MINISTERUL SĂNĂTĂŢII AL REPUBLICII MOLDOVA INSTITUŢIA MEDICO-SANITARĂ PUBLICĂ INSTITUTUL DE CERCETĂRI ŞTIINŢIFICE ÎN DOMENIUL OCROTIRII SĂNĂTĂŢII MAMEI ŞI COPILULUI Cu titlu de manuscris C.Z.U.: 616.248-053.2-036.22+616-097 MARINA ARAMĂ INTERCONEXIUNEA FACTORILOR ECOLOGICI, MECANISMELOR PATOGENETICE ŞI EVOLUŢIEI CLINICE ÎN ASTMUL BRONŞIC LA COPII 14.00.09 – Pediatrie Teză de doctor în medicină Conducător ştiinţific: LIUBOV VASILOS, d.h.m., prof. univ. __________________ Autor: MARINA ARAMĂ ____________________ Chişinău-2009
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
MINISTERUL SĂNĂTĂŢII AL REPUBLICII MOLDOVA INSTITUŢIA MEDICO-SANITARĂ PUBLICĂ
INSTITUTUL DE CERCETĂRI ŞTIINŢIFICE ÎN DOMENIUL OCROTIRII SĂNĂTĂŢII MAMEI ŞI COPILULUI
Cu titlu de manuscris C.Z.U.: 616.248-053.2-036.22+616-097
MARINA ARAMĂ
INTERCONEXIUNEA FACTORILOR ECOLOGICI,
MECANISMELOR PATOGENETICE ŞI EVOLUŢIEI CLINICE ÎN ASTMUL BRONŞIC LA COPII
cel mai frecvent întâlnit la copii este inflamaţia eozinofilică sensibilă la acţiunea steroizilor. Pentru
fenotipul mai rar al AB, cel neutrofilic, este caracteristică obstrucţia bronşică persistentă cu
reversibilitate redusă şi refractaritate la terapia convenţională. Pacienţii cu astm paucigranulocitar
manifestă la nivelul mucoasei un aspect celular normal, în asociere cu hiperreactivitatea exprimată a
căilor respiratorii, alcătuind de fapt contingentul cu astm instabil (brittle).
În ultimii ani a evoluat încă o direcţie de studiu al AB – farmacogenetica, care examinează
fenotipurile astmatice şi abordările terapeutice din punctul de vedere al polimorfismului genetic
[128, 195, 226].
Chiar dacă aprecierea fenotipurilor actualmente nu este inclusă în programele internaţionale
de management al AB, existenţa lor este din ce în ce mai evidentă. Mulţi experţi în domeniu sunt de
părerea că viitorul aparţine tratamentului diferenţiat, specific fenotipurilor acestei maladii.
1.3.2. Strategia terapeutică prin prisma medicinei bazate pe dovezi 1
Conceptul contemporan al patogenezei astmului bronşic, bazat pe inflamaţia alergică a căilor
respiratorii şi hiperreactivitatea bronşică oferă o nouă strategie terapeutică în această maladie.
Astăzi preparatele pentru managementul AB sunt subdivizate în cele aplicate în cazul acutizărilor
maladiei şi remediile pentru efectuarea tratamentului antiinflamator de bază, care permit
menţinerea controlului asupra evoluţiei maladiei. Preparatele farmacologice de prima linie, utilizate
pentru jugularea obstrucţiei bronhiale la adulţi şi copii, sunt β2-adrenomimeticele inhalatorii cu
acţiune selectivă (Salbutamolul şi derivaţii lui) administrate în regim „la necesitate” (А) [26, 40, 76,
94, 142, 237, 259]. De menţionat că administrarea mai frecventă a remediilor simptomatice este un
criteriu de agravare a evoluţiei maladiei şi eşuare a controlului AB, ceea ce impune necesitatea de
aplicare a unei terapii de bază mai eficientă (А) [26, 76, 142, 247].
1 Scara de gradare a MBD (medicina bazată pe dovezi): A – studiu randomizat, lot mare; B – studiu randomizat, lot
mic; C – studiu nerandomizat, observaţional; D – analiză retrospectivă; E – opinia experţilor sau consensus; F – studii de bază de laborator; S – revizuire de articole; M – metaanaliză.
22
„Standardul de aur” al terapiei de bază a pacienţilor de toate vârstele cu astm bronşic
persistent în prezent este administrarea de corticosteroizi inhalatori (CSi) (А) [26, 40, 76, 112, 142,
Pentru realizarea scopului şi a obiectivelor preconizate a fost efectuat un studiu
epidemiologic combinat: de cohortă retrospectiv şi clinic randomizat. 2
2 Evaluarea stării sanitaro-igienice a aerului şi apei şi selectarea localităţilor de studiu a fost realizată în colaborare cu
Direcţia Monitoring al Calităţii Mediului (DMCM) în cadrul Serviciului Hidrometeorologic de Stat şi Centrul de Medicină Preventivă (CMP) al raionului Hînceşti, care efectuează monitorizarea calităţii componentelor mediului în republică.
28
2.2. Metode epidemiologice (design, eşantionare, definiţii)
Materialul studiului a constituit 914 copii, cu vârsta între 6 şi 18 ani, dintre care:
prin metoda de screening internaţională standardizată ISAAC au fost cercetaţi 854 de elevi,
care habitează în localităţile cu diferit grad al poluării aerului atmosferic şi al apei potabile;
prin metoda de chestionare medico-biologică unimomentană – 609 de copii din sectoarele de
studiu;
testarea eficienţei preparatului antileucotrienic Zespira – 40 de copii cu astm bronşic;
testarea eficienţei preparatului interferonic Kipferon – 20 de copii cu astm bronşic.
2.2.1. Studiul de cohortă retrospectiv
În cadrul acestui studiu am colaborat cu Direcţia Monitoring al Calităţii Mediului (DMCM)
în cadrul Serviciului Hidrometeorologic de Stat, care efectuează monitorizarea calităţii
componentelor mediului. Conform datelor furnizate de DMCM (investigaţii sistematice de 3ori/24h
asupra stării aerului atmosferic la posturi staţionare de observaţii), pentru a estima influenţa
aeropoluanţilor asupra dezvoltării morbidităţii alergice la copii, cercetările s-au extins în 2 sectoare
ale or. Chişinău:
sectorul urban de bază – situat pe traseul cu trafic auto intens (str. Calea Ieşilor, sectorul
Buiucani);
sectorul urban de control – situat în zona verde a oraşului, adiacentă parcului „Valea
Morilor” (str. Cornului, sectorul Buiucani).
Observaţiile sistematice asupra regimului hidrologic al râurilor se realizează prin intermediul
unei reţele staţionare hidrologice. În calitate de obiect de studiu privind calitatea apelor de suprafaţă
a fost selectat râul Cogâlnic (r-nul Hînceşti), unde calitatea apei în anii 2005-2006 a oscilat,
conform IPA, între clasele III-IV (degradată) în amonte şi clasele IV–V (poluată) în aval. Conform
datelor furnizate de CMP al or. Hînceşti, studierea rolului calităţii apei potabile în declanşarea
patologiei alergice a fost realizată în 2 localităţi ale raionului:
sectorul rural de bază (s. Bălceana) – localitate cu apă potabilă poluată;
sectorul rural de control (s. Drăguşenii-Noi) – localitate cu apă potabilă relativ pură.
Volumul eşantionului reprezentativ a fost calculat prin formula clasică, conform tipului de
studiu:
2
10
2
)()1()(2
11
ppppZZ
fn unde:
29
p0 – proporţia subiecţilor din grupul celor neexpuşi cu rezultatul studiat, luând în consideraţie că
prevalenţa mondială medie a astmului bronşic la copiii, conform rezultatelor ISAAC, constituie
aproximativ 13%, egală cu 0,13;
p1 – proporţia subiecţilor din grupul celor expuşi cu rezultatul studiat, luând în consideraţie că
Pe acest sector a fost înregistrat cel mai mare număr de zile în care s-au înregistrat valori
maxime supranormative ale concentraţiei de suspensii solide şi cele mai înalte valori de depăşire a
39
CMA la acest indice – până la 6,2 ori în a. 2005. Concentraţia dioxidului de sulf (compus care
indică în general gradul de poluare chimică a aerului) nu a depăşit CMA medii pe parcursul anilor
analizaţi. Valorile concentraţiei monoxidului de carbon au atins şi au întrecut limita admisibilă în a.
2006. Se înregistrează o tendinţă evidentă de creştere a acestui indice în ultimii ani. O situaţie
alarmantă se constată vis-à-vis de concentraţia în aer a dioxidului de azot generat de transport,
precum şi de centralele termice (arderea cărbunelui). Concentraţia celui din urmă a înregistrat
maxime izolate care depăşeau CMA de 3,5 ori, numărul zilelor cu peak-uri a variat între 10 şi 32 de
zile anual în aa. 2005-2006. Derivaţii rezultaţi în special din arderea gazelor (fenolul şi aldehida
formică) au fost determinaţi pe sectorul menţionat în concentraţii medii anuale, ce depăşesc CMA de
1,3-2,0 ori (în special, pentru aldehida formică), înregistrând şi maxime izolate, care depăşeau CMA
de 3,5-5,7 ori. Concluzionând cele relatate, menţionăm că sectorul urban de bază este unul dintre
sectoarele cu o calitate joasă a aerului atmosferic.
Sectorul urban de control inclus în studiu a fost selectat la fel în sectorul Buiucani al
capitalei, dar este amplasat departe de traseul auto, în “zona verde” a oraşului, adiacentă parcului.
În condiţiile Republicii Moldova, pe prim plan ar putea figura calitatea apei potabile.
Calitatea apelor actualmente este influenţată de mulţi factori. Mediul rural este cel mai afectat,
deoarece mai mult de 80% din populaţie consumă apă din surse locale (ape freatice, subterane), ce
nu corespund cerinţelor standardelor în vigoare.
Luând în consideraţie aceste date, pentru studierea răspândirii patologiei alergice la copii în
funcţie de factorii hidrici au fost selectate două localităţi rurale cu un grad diferit de poluare a apei
potabile – s. Bălceana şi s. Drăguşenii-Noi din r. Hînceşti.
Analiza datelor prezentate de CMP or. Hînceşti vis-à-vis de starea sanitaro-igienică a apei
din localităţile rurale selectate a arătat: calitatea apei potabile în circa 60% din fântânile din s.
Bălceana (sector rural de bază) nu corespund standardelor igienice. Astfel, se apreciază un nivel
supranormativ de nitraţi şi este sporită duritatea apei şi reziduul sec (tab. 3.2).
