Astrochemistry: Studies on element and amino acid synthesismolecularbionic.bplaced.net/wordpress/wp-content/uploads/... · 2019-11-18 · Astrochemistry: Studies on element and amino

A. Geyer OC-4 2019

bedeutet die Umkehr der Polarität eines C-Atoms. Aus dem Akzeptor (a) wird ein Donor (d) und umgekehrt.

Das Konzept der latenten alternierenden

Polaritäten (Lapworth 1898) weist einer C-Kette

alternierende Donor-Akzeptor-Eigenschaften zu,

ausgehend vom Carbonyl-C oder Heteroatom:

a1, d2, a3, d4, … . Umgepolt dreht sich alles um:

d1, a2, d3, a4, … . Beim retrosynthetischen Schnitt

(disconnection approach) einer C-Kette zwischen

zwei fkt. Gruppen unterscheidet man grund-

sätzlich: 1,3- (z. B. Aldol-Addition) und 1,5-

Abstände (z. B. Michael-Addition) sind

konsonant, da sie direkt aus einfachen Edukten

zugänglich sind. 1,2- (z. B. Benzoin) und 1,4-

Abstände (z. B. Stetter) sind dissonant, da ist die

Umpolung eines Reaktionspartners benötigen.

Teil 1

Teil 2

Umpolung

Umpolung

Imine

Umpolung von Carbonylen

mit N-heterocyclischen

Carbenen (NHC)

elektronenreich

Azaallylanion

Aminosäure-

synthese

Grignard

Pyridin-N-oxid

SEAr

Add, SN

Benzoin-Rk,

Stetter-Rk

elektronenarm

Teil 1

Benzoin-Rk,

Stetter-Rk

etc…

N-heterocyclisches Carbene (NHC) zur katalytischen Umpolung von Aldehyden

Die katalytische Umpolung ist eine vielseitige moderne Synthesemethode*

Carbonyl

reagiert als

a1-Synthon

Carbonyl

reagiert als

d1-Synthon

*) Dithiane oder Cyanohydrine sind maskierte (latente) Aldehyde und dienen als stöchiometrische anionische

Synthons. Diese beiden FGI unterliegen jedoch erheblichen praktischen Einschränkungen.

Links: Der Aldehyd ist üblicherweise ein elektrophiles Synthon. Die Umpolung (rechts) macht ihn zum Nukleophil.

Chirales Triazoliumsalz

1,3-Dimesityl-

imidazoliumsalz

1,3-Dimesityl-

imidazolidin-2-yliden

Base: NaH, KOtBu oder LiN(SiMe3)2

Azoliumsalze sind lagerbare

Präkatalysatoren, woraus das

Carben mit Base freigesetzt wird.

Thiamin

(Vitamin B1)

(Carben-C ausgezeichnet)

A. Geyer 2019

Umpolung mit NHCs

Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 12370 –12374

Das Breslow-Intermediat ist eine reaktive

Zwischenstufe. Ist sie langlebig genug, um

sie NMR-spektroskopisch nachzuweisen?

A. Geyer OC-4 2019

Benzoinreaktion, Decarboxylierung

von a-Ketosäuren, Stetter-Reaktion

und die Addition eines Aldehyds an

ein Homoenolat verlaufen entgegen

dem Polaritätsmuster der Edukte.

NHCs vermitteln die Umpolung einer

Carbonylkomponente. Gemeinsam ist

diesen Reaktionen die formale

Redoxreaktion, wobei das umgepolte

Carbonyl oxidiert und der

Rekationspartner reduziert wird

(Disproportionierung). Im Produkt liegt

ein 1,2- bzw. 1,4-Abstand der

Carbonyle (resp. Alkohole) vor.

A. Geyer OC-4 2019

Asymmetrische Katalyse

Acc. Chem. Res. 2004, 37, 534-541

Zeichnen Sie den ÜZ als

Newman-Darstellung, um

die Analogie zum ÜZ der

Wittig-Olefinierung zu sehen.

