente considerado como aquel de 10% a 20%, ahora incluye al riesgo intermedio-bajo como aquel >5% y 5% a 20%- y no en otro, tiene valor la reclasificacin basada en biomarcadores como la PCR y/o bioimgenes como el ndice de calcio coronario. En este rubro la angiotomografa an es un mtodo en investigacin hacia su validacin y no se considera indicado como mtodo de tamiz, amn de que slo el multidetector de 64 cortes se propone como valido para este fin. El riesgo alto ser aquel >2.0% anual y en l no se requiere realizar algn otro biomarcador y/o bioimagen, se requiere una intervencin agresiva en los factores de riesgo cardiovascular presentes y prevencin de aquellos potenciales.

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Hombre-Mujer Framingham

Selecciona uno pero aplcalo.En esta grfica se esquematiza el mtodo propuesto por el ATP-III basado en Framigham para la estratificacin del riesgo. Sin duda es el ms sencillo. En l, slo el subgrupo de riesgo entre 10% y 20% es candidato -evidencia IIb- para la realizacin de biomarcadores como la PCR o bioimgenes como el ICC en vas a una reclasificacin hacia arriba.

Riesgo 20%

PCR >2 ICC >400Reclasificado

Hombre-Mujer Framingham

Riesgo 400Reclasificado

Reclasificado

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Estableciendo metas teraputicas en lpidos.El clculo del riesgo cardiovascular es slo una tctica que lleva implcita la implementacin de una estrategia hacia una meta, la meta es incrementar los aos y la calidad de vida de cualquier individuo, y la estrategia es el logro de metas teraputicas. Considerando a la herencia, el gnero y la edad como variables no modificables, el ideal en este sentido sera que todo individuo tuviera el nivel ptimo de las variables modificables de riesgo cardiovascular ms importantes: Colesterol total

Atlas Endotelio

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