Tabelul 3.2
Rezultatele investigaţiilor sanitaro-igienice ale apei potabile din fântânile obşteşti din s. Bălceana (sectorul rural de bază) şi s. Drăguşenii-Noi (sectorul rural de control) (a. 2006)
Concentraţia anuală medie / maximă
Localitatea Nitraţi, mg/l
Duritatea, mg/echiv/l
Rezidul fix, mg/l
Cloruri, mg/l
Sulfaţi, mg/l
Sectorul de studiu (s. Bălceana)
83,7 153,7
13,8 26,0
1700,9 2894,5
150,6 335,0
323,1 518,4
Sectorul de control (s. Drăguşenii-Noi)
17,6 37,7
10,8 14,0
899,0 1497,3
60,0 185,0
60,1 122,4
CMA 50,0 10,0 1500,0 350,0 500,0
40
Nivelul mediu al nitraţilor în sursele din s. Bălceana varia între 19,1 şi 153,7 mg/l (în medie
– 83,7 mg/l). Duritatea apei la fel depăşea norma de 1,5-3 ori, oscilând între 15,0 şi 31,2 mg/echiv/l.
Reziduul fix a fost excesiv în 50% din fântâni, indicele variind între 1856,0 şi 2894,5 mg/l (norma –
1500 mg/l). Valorile ale concentraţiei de cloruri şi sulfaţi au atins şi au întrecut limita admisibilă.
Este de menţionat că în s. Drăguşenii-Noi, selectat ca sector rural de control, apa potabilă a
fost relativ pură, corespunzând Standardului de Stat STAS-2874-82, numai unele probe solitare au
avut concentraţii la limita de sus a normei de reziduu fix şi o duritate sporită a apei.
3.2. Modificarea evoluţiei maladiilor alergice în funcţie de calitatea factorilor ecologici
După implementarea metodelor standardizate de apreciere a răspândirii simptomelor
alergice, în ultimele decenii au fost obţinute date veridice ce reflecta situaţia reală a morbidităţii
alergice a populaţiei în diferite ţări. Una dintre metodele menţionate aplicate la copii este programul
internaţional ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Childhood), aprobat şi
recomandat de OMS.
Programul ISAAC este o cercetare descriptivă, populaţională, care include la prima etapă
aprecierea răspândirii şi gravităţii alergiei în populaţie cu utilizarea unui chestionar standard, care
conţine trei module de întrebări, pentru estimarea prezenţei simptomelor astmului bronşic, rinitei
alergice şi ale dermatitei atopice. Studiul întreprins de noi a fost abordat de pe principiile
epidemiologiei clinice analitice, loturile de studiu fiind selectate ţinând cont de factorii ecologici,
dar cu aplicarea chestionarului ISAAC pentru delimitarea persoanelor ce prezintă simptome ale
maladiilor alergice.
A fost cercetat un grup de 854 de copii de 6-18 ani, selectaţi prin metoda compactă în şcolile
medii situate în sectoarele de studiu rurale şi urbane. Copiii au fost divizaţi în 2 grupuri de vârstă:
vârsta şcolară mică – perioadă în care astmul bronşic este cel mai răspândit şi pacienţii sunt frecvent
spitalizaţi, şi vârsta şcolară mare – perioada în care invalidizarea şi mortalitatea prin astm bronşic
sunt înalte. Grupul şcolarilor mici a constituit 300 de copii (vârsta medie – 8,2±0,2 ani), grupul
şcolarilor mari – 554 (vârsta medie – 12,8±0,3 ani). Interogarea copiilor mai mici de 10 a fost
efectuată, conform recomandărilor metodicii, în prezenţa părinţilor.
Rezultatele studiului interdependenţei dintre factorii ecologici şi evoluţia maladiilor alergice
la copii au arătat că 34,7±1,6% din copii în populaţia studiată au dat cel puţin un răspuns afirmativ
privitor la simptomele diferitor maladiilor alergice. Însă la acest capitol urbaniştii au prevalat asupra
sătenilor (39,6±2,4% şi 29,9±2,2% respectiv, p<0,01). A fost observată o tendinţă de predominare a
numărului şcolarilor mici suspectaţi de patologii alergice asupra copiilor de vârstă şcolară mare
41
(37,7±2,8% şi 33,0±2,0% respectiv, p>0,05) şi a fetelor – asupra băieţilor (36,8±2,3% şi 32,5±2,3%
respectiv, p>0,05).
Analiza comparativă a răspândirii simptoamelor alergice în sectoarele cu diferit tip şi grad
de poluare a mediului ambiant – sectoarele de studiu rurale (s.Bălceana – localitate cu apă potabilă
decondiţionată şi s.Drăduşenii-Noi – sector-martor, cu apă potabilă relativ pură) şi urbane (sector de
bază cu aer atmosferic poluat şi sector de control, situat în „zona verde” a oraşului) – a arătat că
acest indice este prevalent la copiii din localitatăţile nefavorabile din punct de vedere ecologic
(39,9±2,3% faţă de 29,0±2,2% în sectoarele de control, p<0,001). De menţionat că cea mai înaltă
pondere a morbidităţii prin maladii alergice s-a înregistrat la copiii din sectorul cu nivel exagerat de
poluare a aerului – 44,4±3,2% faţă de 33,1±3,5% în sectorul urban de control (p<0,01), iar cea mai
joasă – în satul cu apă potabilă relativ pură (25,8±2,9% contra 34,5±3,3% în sectorul rural de
studiu, p<0,01) (tab. 3.3).
Tabelul 3.3
Răspândirea simptomelor alergice în funcţie de calitatea mediului ambiant (M±m,%)
Lot de bază Lot de control Sector
urban cu aer poluat
Sector rural cu apă poluată
Total Sector urban de control
Sector rural de control
Total Grupe de vârstă
1. 2. 3. 4. 5. 6.
p
<10 ani 39,8±4,3 35,7±6,4 38,5±3,6 44,4±5,5 20,0±6,3 36,3±4,4 p2,5<0,05 p4,5<0,01
imun celular (nivelul redus al citochinelor tip Th1 – IFNγ) şi, în consecinţă, sinteza sporită de IgE,
ceea ce stă la baza maladiilor atopice.
Acest fapt adevereşte gradul înalt de sensibilitate şi specificitate diagnostică a screeningului
conform metodologiei ISAAC şi permite în continuare operarea cu noţiunea de copii „atopici” în
loc de copii „suspecţi” la maladii alergice.
Cu scopul evidenţierii mecanismelor ecopatogenice a fost efectuată analiza comparativă a
substratului imunologic în funcţie de calitatea mediului ambiant. Au fost constatate diferenţe
statistic veridice între indicii imunologici ai copiilor cu maladii alergice din zone cu un diferit nivel
de poluare a factorilor de mediu (tab. 4.2).
Astfel, în localităţile cu condiţii ecologice nefavorabile 80% din copiii cu maladii alergice au
avut hiperproducţie de IgE, nivelul căruia varia în limitele 150-1090 UI/ml. În zonele de control
numai 50% din copii cu maladii alergice prezentau hiperglobulinemie E, care oscilează între 20 şi
700 UI/ml, (p<0,001). Nivelul mediu al acestui indice constituie 354,8±64,6 UI/ml şi 164,6±37,2
UI/ml respectiv (p<0,01).
La fel au fost apreciate diferenţe veridice între conţinutul IL-4 şi leucotrienei C4 (LTC4)
(respectiv 30,9±7,1 pg/ml şi 35,2±5,7 ng/ml în loturi de bază comparativ cu 18,8±3,9 pg/ml şi
14,2±1,8 ng/ml în loturi de control, p<0,01). Analiza individualizată a cazurilor cu suprapunerea
manifestărilor clinice a constatat că persoanele din zone ecologic nefavorabile prezintă mai frecvent
forme severe sau asociate ale maladiilor alergice.
Tabelul 4.2
Valorile indicilor imunologici la copiii cu maladii alergice în funcţie de calitatea mediului (M±m,%)
Indicii Lotul de bază (n=20) Lotul de control (n=22) p IgE, UI/ml 354,8±64,6 164,6±37,2 <0,01 IL-4, pg/ml 30,9±7,1 18,8±3,9 <0,05 LTC4, ng/ml 35,2±5,7 14,2±1,8 <0,01
Pe lângă aceasta, copiii mai mari au manifestat tulburări imune mai profunde, sugerând
astfel slăbirea mecanismelor de adaptare ale organismului sub influenţa cronică nefavorabilă a
factorilor de mediu. Astfel, valorile IgE ale copiilor peste 10 ani le-au depăşit pe cele ale copiilor
până la 10 ani de 1,6 ori (476,6±32,2 şi 294,2±29,6 UI/ml respectiv, p<0,001), valorile IL-4 – de 1,5
ori (40,5±3,0 şi 27,2±2,3 pg/ml respectiv, p<0,001).
Rezultatele cercetărilor au demonstrat că în 2/3 din cazuri la copiii cu maladii alergice se
depistează deficitul imun mediat T, manifestat prin reducerea limfocitelor totale T (0,97±0,1 x109/l;
55
norma = 1,62±0,11 x109/l; p<0,001), insuficienţa celulară T depistându-se la jumătate dintre copii
(LTI=7,7±0,8 în medie; norma < 5,2±0,2; p<0,01).
La acest contingent se aprecia în special reducerea fracţiei limfocitare cu funcţii supresive,
ceea ce motiva majorarea indicelui Th/Ts în cazuri individuale de zece ori – până la 29,0-32,5
(norma = 1,8-3,5, p<0,001).
La 1/3 dintre copii a fost determinat un număr redus de limfocite B – 0,14 x109/l –
comparativ cu numărul normal – 0,29 x109/l; p<0,001.
Aşadar, s-a stabilit că la majoritatea copiilor, sub acţiunea factorilor ecologici de risc, se
dezvoltă deficitul imun celular cu hiperimunoglobulinemie-E şi dezechilibru în sistemul imun-T şi
alte verigi imune, ceea ce sporeşte considerabil riscul patologiei alergice şi a evoluţiei mai grave a
maladiilor.
Analizând oscilaţiile indicilor imunologici la copiii cu diferite forme ale patologiilor alergice
la diferite etape de evoluţie a maladiei, s-au evidenţiat unele legităţi de modificare a efectului
biologic al acestora.
Cercetarea statutului imun al copiilor în funcţie de faza maladiilor alergice a constatat că în
faza acută a atopiei practic la toate persoanele cu diverse forme nozologice nivelul IL-4 era sporit
(42,3±1,2 pg/ml), ceea ce stimulează producţia sporită a IgE (600,0±13,6 UI/ml). În faza de
remisiune la copii s-au conturat unele particularităţi ale nivelului mediatorilor imuni studiaţi:
aproximativ în jumătate din cazuri se blochează sinteza IL-4, nivelul căruia scade cca de 2 ori
(22,6±0,7 pg/ml; p<0,001), ceea ce implică reducerea corespunzătoare a IgE (321,3±13,7 UI/ml;
p<0,001) (tab. 4.3). Aceste date corespund datelor literaturii de specialitate.