Thiamin katalysiert in Enzymen

die Decarboxylierung von a-

Ketosäuren

A. Geyer OC-4 2019

Benennen Sie die Reagenzien und fkt. Gruppen. Schlagen Sie

Reaktionsmechanismen (gebogene Pfeile) bzw. relevante Zwischenstufen vor.

Welches Edukt wäre

für diesen Katalysator

geeignet?

DOI: 10.15227/orgsyn.076.0046

Synthese eines Triazolium-

Präkatalysators

Racematspaltung:

Kristallisation mit Weinsäure

Die Vorstufe des Katalysators dieser Stetter-Reaktion ist 1,3-Bis(mesityl)-

imidazoliumtetrafluoroborat. Gehen Sie auf relevante mechanistische

Zwischenstufen der Reaktion ein (Breslow-Intermediat).

Formulieren Sie einen plausiblen Rk-Mechanismus

dieser Imidazol-Synthese.

Formulieren Sie einen plausiblen

Rk-Mechanismus dieser Imidazolin-

Synthese.

Das Breslow-Intermediat ist zu reaktiv (t1/2 < ms), um

im 1H-NMR beobachtbar zu sein.

Vom Imidazolidin abgeleitete Carbene sind um den

Faktor 103 weniger aktive Umpolungs-katalysatoren

als die von Triazoliumsalzen abgeleiteten NHCs.

Dieser weniger aktive Katalysator bildet das stabilere

und deshalb im 1H-NMR als Signalsatz sichtbare 2,2-

Diamino-enol 6e (t1/2 ~ s).

Diaminoenol 6e: d13C (C2) = 145.8 ppm

Vergleichen Sie diesen Wert mit dem eines Carbens.

ACIE 1997, 36, 2162-2187

A. Geyer OC-4 2019

Umpolungsreaktionen mit N-heterocyclischen Carbenen

Carbene sind Elektronen-

mangelverbindungen: d 13C >

200 ppm. NHC kennen Sie als

Ligand im Grubbs II Kataly-

sator. Allerdings ist es dort das

gesättigte Ringsystem (Dihy-

droimidazol).

Das Breslow-Intermediat ist

die Zwischenstufe bei der

Katalyse einer Benzoin-

reaktion mit NHC (nächste

Seite).

A. Geyer OC-4 2019

NHC-Katalyse im Stoffwechsel

A. Geyer OC-4 2019

Als Cofaktor

des Enzyms

Vit B1 Spurenelement in

vielen Nahrungsmitteln

Nur ein Katalysator für alle

Lebewesen, Variation der Enzyme

Zelluläre Chemie

Acyl-Azolium-

Zwischenstufe

ist nicht mehr

umgepolt!

Base setzt NHC

aus Azolium-

Vorläufer frei

Optimierung des Kat. und

der Rk.-bedingungen

Organische Synthese

NHC-Katalyse im Labor

Vinyloge asymm.

Addition (Stetter)

Asymm. Addition

zum Benzoin

Lacton wird über

Acyl-Azolium-

Zwischenstufe

gebildet

Zwei Heterocyclen Imidazol und Oxazol

Naturstoffe

Adenin, Thiamin (Vitamin B1), Aminooxazolin (mit Glycerinaldehyd und Cyanoacetylen zu Cytosin)

Oxazolin und Oxazolidin

Katalyse

Nukleophile Katalyse mit Imidazol,

NHCs zu Umpolung von Carbonylen

Liganden und Reagenzien

NHC-Ligand für Grubb´s II Kat, Bisoazolin, Evans-Auxiliar, CDI

Aminosäuren

Methionin-Hydantoin,

Histidin, Oxazolon-

Zwischenstufe der

Aminosäure-

racemisierung

A. Geyer OC-4 2019

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A. Geyer OC-4 2019

Gekreuzte Aza-Benzoin-Reaktion Welche Carbonylkomponente ist reaktiver: 1 oder 2?