Astfel, nivelul sporit de IL-4 în faza acută a maldiei asigură diferenţierea limfocitelor B şi
stimularea producţiei IgE; în faza de remisiune, aproximativ în jumătate din cazuzi se blochează
producţia IL-4 şi se conectează treptat mecanismul patochimic Th1. La 50-70% din copii cu diferite
forme clinice ale maladiilor alergice, însă, şi în faza de remisiune continuă să persiste patternul Th2
de reacţionare imună, ceea ce sugerează oportunitatea corecţiei patogenetice a tulburărilor
menţionate cu scopul reducerii acutizărilor maladiei.
Tabelul 4.3
Valorile indicilor imunologici la copiii cu maladii alergice în funcţie de faza maladiei (M±m,%) Indicii Acutizare (n=35) Remisiune (n=36) p
Leucotrienele, care se formează la descompunerea acidului arahidonic sub influenţa
triggerilor, joacă un rol hotărâtor în apariţia şi menţinerea inflamaţiei. A fost determinată
dependenţa corelativă dintre nivelul IgE şi al citochkinelor cu leucotrienele, atât în faza de
acutizare, cât şi în remisiune (r=0,65 şi r=0,5 respectiv, p<0,001), ceea ce confirmă legătura
semnificativă patogenetică dintre aceşti markeri al alergiei. E de menţionat faptul că сelulele
imunocompetente ale bolnavilor de astm bronşic, chiar şi în perioada de remisiune, produc
leucotriene (LTC4) în cantitate de 5-6 ori mai mare decât norma (31,0±0,9 ng/ml; norma < 5 ng/ml,
p<0,001), ceea ce joacă un rol hotărâtor în apariţia şi susţinerea spasmului bronşic.
Datele imunologice s-au diferenţiat în funcţie de forma clinică a maladiei atopice, cele mai
profunde devieri imune apreciindu-se la copiii cu alergoze respiratorii şi sindrom dermatorespirator
(SDR) (fig. 4.1).
Analiza individuală a arătat că dezechilibrul imunologic s-a înregistrat în 47,8±10,4% din
cazurile de DA, în 55,6±9,6% din cazurile de alergoze respiratorii şi în 66,7±19,2% din cazurile de
triadă atopică, ceea ce confirmă ipoteza „marşului atopic” ca evoluţie firească a maladiei atopice –
continuitatea tipică a dezvoltării manifestărilor clinice începând cu formele cutanate, cu implicarea
ulterioră a sistemului respirator până la triada atopică şi substituirea succesivă a simptomelor în
funcţie de timp.
Astfel, nivelul IL-4 era de 6,6±2,2 pg/ml în dermatita atopică, 8,1±5,9 pg/ml în sindromul
dermatorespirator şi de 10,5±3,9 pg/ml în alergozele respiratorii, comparativ cu 1,1±0,2 pg/ml
(p<0,05) la copiii lotului de control. Îar nivelul IL-6 era de 3,9±0,6 pg/ml în dermatita atopică,
4,2±1,4 pg/ml în patologia alergică poliorganică, 4,6±0,7 pg/ml în astmul bronşic, 5,8±1,1 pg/ml în
rinita alergică, comparativ cu 2,3±0,2 pg/ml la copiii din lotul de control.
0
2
4
6
8
10
Control DA SDR AB, RA
pg/m
l
IL-4
IL-6
IFN
Figura 4.1. Valorile indicilor imunologici la copiii cu maladii alergice în funcţie de forma clinică
Tendinţa inversă a fost observată în privinţa nivelului de IFNγ (fig. 4.1).
Respectiv şi nivelul LTC4 era net superior la copiii cu maladii alergice: 4,5±0,7 ng/ml în
astmul bronşic, 3,9±0,6 ng/ml în dermatita atopică, 4,2±1,4 ng/ml în dermatita atopică asociată cu
57
rinită alergică şi 5,0±0,8 ng/ml în astmul bronşic asociat cu rinită alergică; 5,8±1,1 ng/ml – în rinita
alergică (comparativ cu 2,2 ±0,2 ng/ml la copiii lotului de control, p<0,01).
Rata înaltă a alergiei respiratorii şi indicii sporiţi ai LTC4 în aceste patologii, inclusiv în faza
de remisiune a bolii, ne-a determinat să testăm preparatele antileucotrienice în astmul bronşic la
copii. Blocarea acţiunii acestor mediatori ai inflamaţiei alergice constituie o cale patogenică de
stopare a semnelor clinice ale maladiei atopice, fapt care a constituit baza teoretică pentru cercetare.
Pentru confirmarea mecanismului imunopatologic IgE-dependent şi evidenţierea factorilor
declanşatori ai procesului alergic a fost efectuată evaluarea nivelului de IgE specifici la 36 de copii
cu diverse manifestări alergice.
Analiza rezultatelor studiului a arătat prevalenţa sensibilizării la alergenii alimentari –
nivelul moderat-înalt al IgE specifici a fost observat în 75,0% de cazuri, la alergenii menageri şi
epidermali – în 58,3% din cazuri, la alergenii fungici – în 40,0% şi la alergenii bacterieni – la 15,2%
din copiii din grupul studiat.
Aproximativ la 1/3 dintre copii s-a constatat sensibilizare polivalentă (la 3 şi mai mulţi
alergeni concomitent). Comparând datele investigaţiei în funcţie de forma clinică a maladiei
atopice, s-au observat legităţi ilustrative. Astfel, examinarea sensibilizării copiilor cu dermatită
atopică la alergenii alimentari a demonstrat alergie polivalentă în 27,7% de cazuri, iar în subgrupul
copiilor cu alergoze respiratorii – în 40,0% de cazuri. E marcant faptul că la un copil cu semnele
triadei atopice clasice a fost obsevată sensibilizărea faţă de 6 alergeni alimentari concomitent.
O tendinţa analoagă a fost determinată în urma examinării sensibilităţii la alergenii fungici: în
grupul copiilor cu dermatită atopică la 5,5% a fost depistată sensibilizarea polivalentă, iar la copiii
cu alergoze respiratorii şi SDR – de 2-3 ori mai des: în 10,0% şi 16,6% din cazuri respectiv.
Testele cutanate scarificate au demonstrat rezultate asemănătoare: probe de la „suspect”
până la “pozitiv”, cel puţin la un alergen, s-au observat la 56,3±6,6% din copiii cu maladii atopice
faţă de 23,8±9,3% din cei „condiţionat sănătoşi” (p<0,01) şi la 80,0±9,4% din copiii cu triada
atopică (în comparaţie cu alţi copii atopici – p<0,05).
Examenul spirografic efectuat unui grup de copii cu simptome ale maladiilor alergice cu
scopul precizării diagnosticului a determinat prezenţa modificărilor funcţiei respiraţiei externe atât
la pacienţii cu patologie alergică a sistemului respirator, cât şi la cei cu dermatită atopică. Astfel,
aproape la toţi copiii cu semne ale astmului bronşic (suspecţi sau cei cu diagnosticul precizat) au
fost determinate dereglări funcţionale respiratorii de diferit grad, care n-au corelat cu nivelul IgE:
scăderea volumului expirator maxim pe secundă (FEV1) s-a constatat la 41,7±4,0% din pacienţi,
scăderea debitului expirator de vârf (PEF) – la 91,7±2,3%. La fiecare al treilea acest indice
constitue mai puţin de 60% de la normă, ceea ce confirmă prezenţa unei obstrucţii bronşice severe.
58
De menţionat că tipul obstructiv al spirogramei a fost apreciat şi la copiii cu manifestări
cutanate ale maladiilor alergice: în 10,0±2,5% din cazuri s-a înregistrat scăderea volumului
expirator maxim pe secundă (FEV1), la 50,0±4,1% din ei era scăzut debitul expirator de vârf (PEF),
iar la 1/3 – reducerea permiabilităţii bronhiilor mici (MEF25 = 60-80% din indicele optim), ceea ce,
în conformitate cu datele literaturii, indică la prezenţa obstrucţiei bronşice şi hiperreactivitatea
bronhiilor. În baza acestor date putem concluziona că modificările funcţionale sunt precedente
manifestărilor clinice ale astmului bronşic. Determinarea unor indici sporiţi ai mediatorilor imuni,
de rând cu hiperreactivitatea bronhiilor în dermatită atopică la copii, ne sugerează că la ei a derulat
deja „marşul atopic”, deci au risc sporit de declanşare a astmului bronşic.
În acest context spirografia, fiind o metodă sensibilă (după calcule matematice Se=81%),
ieftină şi uşor de efectuat pentru aprecierea obstrucţiei camuflate, poate fi utilizată în calitate de
screening pentru delimitarea grupului de risc de dezvoltare a AB la copiii mai mari de 5 ani.
Insuficienţa specificităţii metodei (Sp=37%) nu permite utilizarea acesteia în calitate de criteriu
patognomonic al astmului bronşic, dar oferă date obiective despre tulburările obstructive reversibile
pentru confirmarea diagnosticului.
În aşa fel, rezultatele investigaţiilor adiţionale ne permit să vorbim nu doar despre
răspândirea simptomelor alergice, ci şi despre prevalenţa adevărată a maladiilor atopice. Însă
substratul imunologic la copiii cu patologie atopică este extrem de neuniform. Corelarea statistic
veridică a reperelor imunologice cu calitatea mediului ambiant reflectă influenţa negativă
considerabilă a sarcinilor ecologice asupra apariţiei patologiei alergice la copiii predispuşi.
Instalarea tulburărilor imunologice şi funcţionale în pas cu „marşul atopic” este argumentul
convingător pentru afirmarea ipotezei evoluţiei succesive a maladiei atopice.
4.2. Interrelaţiile clinico-patogenice dintre astmul bronşic şi refluxul gastroesofagian
Cu sopul delimitării conexiunilor patofiziologice dintre refluxul gastroesofagian şi astmul
bronşic la copii, a fost efectuată рН-metria gastroesofagiană cu durata de 24 de ore la 18 copii cu
AB persistent confirmat (conform criteriilor internaţionale GINA-2006), trataţi în secţia Alergologie
a IMSP ICŞDOSMC.
Studiul a fost bazat pe principiul voluntarităţii. Părinţilor pacienţilor minori li s-au explicat
condiţiile cercetării, aceştia semnând un acord informat înainte de investigaţie (anexa 6).
Pe parcursul cercetărilor nu au fost înregistrate careva complicaţii sau agravarea stării clinice a
pacienţilor (intensificarea tusei, sufocare, respiraţie şuierătoare, necesitatea crescândă în Salbutamol
59
sau ajutor medical suplimentar etc.). În două cazuri rezultatele au fost considerate artefact din
motive tehnice (contact insuficient al electrodului extern cu pielea).
Vârsta medie a pacienţilor incluşi în studiu a constituit 12,9±2,8 ani, raportul dintre baieţi şi
fete – 2,8:1. Pacienţii cu evoluţia uşor persistentă a bolii au constituit 33,3%, cu AB moderat
persistent – 40,0%, iar evoluţia severă a AB a fost stabilită la 26,7% din investigaţi. Aproximativ
1/2 (55,5%) din copiii cercetaţi se aflau în stadiul de remisiune al AB, altă jumătate (44,5%)
suportau o acutizare uşoară a maladiei de bază. Predispoziţia alergică familială a fost constatată la
2/3 din pacienţii incluşi în studiu. Cel mai frecvent factori-trigger au fost consideraţi infecţia virală
acută (la 86,7% din copii), condiţiile meteo (la 73,3%) şi efortul fizic (la 73,3%).
De notat că 86,7% din pacienţi prezentau tipul obstructiv al spirografiei: volumul expirator
maxim pe secundă (FEV1) varia în limitele 62-78% din norma de vârstă, iar debitul expirator de
vârf (PEF) – de la 33% până la 77%; valoarea medie a acestor indici în grupul de studiu constituia
84,6±3,0% şi 62,1±4,1% respectiv (la norma > 80%).
Cercetările imunologice au constatat că 72,7% din pacienţi au avut tulburări ale profilului
citochinic: producţie sporită de IL-4 şi IL-6, nivelul cărora varia în limitele 5,2-60,0 pg/ml (nivelul
mediu la copiii lotului sumar – 3,8±1,2 pg/ml şi 18,5±5,1 pg/ml respectiv), un nivel „de start”
scăzut al IFNγ (în medie 1,0±0,2 ME/ml) şi valoare supranormativă a leucotrienei LTC4 – în medie
16,7±4,1 ng/ml (la norma de 0-5 ng/ml). Nivelul înalt al IgЕ s-a înregistrat la 73,3% din pacienţi (în
medie 448,6±86,3 ME/ml), eozinofilia – la 53,3% (în medie 5,9±0,9x109/l).
Conform rezultatelor рН-metriei pe parcursul a 24 de ore indexul integral DeMeester în lotul
sumar de copii a alcătuit în medie 81,3±21,8 (tab. 4.4). Episoade de reflux acid patologic au fost
înregistrate la 80,0±10,3% din copiii cu astm bronşic cercetaţi (DeMeester în medie 98,9±22,3),
date comparabile cu rezultatele studiilor analogice efectuate în străinătate [76, 77].
Tabelul 4.4
Indicii рН-metriei de 24 de ore la copiii cu astm bronşic (lotul sumar) Indice Limitele admisibile M±m min./max.
Durata totală a pH<4,0; % <4,5 19,2±5,2 5-57 Durata pH<4,0 în poziţie verticală, % <8,4 21,4±6,1 1-60 Durata pH<4,0 în poziţie orizontală, % <3,5 16,4±2,2 0-56 Numărul total de refluxuri <47 424,3±103,8 41-1121 Numărul de refluxuri cu durata > 5 min. 20 8,0±3,1 0-33 Cel mai îndelungat reflux, min. <3,5 0,7±0,3 0,01-4,3 Index integral DeMeester <14,72 81,3±21,8 4,9-242,1
Este caracteristic faptul că la copiii cu RGE patologic cele mai mari devieri de la normă au
fost înregistrate la capitolul “numărul total de refluxuri” (în medie 508,4±117,9%, depăşirea normei
de 10 ori) şi „durata totală a pH<4,0” (în medie 23,6±5,6%, ceea ce depăşeşte de 5 ori norma), în
60
special „în poziţie orizontală” (în medie 20,6±5,7%, ceea ce depăşeşte de 6 ori norma). Totodată,
„numărul de refluxuri cu durata > 5 min.” şi „cel mai îndelungat reflux” la majoritatea copiilor au
fost practic în limitele normei (în medie 10,0±3,7 şi 0,8±0,4 min., respectiv). Astfel, împroşcarea
conţinutului stomacal acid în esofag avea un caracter „de impuls”, survenea frecvent, dar dura
foarte puţin. Chiar şi pacienţii cu valori normale ale indicelui DeMeester manifestau reflux cu
caracter fiziologic (cu durata < 5 min.), însă numărul lor total depăşea de câteva ori limitele normei.
Acest fapt confirmă labilitatea tonusului musculaturii netede a esofagului şi stomacului, precum şi a
sfincterului esofagian inferior şi are o legătură cauzală cu hiperreactivitatea bronhică la copiii,
suferinzi de AB. Legătura dintre esofag şi arborele bronhic poate fi explicată logic prin originea
comună din tubul primar digestiv şi inervaţia comună prin ramurile nervului vagal.
Cercetarea minuţioasă a anmnezei la 80% din pacienţi a scos la iveală acuze caracteristice
afectării tractului digestiv, cu un diferit grad de intensitate: pirozis, uscăciune în gât – 66,7%,
26,7% etc. Paralel, aproximativ jumătate din copii (40,0%) indicau o legătură de timp între
simptomele refluxului şi accesele de astm.
Totodată, frecvenţa acuzelor intestinale a fost înaltă atât printre pacienţii cu RGE
diagnosticat, cât şi în grupul copiilor cu indici optimi ai pH-metriei (83,3±9,6% şi 66,7±12,2%
respectiv, p>0,05). Din acest fapt rezultă că la fiecare al cincilea pacient tulburările respiratorii erau
unicul semn clinic al refluxului.
Nu s-a determinat o dependenţa certă între prezenţa acuzelor caracteristice şi gradul de
gravitate al refluxului conform indicilor DeMeester.
De menţionat că BRGE n-a fost confirmată endoscopic la fiecare al cincilea dintre copiii
diagnosticaţi cu RGE prin pH-metrie pe parcursul a 24 de ore. Deci, diagnosticul acestei patologii
rămâne o problemă acută şi dificilă pentru medicii-practicieni.
Analiza acuzelor respiratorii la copiii cu astm asociat cu BRGE nu a determinat prevalenţa
acceselor nocturne de sufocare asupra celor diurne, ci mai degrabă invers – 91,6% şi 100%
respectiv. Aceste rezultate corelează cu indicii рН-metrici obţinuţi, conform cărora frecvenţa
refluxurilor gastroesofagiene în perioadele diurnă şi nocturnă era la fel (20,6±5,7% şi 26,6±6,9%
respectiv, p>0,05). Acest fapt vine în contradicţie cu părerea multor autori, precum că RGE
provoacă anume accese nocturne de astm bronşic [45, 90, 179]. Totodată, acest fenomen pune la
îndoială ipoteza despre mecanismul de microaspiraţie în declanşarea spasmului bronhial la copiii cu
reflux patologic, deoarece aspiraţia pasivă este posibilă numai în poziţia orizontală a copilului.
Diferenţe veridic statistice ale gravităţii RGE în funcţie de evoluţia astmului bronşic la copii
n-au fost observate (tab. 4.5). Înşă, a fost stabilită o tendinţă de creştere a indexului integral
61
DeMeester direct proporţională cu gravitatea maladiei – 76,0±41,5; 83,9±38,8 şi 84,1±40,5
respectiv, începând cu cei cu astm bronşic uşor până la cei su astm sever persistent. De menţionat că
printre cei 20% de pacienţii cercetaţi, la care, conform datelor рН-metriei gastroesofagiene, n-a fost
stabilit reflux patologic, nu a fost prezent nici un copil cu evoluţia severă a AB.
Tabelul 4.5
Indicii рН-metriei de 24 de ore la copiii cu astm bronşic în funcţie de evoluţia AB (M±m)
Indicii рН-metriei Uşor
persistent (n=6)
Moderat persistent
(n=7)
Sever persistent
(n=5) p
Durata totală a pH<4,0; % 18,4±9,9 21,7±9,2 16,5±8,9 Durata pH<4,0 în poziţie verticală, % 20,2±10,3 25,8±12,4 17,3±8,9 Durata pH<4,0 în poziţie orizontală, % 16,8±11,2 16,8±8,0 15,5±8,9 Numărul total de refluxuri 376,0±190,6 424,3±186,0 485,3±196,5 Numărul de refluxuri cu durata > 5 min. 7,4±6,4 9,7±5,6 6,3±4,3 Cel mai îndelungat reflux, min. 1,4±0,8 0,2±0,1 0,6±0,3 Index integral DeMeester 76,0±41,5 83,9±38,8 84,1±40,5
p>0,05
De menţionat că valoarea maximă a aşa-numiţilor indici „temporali” ai рН-metriei (“durata
pH<4,0”, „numărul de refluxuri cu durata > 5 min.”) a fost determinată la pacienţi сu evoluţie
moderat persistentă a AB. Pe când valoarea îndicelui „de frecvenţă” – “numărul total de refluxuri” a
fost cert mai înalt la copii cu AB sever – 485,3 în comparaţie cu 376,0 şi 424,3, respectiv la cei cu
AB uşor şi moderat persistent. Această legitate confirmă încă o dată afirmaţia noastră despre
unitatea mecanismului patogenic de dezvoltare a AB şi BRGE: cu cât mai exprimată este
hiperreactivitatea bronhială (la AB sever), cu atât mai labil este tonusul muşchilor netezi esofagieni.
Printre pacienţii cu AB în acutizare, RGE patologic s-a înregistrat de 4 ori mai frecvent
comparativ cu cei aflaţi în remisiune (66,7±12,1% şi 16,7±9,6% respectiv, p<0,01). Afară de
aceasta, la cei cu astm bronşic în perioada de acces indicii рН-metriei, caracteristici RGE patologic,
erau de 1,5-2,2 ori mai înalţi decât la copiii cu AB în remisiune, ceea ce demonstrează la fel
existenţa interdependenţei patogenice dintre aceste două maladii (tab. 4.6).