Welche wird in dieser Benzoin-Reaktion umgepolt?

Das Imin (reaktiver!) bildet dem NHC ein Breslow-Intermediat, das im 1H-NMR als Signalsatz sichtbar ist.

Diese hohe td. Stabilität erklärt dessen geringe Reaktivität. Da es im reversiblen Gleichgewicht mit den

Edukten steht, katalysiert ausschließlich das kurzlebige, nicht nachweisbare, da hochreaktive Breslow-

Intermediat von 1 (R = Alkyl) die irreversible Bildung des Hauptprodukts 4.

A. Geyer OC-4 2019

Umpolung

Imine reagieren meist ganz ähnlich wie Aldehyde. Nicht jedoch bei der Umpolung, die mit NHC für Imine kaum gelingt.

Man braucht einen neuen „Trick“..

Teil 2Umpolung

Imine

Umpolung von Carbonylen

mit N-heterocyclischen

Carbenen (NHC)

Azaallylanion

Aminosäure-

synthese

Benzoin-Rk,

Stetter-Rk

elektronenreichelektronenarm

A. Geyer OC-4 2019

Vorteil: Das Metall/Ligandsystem für die

as. Katalyse ist gut etabliert aus der Pd-

Chemie.

Mechanismus:

Nachteil ist die notwendige

stöchiometrische Modifikation des Imins.

A. Geyer OC-4 2019

Aminosäuresynthese mit

α-Ketocarbonsäuren

Pyridoxal und Pyridoxamin sind zwei Varianten des Vitamin B6.Das Phosphat ist der Cofaktor für die Aminosäuresynthese sowie deren Abbau in der Zelle.Hier ein Beispiel, dass diese Katalyse genauso im Labor verwendet werden kann.

a-Aminosäuren

A. Geyer OC-4 2019

Asymmetrische Transaminierung

von α-Ketocarbonsäuren

Diphenylglycin dient als Aminquelle und die

Decarboxylierung ist die treibende Kraft hinter dieser

Reaktion.

Übung

Die unten abgebildete zweistufige Oxidation des

Benzylalkohols 11 zur Carbonsäure 12 erfolgt mit

DMP gefolgt von einer Pinnick-Oxidation. Dabei ist

Natriumchlorit das richtige Oxidationsmittel.

Formulieren Sie die Reaktionsmechanismen dieser

beiden Reaktionsschritte.

Org. Lett. 2015, 17, 5784−5787

allylanion kann als

Übung

Identifizieren Sie im links abgebildeten

Reaktionsmechanismus die Aza-allylanion-

Zwischenstufen (umgepoltes Ketimin).

A. Geyer OC-4 2019

Org. Lett. 2017, 18, 4230−4233

Das Nitroxylradical 2-Azaadamantan N-oxyl (AZADO) katalysiert die chemoselektive

Oxidation von α-Hydroxysäuren zu α-Ketosäuren. α-Ketosäuren spalten unter

oxidativen Bedingungen leicht CO2 ab, weshalb andere Oxidationsmethoden

geringere Ausbeuten liefern. Ester und Amide der α-Ketosäuren sind weitgehend

stabil. NaOCl und NaClO2 sind Cokatalysatoren.

Der Reaktionsmechanismus verläuft analog zur TEMPO-Oxidation als

Zweielektronenoxidation zwischen Hydroxylamin und Nitrosoniumion.

Org. Lett. 2015, 17, 2282−2285

Vom Diol in zwei Schritten durch

Luftoxidation zur α-KetocarbonsäureSynthese von α-Ketocarbonsäuren

Manchmal kann eine Decarboxylierung auch erwünscht sein, wie bei der Synthese von (S)-2-Piperidincarbonsäure. In Toluol

wird unter fast identischen Reaktionsbedingungen keine Decarboxylierung beobachtet!