Tabelul 4.6
Indicii рН-metriei de 24 de ore la copiii cu astm bronşic în funcţie de perioada AB (M±m)
Indicii рН-metriei Perioada de acces (n=8)
Perioada dintre accese (n=10) Raportul
Durata totală a pH<4,0; % 23,6±5,9 15,4±4,5 1,5 Durata pH<4,0 în poziţie verticală, % 26,7±6,9 16,0±4,7 1,7 Durata pH<4,0 în poziţie orizontală, % 18,3±5,4 14,6±4,9 1,3 Numărul total de refluxuri 546,3±120,8 317,6±84,9 1,7 Numărul de refluxuri cu durata > 5 min. 11,3±3,3 5,1±2,9 2,2 Cel mai îndelungat reflux, min. 0,4±0,1 0,9±0,4 0,4 Index integral DeMeester 104,0±24,9 61,4±18,9 1,7
Substituind cifrele în formula respectivă, am obţinut raportul „cheltuieli-eficacitate”, care ne
arată cheltuielile ce revin la unitatea de eficacitate. Astfel, aplicarea mLT Zespira în tratamentul
complex al copiilor cu AB moderat persistent asigură reducerea cheltuielilor financiare pentru
unitatea de eficacitate de 2,4 ori – 30,4 lei/cură/pacient comparativ cu 74,2 lei/cură/pacient pe
fondul monoterapiei hormonale.
Analizând datele prezentate în tabelul 5.2, menţionăm că beneficiul economic al
implementării terapiei antileucotrienice pentru sistemul ocrotirii sănătăţii alcătuieşte 270,9 lei/pacient/lună,
ceea ce depăşeşte preţul de achiziţie preparatului Zespira – 230 lei/pacient/lună. Din aceste
considerente rezultă raţionalitatea introducerii preparatului antileucotrienic Zespira în
82
„Lista medicamentelor compensate din fondurile asigurării obligatorii de asistenţă medicală” a
CNAM pentru copiii suferinzi de AB.
În concluzie putem menţiona că rezultatele analizei clinico-economice au demonstrat
următoarele: chiar dacă costul terapiei complexe cu includerea preparatului Zespira este mai înalt,
schema de tratament este mai avantajoasă atât din punct de vedere al cheltuielilor serviciilor
asistenţei medicale, cât şi din punct de vedere al implicaţiilor pentru sănătatea copiilor cu AB, iar
implementarea acestei scheme ar asigura utilizarea mai raţională a bugetului sistemului ocrotirii
sănătăţii.
Luând în consideraţie datele acumulate pe parcursul studiului clinic randomizat, a fost
demonstrat că preparatul antileucotrienic Montelukast (Zespira®) este un remediu antiastmatic
eficient şi inofensiv. În combinaţie cu steroizii inhalatori la copiii cu astm bronşic moderat
persistent posedă un efect aditiv, sinergic, ceea ce permite utilizarea lui atât în calitate de preparat
„hormon-reductor”, cât şi în calitate de terapie de fortificare.
Eficacitatea clinico-economică a implementării terapiei complexe este argumentată de
scăderea cheltuielilor medicale directe din contul reducerii numărului de spitalizări, micşorării
necesităţii în tratamente simptomatice, cheltuielilor indirecte, precum indemnizaţiile pentru
îngrijirea coplului bolnav, reducându-se cheltuielile financiare pentru unitatea de eficacitate de cca
2 ori, precum şi a consumurilor nemateriele (“intangibile”) datorită amplificării complianţei,
ameliorării calităţii vieţii copilului cu astm bronşic şi a familiei acestuia.
83
5.2. Eficienţa imunomodulatorului Kipferon în terapia complexă a astmului bronşic
Grupul de studiu a fost constituit din 20 de pacienţi cu AB sever şi moderat persistent,
prezentat de subloturi egale ca număr, vârsta medie – 10,8±2,3 ani. În toate cazurile cercetate,
infecţiile respiratorii virale acute serveau drept factor-trigger pentru declanşarea accesului de astm
bronşic.
Deşi copiii incluşi în studiu se aflau în perioada de remisiune clinică a AB, gradul de control
asupra maladiei (conform GINA-2006) era diferit. Astfel, la etapa pretestării, indicii calculaţi în
baza datelor de peak-flow-metrie au arătat că permeabilitatea medie zilnică a bronhiilor (PMZB) la
toţi participanţii a oscilat în limitele 80-105%, constituind în medie 92,6±6,7%, ceea ce corespunde
normei (> 80%); labilitatea diurnă a bronhiilor (Δ) a înregistrat în medie nivelul de 17,1±3,4%
(la norma < 20%). Însă 2/3 din pacienţi prezentau tipul obstructiv al spirografiei: volumul expirator
maxim pe secundă (FEV1) varia în limitele 68,7-75,9% din norma de vârstă, debitul expirator de
vârf (PEF) – 52,2-69,2%. Aşadar, aceşti copii manifestau bronhoobstrucţie camuflată.
Cercetările imunologice iniţiale au confirmat persistarea inflamaţiei alergice la copiii cu AB
şi în perioada de remisiune clinică. Cantitatea eozinofilei în sângele periferic al subiecţilor cercetaţi
era majorat – în medie 7,0±1,5% (valoare fiziologică < 4%). A fost constatat faptul că 70% din
pacienţi au avut tulburări ale profilului citochinic. Acestea se manifestau prin producţie sporită de
IL-4 şi IL-6, nivelul cărora varia în limitele 7,4-32,1 pg/ml (în medie 16,1±3,8 şi 16,0±6,9 pg/ml
respectiv) şi un nivel „de start” scăzut al IFNγ (în medie 1,1±0,1 UI/ml). Hipercitochinemia IL-4
menţinea producţia sporită de IgE (în medie 321,5±18,6 UI/ml), fapt determinant în declanşarea
obstrucţiei bronhice. 80% din copii prezentau deficit imun T-celular (indexul LTL constituia
7,1±0,2%, norma < 5,2%), tendinţă de hiposupresie (indexul Th/Ts varia în limitele 2,1-7,2 la
norma de 1,8-3,5). Aceste date confirmă prezenţa tipului Th2 al mecanismului patochimic de
reacţionare imună, care condiţionează menţinerea inflamaţiei alergice în organism.
Monitoringul statutului imun în dinamică după tratament a indicat la 70% din copii lotului
de bază scăderea nivelului de IL-4 în ser de circa 2,5 ori (tab. 5.3), constituind în medie 3,5±0,4 pg/ml,
comparativ cu 8,7±0,9 pg/ml până la tratament (p<0,001). La copiii cu hipercitochinemie IL-4 „de
start” (mai mare de 5 pg/ml), efectul pozitiv s-a înregistrat în majoritatea cazurilor (7,2±1,6 pg/ml,
comparativ cu 16,1±3,8 pg/ml până la tratament, p<0,001).
Totodată, s-a modificat şi nivelul IL-6, diminuându-se de circa 4 ori la 80% din pacienţii
cercetaţi şi constituind în medie în lotul sumar 2,2±0,3 pg/ml, comparativ cu 8,1±0,9 pg/ml până la
tratament (p<0,001). La copiii cu hipercitochinemie iniţială (> 5 pg/ml) a fost observat un efect
semnificativ – nivelul citochinelor a scăzut de la 16,0±1,1 pg/ml până la 4,1±2,9 pg/ml după
tratament (p<0,001).
84
Nivelul INFγ la toţi copiii incluşi în studiu a crescut semnificativ – 3,5±0,1 UI/ml
comparativ cu 1,1±0,1 pg/ml înainte de imunocorecţie (p<0,001).
Tabelul 5.3
Dinamica indicilor imunităţii umorale la copiii care au primit Kipferon Indicii Până la tratament După tratament p IgE, UI/ml 301,6±18,7 141,6±11,9 <0,001 IL-4, pg/ml 8,7±0,9 3,5±0,4 <0,001 IL-6, pg/ml 8,1±0,9 2,2±0,3 <0,001 IFNγ, UI /ml 1,1±0,1 3,5±0,1 <0,001
Datorită redresării profilului citochinic, producţia de IgE a scăzut semnificativ
(141,6±11,9UI/ml, comparativ cu 301,6±18,7UI/ml, p<0,001). De menţionat că nivelul IgE s-a
redus la toţi copiii incluşi în studiu, la 60% din ei revenind la normal.
Luând în consideraţie datele acumulate pe parcursul studiului, s-au conturat unele legităţi:
Cu cât nivelul iniţial al INFγ era mai scăzut, cu atât acesta a evaluat mai mult spre
sporire după tratament (r=-0,61; p<0,001), ceea ce confirmă că Kipferonul posedă nu doar efect de
substituţie, ci şi de interferonogeneză, stimulând producţia a IFNγ propriu în organism.
Cu cât erau mai profunde tulburările imune iniţiale, cu atât mai eficientă a fost
imunocorecţia (r=-0,81; p<0,001), fapt care impune necesitatea indicării terapiei imunomodulatoare
la copiii cu astm bronşic sever persistent.
Terapia administrată a contribuit la echilibrarea raportului dintre clasele de celule imune
(tab. 5.4). Astfel, s-a normalizat numărul limfocitelor T: 53,0±0,7%, comparativ cu 45,8±0,8% până
la tratament (p<0,001), în valoare absolută – 1,2±0,02 109/l comparativ cu 1,0±0,04 109/l iniţial
((p<0,01). Acest fapt a condus la scăderea indexului LTL până la 5,6±0,1%, comparativ cu
7,1±0,2% în perioada de iniţiere a tratamentului (p<0,001), ceea ce poate fi interpretat ca nivelare a
dificitului imun T-celular. La majoritatea copiilor cercetaţi a dispărut tendinţa la hiposupresie, care
este caracteristică pentru pacienţii cu AB şi corelează, de regulă, cu severitatea procesului
patologic: după imunocorecţie, indexul Th/Ts s-a micşorat până la normal, constituind în medie
2,9±0,1 (p<0,01).
Tabelul 5.4
Dinamica indicilor imunităţii celulare la copiii care au primit Kipferon Indicii Până la tratament După tratament Norma p
ISAAC – International Study of Asthma and Allergy in Childhood
GINA – Global Initiative for Asthma
ICCAD II – International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II
ARIA – Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma
ERS – European Respiratory Society
AB – astmul bronşic
DA – dermatită atopică
RA – rinită alergică
SDR – sindrom dermatorespirator
%ZLAB – procentul zilelor libere de astm bronşic
FRE – funcţia respiraţiei externe
FVC – capacitatea vitală forţată
FEV1 – volumul expirator maxim pe secundă
PEF – debitul expirator de vârf
MEF25-75 – debitul expirator mediu la jumătatea capacităţii vitale
FEV1/FVC – Indexul Tiffeneau
HRB – hiperreactivitatea bronhiilor
Th – limfocite T-helper
IgE – imunoglobulina E
IFNγ – interferon-gama
IL-2, 4, 6, 12 – interleuchine 2, 4, 6, 13
LTC4 – leucotriena C4
CSi – corticosteroizii inhalatori
mLT – modificatorul leucotrienelor
RR – risc relativ (odds ratio)
%RA – procentul de risc atribuabil
113
BIBLIOGRAFIE
1. ADAMS NP, BESTALL JC, JONES P, et al. Inhaled fluticasone at different doses for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005, Issue 3, CD003534.
2. AKBARI O., FAUL J., HOYTE E., et al. CD4+ invariant T-cell-receptor + natural killer T cells in bronchial asthma. N Engl J Med, 2006, vol.354 (11), p.1117-1129.
3. ANONYM. A plea to abandon asthma as a disease concept. Lancet, 2006, vol.368, p.705. 4. APTER AJ, SZEFLER SJ. Advances in adult and pediatric asthma. J Allergy Clin Immunol,
2006, vol.117 (3), p. 512-518. 5. ARRUDA LK, SOLE D., BAENA-CAGNANI CE. Risk factors for asthma and atopy. Curr
Opin in Allergy & Clin Immun, 2005, vol.5 (2), p.153-159. 6. ARSHAD S., BATEMAN B., MATTHEWS S. Primary prevention of asthma and atopy
during childhood by allergen avoidance in infancy: a randomised controlled study. Thorax, 2003, vol.58 (6), p.489-493.
7. ASHER MI et al. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phase One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet, 2006, vol.368, p.733–743.
8. AYRES J., JYOTHISH D., NINAN T. Brittle asthma. Paediatr Respir Rev, 2004, vol.5 (1), p.40-44.
9. BACHAR L., BONER A., CARLSEN P., et al. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy, 2008, vol.63, p.5-34.
10. BAENA-CAGNANI C., ROSSI G., CANONICA G. Airway remodelling in children: when does it start? Curr Opin Allergy & Clin Immun, 2007, vol.7 (2), p.196-200.
11. BAI T., KNIGHT D. Structural changes in the airways in asthma: observations and consequences. Clinical Science, 2005, vol.108 (6), p.463-477.
12. BARCLAY L. New Guidelines for Esophageal Reflux Testing. Am J Gastroenterol, 2007, vol.102, p.668-685.
13. BAREN JM, BOUDREAUX ED, BRENNER BE, et al. Randomized controlled trial of emergency department interventions to improve primary care follow-up for patients with acute asthma. Chest, 2006, vol.129 (2), p.257-265.
14. BARTOLI M., BACCI E., CARNEVALI S., et. al. Clinical assessment of asthma severity partially corresponds to sputum eosinophilic airway inflammation. Respir Med, 2004, vol.98 (2), p.184-193 (ISSN: 0954-6111).
15. BATEMAN ED, BOUSHEY HA, BOUSQUET J, et al. GOAL Investigators Group. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med, 2004, vol.170 (8), p.836-844.
16. BECKER A, LEMIERE C, BERUBE D, et al. Summary of recommendations from the Canadian Asthma Consensus Guidelines. Canadian Med Association J, 2005, vol.173 (6), p.3-11.
17. BEGGS P., BAMBRICK H. Is the Global Rise of Asthma an Early Impact of Anthropogenic Climate Change? Environ Health Perspect, 2005, vol.113 (8), p.915-919.
114
18. BERRY MA, HARGADON B, SHELLEY M, et al. Evidence of a role of tumor necrosis factor alpha in refractory asthma. N Engl J Med, 2006, vol.354, p.697-708.
19. BEUTHER D., WEISS S., SUTHERLAND E. Obesity and asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2006, vol.174 (2), p.112-119.
20. BIERBAUM S., HEINZMANN A. The genetics of bronchial asthma in children. Respiratory Medicine, 2007, vol.101 (7), p.1369-1375.
21. BISGAARD H., ZIELEN S., GARCIA-GARCIA M., et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2005, vol.171 (4), p.315-322.
22. BLECK B., TSE D.B., JASPERS I., et al. Diesel exhaust particle-exposed human bronchial epithelial cells induce dendritic cell maturation. J Immunol, 2006, vol.176, p.7431.
23. BOTNARU, VICTOR. Evaluarea funcţională respiratory. Chişinău, 2007, 100p. 24. BOUSQUET J., VAN CAUWENBERGE P., KHALTAEV N., et al. Allergic rhinitis and its
26. British Guideline on the Managenent of Astma. British Thoracic Society. Quik Referance Guide, 2004 (ISBN 1 899893 28 8). Available at: www.brit-thoracic.org.uk.
27. BRUSSEE J., SMIT H., VAN STRIEN R., et al. Allergen exposure in infancy and the development of sensitization, wheeze, and asthma at 4 years. J Allergy Clin Immunol, 2005, p.115-946 (ISSN: 0091-6749).
28. BUMBACEA D., CAMPBELL D., NGUYEN L., et al. Parameters associated with persistent airflow obstruction in chronic severe asthma. Eur Respir J, 2004, vol.24 (1), p.122-128.
29. BURNEY P., NEWSON R., BURROWS M. The effects of allergen in outdoor air on both atopic and nonatopic subjects with airway disease. Allergy, 2008, vol.63, p.542-546.
30. BUSH A. Treatment of the wheezing infant: a phenotype based approach. Georgian Respiratory J, 2007, vol.3 (1), p.3-4 (ISSN 1512-2778).
31. California Environmental Protection Agency: Office of Environmental Health, Hazard Assessment. Health effects of exposure to environmental tobacco smoke, 2003. Available at: http://www.oehha.org/air/environmental_tobacco/ finalets.html.
32. CARROLL W. Asthma genetics: pitfalls and triumphs. Paed Respir Reviews, 2005, vol.6, p.68-74.
33. CĂRA A., BUNTINX F. Industrial air pollution and children's respiratory health: A natural experiment in Călăraş. Eur J of Gener Pract, 2007, vol.13 (3), p.135-143.
34. CHAN-YEUNG M., DIMICH-WARD H. Respiratory health effects of exposure to environmental tobacco smoke. Respirology, 2005, vol.10 (4), p.553.
35. CHAN-YEUNG M., BECKER A. Primary prevention of childhood asthma and allergic disorders. Review. Curr Opin Allergy & Clin Immun, 2006, vol.6 (3), p.146-151.
36. CHEN Y., RENNIE D., CORMIER Y., et al. Sex specificity of asthma associated with objectively measured body mass index and waist circumference: the Humboldt study. Chest, 2005, vol.128, p.3048-3054.
37. CHANG A, GAFFNEY J, EASTBURN M, et al. Cough quality in children: a comparison of subjective vs. bronchoscopic findings. Resp Research, 2005, vol.6 (1), p.3.
115
38. CHANG A., WINTER D., ACWORTH J. Leukotriene receptor antagonist for prolonged non-specific cough in children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007, Issue 4, CD005602.
39. CIPRANDI G. et al. Nasal cytokine modulation by montelukast in allergic children, pilot study. Allerg Immunol (Paris), 2003, vol.35 (8), p.295-299.
40. Circular. Acute Management of Infants and Children with Asthma. NSW Health departament by Guidelines for the hospitalisation of Children. From The Cochrane Library, Issue 1, 2005.
41. COHN L., ELIAS J., CHUPP G. Asthma: mechanisms of disease persistence and progression. Annu Rev Immunol, 2004, vol.22, p.789-815.
42. COVAR RA, SPAHN JD, MURPHY JR, SZEFLER SJ. Childhood Asthma Management Program Research Group. Progression of asthma measured by lung function in the childhood asthma management program. Am J Respir Crit Care Med, 2004, vol.170 (3), p.234-241.
43. COURTNEY A., DANIEL F., MCCARTER M., POLLART S. Childhood Asthma: Treatment Update. American Family Physician, №10, 2005, vol.71.
44. DAHLEN SE. Treatment of asthma with antileukotrienes: first line or last resort therapy? Eur J Pharmacol, 2006, vol.533, p.40-56 (PMID: 16510137).
45. DAL NEGRO R. and AUBIER M. Broncheal asthma and gastroesophageal reflux. In: Asthma (Ed. F.Chug, L.M.Fabbri). Eur Res monograph, 2003, p. 260-277.
46. DEL-RIO-NAVARRO B., FANGHÄNEL G., BERBER A., et al. The relationship between asthma symptoms and anthropometric markers of overweight in a Hispanic population. J Investig Allergol Clin Immunol, 2003, vol.13 (2), p.118-23 (ISSN: 1018-9068).
47. DEVILLIER P., BACCARD N., ADVENIER C. Leukotrienes, leukotriene receptor antagonists and leukotriene synthesis inhibitors in asthma: an update. Part 1: synthesis, receptore and role of leukotrienes in asthma. Pharmacol. Res., 1999, vol.40 (1), p.3-13.
48. DIK N, TATE RB, MANFREDA J, et al. Risk of physician-diagnosed asthma in the first 6 years of life. Chest, 2004, vol.126, p.1147-1153.
49. DINAKAR C. Monitoring of asthma control in children. Review. Curr Opin in Allergy & Clin Immun, 2006, vol.6 (2), p.113-118.
50. DIXON A. et al. Allergic rhinitis and sinusitis in asthma: differential effects on symptoms and pulmonary function. Chest, 2006, vol.130, p.429-435.
51. DOKIC D. Asthma and rhinitis part of cronic allergic respiratory syndrome. Georgian Respiratory J, 2007, vol.3 (1), p.10-11 (ISSN 1512-2778).
52. DUCA G., CAZAC V., GÎLCA G. Poluanţi Organici Persistenţi. Starea actuală şi evaluarea capacităţilor de monitoring în Republica Moldova. Chişinău. 2004, 52 p.
53. DUCHARME FM, Di SALVIO F. Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Systematic Reviews, 2004, Issue 4, CD002314.
54. EDER W., EGE M., VON MUTIUS E. The asthma epidemic. N Engl J Med, 2006, vol.355 (21), p.2226-2235.
55. EGGLESTON P., DIETTE G., LIPSETT M., et al. Lessons Learned for the Study of Childhood Asthma from the Centers for Children's Environmental Health and Disease Prevention Research. Environ Health Perspect, 2005, vol.113 (10), p.1430-1442 (ISSN: 0091-6765).
116
56. ELLWOOD P., ASHER MI, BEASLEY R., et al. The international study of asthma and allergies in childhood (ISAAC): phase three rationale and methods. Int. J. Tuberc. Lung. Dis., 2005, vol.9, p.10-16.
57. ESTELLE F., SIMONS R. Moving forward in pediatric allergy and immunology. Pediatr. Allergy Immunol, 2003, vol.14 (4), p.243-245.
58. FEDERICO M., COVAR R., BROWN E., et al. Racial differences in T-lymphocyte response to glucocorticoids. Chest, 2005, vol.127 (2), p.571-578.
59. FLEMING L., WILSON N., BUSH A. Difficult to Control Asthma in Children. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2007, vol.7 (2), p.190-195.
60. FLICKER S., VALENTA R. Renaissance of blocking antibody concept in type I allergy. Int Arch All Immunol, 2003, vol.132, p.13-24.
61. FORASTIERE F., SUNYER J., FARCHI S., et al. Number of offspring and maternal allergy. Allergy, 2005, vol.60, p.510-514.
62. FORD ES. The epidemiology of obesity and asthma. Review. J Allergy Clin Immunol, 2005, vol.115 (5), p.897-909.
63. FRIEDLANDER S., JACKSON D., GANGNON R., et al. Viral infections, cytokine dysregulation and the origins of childhood asthma and allergic diseases. Review. Ped Infectious Disease J, 2005, vol.24 (11), p.170-176.
64. FRIEDMAN N., ZEIGER R. The role of breast-feeding in the development of allergies and asthma. J Allergy Clin Immunol, 2005, vol.115, p.1238.
65. FUHLBRIGGE A. Asthma severity and asthma control: symptoms, pulmonary function, and inflammatory markers. Curr Opin Pulm Med, 2004, vol.10 (1), p.1-6 (ISSN: 1070-5287).
66. GALLI S., KALESNIKOFF J., GRIMBALDESTON M., et al. Mast cells as "tunable" effector and immunoregulatory cells: recent advances. Ann Rev Immunol, 2005. vol.23, p.749-786.
68. GARCIA-GARCIA ML, WAHN U., GILLES L., et al. Montelukast, compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: the MOSAIC study. Pediatrics, 2005, vol.116 (2), p.360-369.
69. GARCIA-MARCOS L, QUIROS AB, et al. Stabilization of asthma prevalence among adolescents and increase among schoolchildren (ISAAC phases I and III) in Spain. Allergy, 2004, vol.59 (12), p.1301-1307.
70. GAUDERMAN W., AVOL E., LURMANN F., et al. Childhood asthma and exposure to traffic and nitrogen dioxide. Epidemiology, 2005, vol.16, p.737-743.
71. GELFAND E., DAKHAMA A. CD8+ T lymphocytes and leukotriene B4: novel interactions in the persistence and progression of asthma. J Allergy Clin Immun, 2006, vol.117 (3), p.577-582.
72. GERN J., REARDON C., HOFFJAN S., et al. Effects of dog ownership and genotype on immune development and atopy in infancy. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.113 (2), p.307-314.
117
73. GILBERT N., GOLDBERG M., BECKERMAN B., et al. Assessing spatial variability of ambient nitrogen dioxide in Montreal, Canada, with a land-use regression model. J Air Waste Manag Assoc, 2005, vol.55 (8), p.1059-1063.
74. GILLILAND F., BERHANE K., ISLAM T., et al. Obesity and the risk of newly diagnosed asthma in school-age children. Am J Epidemiol, 2003, vol.158, p.406-415.
75. GILMOUR M., JAAKKOLA M., STEPHANIE J. How Exposure to Environmental Tobacco Smoke, Outdoor Air Pollutants, and Increased Pollen Burdens Influences the Incidence of Asthma. Environ Health Perspect, 2006, vol.114 (4), p.627-633.
76. Global srtategy for asthma management and prevention (GINA), 2006, 90 p. Available from http://www.ginasthma.org.
77. GOLD BD. Asthma and gastroesophageal reflux disease in children: exploring the relationship. Review. J of Pediatrics, 2005, vol.146 (3), p.13-20.
78. GOLD BD, WRIGHT R. Population disparities in asthma. Review. Annual Review of Public Health, 2005, vol.26, p.89-113.
79. GOLD M., KEMP A. Atopic disease in childhood. MJA, 2005, vol.182 (6), p.298-304.
80. GOLDBERG S., ERAN I., SCHWARTZ SH. Asthma Prevalence, Family Size, and Birth Order. Chest, 2007, vol.131 (6), p.1747-1752.
81. GORDIAN M., HANEUSE S., WAKEFIELD J. An investigation of the association between traffic exposure and the diagnosis of asthma in children. J Expo Sci Environ Epidemiol, 2006, vol.16, p.49-55.
82. GORENSTEIN A., LEVINE A., BOAZ M., et al. Severity of acid gastroesophageal reflux assessed by pH metry: is it associated with respiratory disease? Pediat Pulmonol, 2003, vol.36 (4), p.330-334.
83. GOTZSCHE P., JOHANSEN H., SCHMIDT L., BURR M. House dust mite control measures for asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2004(4), CD001187.
84. GRIGG J. Management of paediatric asthma. Postgrad Med J, 2004, vol.80 (947), p.535-540. 85. GREEN R., BRIGHTLING C., BRADDING P. The Reclassification of Asthma Based On
Subphenotypes. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2007, vol.7 (1), p.43-50. 86. GRONEBERG D., QUARCOO D., FROSSARD N., FISCHER A. Neurogenic mechanisms in
bronchial inflammatory diseases. Allergy, 2004, vol.59 (11), p.139-152. 87. GUILBERT T., MORGAN W., ZEIGER R., et al. Long-term inhaled corticosteroids in
preschool children at high risk for asthma. N Engl J Med, 2006, vol.354 (19), p.1985-1997. 88. HAGENDORENS M., EBO D., SCHUERWEGH A., et al. Differences in circulating
dendritic cell subtypes in cord blood and peripheral blood of healthy and allergic children. Clin Exp Allergy, 2003, vol.33(5), p.633-639.
89. HALONEN M., STERN D. Predicting the course of asthma. Allergy Asthma Proc, 2006, vol.27, p.328-331.
90. HARDING S. Gastroesophageal reflux: a potential asthma trigger. Immunol Allergy Clin North Am, 2005, vol.25, p.131.
91. HARTEL C., ADAM N., STRUNK T., et al. Cytokine responses correlate differentially with age in infancy and early childhood. Clin Exp Immunol, 2005, vol.142, p.446-453.
118
92. HOFFJAN S., OSTROVNAJA I., NICOLAE D., et al. Genetic variation in immunoregulatory pathways and atopic phenotypes in infancy. J. Allergy Clin Immunol, 2004, vol.113, p.511-518.
93. HOLGATE S., POLOSA R. The mechanisms, diagnosis, and management of severe asthma in adults. Lancet, 2006, vol.368 (9537), p.780-793.
94. JADAD A., MOHER M., BROWMAN G., et al. Systematic reviews and meta-analyses on treatment of asthma: critical evaluation. BMJ, 2000, vol.2, p.224-241.
95. JAMES A. Airway remodeling in asthma. Curr Opin Pulm Med, 2005, vol.11 (1), p.1-6. 96. JEREMY D., MARK H. Montelukast, compared with fluticasone, for control of asthma
among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: the MOSAIC study. Pediatrics, 2006, vol.118, p.344-345.
97. JOHANSTON NW, MANDHANE PJ, DAI J, et al. Attenuation of the September Epidemic of Asthma Exacerbations in Children: A Randomized, Controlled Trial of Montelukast Added to Usual Therapy. Pediatrics, 2007, vol.120 (3), p.e702-e712.
98. JOOS S, MIKSCH A, SZECSENYI J, et al. Montelukast as add-on therapy to inhaled corticosteroids in the treatment of mild to moderate asthma: a systematic review. Thorax, 2008, vol.63, p.453-462.
99. JUBBER A. Respiratory complications of obesity. Int J Clin Pract, 2004, vol.58, p.573-580. 100. JUHN Y., WEAVER A., KATUSIC S., YUNGINGER J. Mode of delivery at birth and
development of asthma: a population-based cohort study. J Allergy Clin Immunol, 2005, vol.116, p.510.
101. KAPPLER M., LANG T. Gastroosophagaler Reflux und Atemwegserkrankungen. Monatsschrift Kinderheikd, 2005, vol.153, p.220-227.
102. KARMAUS W., ENELI I. Maternal atopy and the number of offspring: is there an association? Pediatr Allergy Immunol, 2003, vol.14, p.470-474.
103. KARMAUS W., JOHNSON C. Invited commentary: sibship effects and a call for a comparative disease approach. Am J Epidemiol, 2005, vol.162, p.133-138.
104. KAY A., PHIPPS S., ROBINSON D. A role for eosinophils in airway remodelling in asthma. Trends Immunol, 2004, vol.25 (9), p.477-482.
105. KAZA V, BANDI V, GUNTUPALLI KK. Acute severe asthma: recent advances. Curr Opin Pulm Med, 2007, vol.13, p.1-7.
106. KEELEY D., MCKEAN M. Asthma and Other Wheezing Disorders in Children. Clinical Evidence Concise, 2006, vol.15, p.68-73.
107. KELLEY CF, MANNINO DM, HOMA DM. Asthma phenotypes, risk factors, and measures of severity in a national sample of US children. Pediatrics, 2005, vol.115 (3), p.726-731 (ISSN: 1098-4275).
108. KEMP A., JAMES А. Recent advances in the management of asthma using leukotriene modifiers. American Journal of Respiratory Medicine, 2003, vol.2 (2), p.139-156.
109. KEMP A., BJORKSTEN B. Immune deviation and the hygiene hypothesis: A review of the epidemiological evidence. Pediatr. Allergy Immunol., 2003, vol.14 (2), p.74-80.
119
110. KNORR B, MATZ J, BERNSTEIN JA, et al. Montelukast for Chronic Asthma in 6- to 14-Year-Old Children: A Randomized, Double-blind Trial. JAMA (Journal American Medical Association), 1998, vol.279 (15), p.1181-1186.
111. KOH G., SHEK L., GOH D., et al. Eosinophil cationic protein: is it useful in asthma? A systematic review. Respiratory Medicine, 2007, vol.101 (4), p.696-705.
112. KOH MS, TEE A, LASSERSON TJ, IRVING LB. Inhaled corticosteroids compared to placebo for prevention of exercise induced bronchoconstriction. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007, Issue 4. CD002739.
113. KOPRIVA F., SOBOLOVA L., SZOTKOWSKA J., ZAPALKA M. Treatment of chronic cough in children with montelukast, a leukotriene receptor antagonist. Journal of Asthma, 2004, vol.41 (7), p.715-720.
114. KRAWIEC M. and LEMANSKE R. Wheezing in infants. Textbook of Pediatrics, 17th ed. Philadelphia, 2004, p.1417-1419.
115. KRISHNA P., TERRY W. Eosinophilic Oesophagitis: A Common Cause of Dysphagia in Young Adults? Int J Clin Pract, 2008, vol.62 (7), p.1096-1107.
116. KUEHNI C., STRIPPOLI M., ZWAHLEN M., SILVERMAN M. Association between reported exposure to road traffic and respiratory symptoms in children: evidence of bias. Int J Epidemiol, 2006, vol.35, p.779-786.
117. KUIPERS H., LAMBRECHT B. The interplay of dendritic cells, Th2 cells and regulatory T cells in asthma. Review. Curr Opin Immunol, 2004, vol.16 (6), p.702-708.
118. KULL I., ALMQVIST C., LILJA G., et al. Breast-feeding reduces the risk of asthma during the first 4 years of life. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.114, p.755.
119. KURUKULAARATCHY R., MATTHEWS S., HOLGATE S., et al. Predicting persistent disease among children who wheeze during early life. Eur Respir J, 2003, vol.22, p.767-771.
120. LANZAVECCHIA A., CORTI D., SALLUSTO F. Human monoclonal antibodies by immortalization of memory B cells. Curr Opin Biotechnol, 2007, vol.18, p.523-528.
121. LARCHE M., ROBINSON D., KAY A. The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma. J Allergy Clin Immunol, 2003, vol.111 (3), p.450-463.
122. LASSERSON T., CATES C., FERRARA G. Combination fluticasone and salmeterol vesus combination budesonide and formoterol for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007, Issue 4, CD004106.
123. LEVY M., FLETCHER M., PRICE D., et al. International Primary Care Respiratory Group (IPCRG) Guidelines: diagnosis of respiratory diseases in primary care. Prim Care Respir J, 2006, vol.15 (1), p.20-34.
124. LEUNG T., WONG G., KO F., LAM C., FOK T. Clinical and atopic parameters and airway inflammatory markers in childhood asthma: a factor analysis. Thorax, 2005, vol.60 (10), p.822-826 (ISSN: 0040-6376).
125. LEX C., FERREIRA F., ZACHARASIEWICZ A., et al. Airway eosinophilia in children with severe asthma: predictive values of noninvasive tests. Am J Respir Crit Care Med, 2006, vol.174, p.1286-1291.
126. LI A., TSANG T., CHAN D., SUNG R. Induced sputum in childhood asthma. Hong Kong Medical J, 2005, vol.11 (4), p.289-294.
120
127. LICARI L., NEMER L., TAMBURLINI G. Children’s health and environment: developing action plans. WHO Library Cataloguing in Publication Data, 2006, p.5-29.
128. LIMA JJ, ZHANG S, GRANT A, et al. Influence of leukotriene pathway polymorphisms on response to montelukast in asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2006, vol.173, p.379-385.
129. LITONJUA A., SPARROW D., GUEVARRA L., et al. Serum interferon-gamma is associated with longitudinal decline in lung function among asthmatic patients: the Normative Aging Study. Ann Allergy Asthma Immunol, 2003, vol.90 (4), p.422-428 (ISSN: 1081-1206).
130. LIU A. Biomarkers and childhood asthma: improving control today and tomorrow. Allergy & Asthma Proceedings, 2005, vol.26 (4), p.249-254.
131. LIU A., LEUNG D. Renaissance of the hygiene hypothesis. J Allergy Clin Immunol, 2006, vol.117, p.1063-1066.
132. McCONNELL R., BERHANE K. GILLILAND F., et al. Traffic, Susceptibility, and Childhood Asthma. Environ Health Perspect, 2006, vol.114 (5), p.766-772.
133. MARC VIA R. Asthma exacerbation. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007, Issue 3. Available at: www.DynamicMedical.com
134. MARKS G., MIHRSHAHI S., KEMP A., et al. Prevention of asthma during the first 5 years of life: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol, 2006, vol.118, p.53.
135. MARTINEZ FD, MORGAN W, STERN D, et al. Outcome of asthma and wheezing in the first 6 years of life: follow-up through adolescence. Am J Respir Crit Care Med, 2005, vol.172 (10), p.1253-1258.
136. MASOLI M., WEATHERALL M., HOLT S., et al. Systematic review of the dose-response relation of inhaled fluticasone propionate. Arch Dis Child, 2004, vol.89 (10), p.902-907.
137. MAZZONE S. Sensory regulation of the cough reflex. Pulm Pharm & Therap, 2004, vol.17 (6), p.361-368.
138. MILLER A., LUKACS N. Chemokine receptors: understanding their role in asthmatic disease. Immunol Allergy Clin North Am, 2004, vol.24 (4), p.667-683.
139. MOORE WC, PETERS SP. Severe asthma: an overview. Review. J Allergy & Clin Immun, 2006, vol.117 (3), p.487-494.
140. NAFSTAD P., BRUNEKREEF B., SKRONDAL A., et al. Early respiratory infections, asthma, and allergy: 10-year follow-up of the Oslo Birth Cohort. Pediatrics, 2005, vol.116, p.255-262.
141. NATHAN R., SORKNESS C., KOSINSKI M., et al. Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma control. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.113 (1), p.59-65.
142. National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. National Heart, Lung, and Blood Institute. Full Report, USA, 2007. Available at: http://www.nhlbi.nih.gov/ guidelines/asthma.htm.
143. NORDENSTEDT H., NILSSON M., JOHANSSON S., et al. The relation between gastroesophageal reflux and respiratory symptoms in a population-based study: the nord-trondelag health survey. Chest, 2006, vol.29, p.1051.
144. OBA Y., SALZMAN G. Cost-effectiveness analysis of omalizumab in adults and adolescents with moderate-to-severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.114, p.265-269.
121
145. OBASE Y., SHIMODA T., KAWANO T., et al. Bronchial hyperresponsiveness and airway inflammation in adolescents with asymptomatic childhood asthma. Allergy, 2003, vol.58 (3), p.213-220.
146. OBER C. Perspectives on the past decade of asthma genetics. J Allergy Clin Immunol, 2005, vol.116 (2), p.274-278.
147. OSTROM NK, DECOTIIS BA, LINCOURT WR, et al. Comparative efficacy and safety of low-dose fluticasone propionate and montelukast in children with persistent asthma. J Pediatr, 2005, vol.147 (2), p.213-220.
148. O'BYRNE PM, PARAMESWARAN K. Pharmacological management of mild or moderate persistent asthma. Lancet, 2006, vol.368 (9537), p.794-803.
149. PAPADOPOULOS N., KALOBATSOU A. Respiratory Viruses in Childhood Asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2007, vol.7 (1), p.91-95.
150. PARKER AL, ABU-HIJLEH, M. Ratio between forced expiratory flow between 25% and 75% of vital capacity and FVC. Chest, 2003, vol.124 (1), p.63-69.
151. PAYNE D., BUSH A. Phenotype-specific treatment of difficult asthma in children. Paediatr Respir Rev, 2004, vol.5, p.116-123.
152. PEDEN D. The epidemiology and genetics of asthma risk associated with air pollution. J Allergy Clin Immunol, 2005, vol.115 (2), p.213-219.
153. PEDERSEN S., GARCIA M., MANJRA A., et al. A comparative study of inhaled ciclesonide and fluticasone propionate in children with asthma. Pediatr Pulmonol, 2006, vol.41, p.954-961.
154. PENTTINEN P., VALLIUS M., TIITTANEN P., et al. Source-specific fine particles in urban air and respiratory function among adult asthmatics. Inhal Toxicol, 2006, vol.18, p.191-198.
155. PERRY T., MATSUI E., CONOVER-WALKER M., WOOD R. The relationship of allergen-specific IgE levels and oral food challenge outcome. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.114, p.144-149.
156. PLATTS-MILLS, TA. Allergen avoidance in the treatment of asthma and rhinitis. N Engl J Med, 2003, vol.349 (3), p.207-208.
157. POHUNEK P., WARNER J., TURZÍKOVÁ J., et al. Markers of eosinophilic inflammation and tissue re-modelling in children before clinically diagnosed bronchial asthma. Pediatr Allergy Immunol, 2005, vol.16 (1), p.43-51 (ISSN: 0905-6157).
158. Politica Naţională de Sănătate a Republicii Moldova (2007-2017). Chişinău, 2007, p.34-39. 159. POLOSA R. Critical Appraisal of Antileukotriene Use In Asthma Management. Curr Opin
Pulm Med, 2007, vol.13 (1), p.24-30. 160. PRESCOTT S. The development of respiratory inflammation in children. Paed Respir
Reviews, 2006, vol.7 (2), p.89-96. 161. PROCOPIŞIN L. Prevalenţa manifestărilor astmatiforme în populaţia de adulţi. Materialele
Congresului II Naţional al imunologilor, alergologilor şi imunoreabilitologilor cu participare internaţională, 2007, p.173-176 (ISBN 978-9975-78-540-2).
163. RAM F., CATES C., DUCHARME F. Long-acting beta2-agonists versus antileukotrienes as add-on therapy to inhaled corticosteroids for chronic asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005(1), CD003137.
164. RANDI G., ALTIERI A., CHATENOUD L., et al. Infections and atopy: an exploratory study for a meta-analysis of the "hygiene hypothesis". Rev Epidemiol Sante Publique, 2004, vol.52, p.565-574.
165. ROBINSON DS. The role of the mast cell in asthma: induction of airway hyperresponsiveness by interaction with smooth muscle? J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.114 (1), p.58–65.
166. RONMARK E., ANDERSSON C., NYSTROM L., FORSBERG B. Obesity increases the risk of incident asthma among adults. Eur Respir J, 2005, vol.25, p.282-288.
167. ROSIAS P., DOMPELING E., DENTENER M., et al. Childhood asthma: exhaled markers of airway inflammation, asthma control score, and lung function tests. Pediatr Pulmonol, 2004, vol.38 (2), p.107-114.
168. ROSS Z., ENGLISH P., SCALF R., et al. Nitrogen dioxide prediction in Southern California using land use regression modeling: potential for environmental health analyses. J Expo Sci Environ Epidemiol, 2006, vol.16, p.106-114.
169. ROWE BH, SPOONER C, DUCHARME F, et al. Early emergency department treatment of acute asthma with systemic corticosteroids. Thorax, 2003, vol.58, p.284-285.
170. RUNDELL K., CAVISTON R., HOLLENBACH A., MURPHY K. Vehicular air pollution, playgrounds, and youth athletic fields. Inhal Toxicol, 2006, vol.18, p.541-547.
171. SALVIO F., HICKS G. Antileukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2004(2), CD002314.
172. SARNAT J., HOLGUIN F. Asthma and Air Quality. Curr Opin Pulm Med, 2007, vol.13 (1), p.63-66.
173. SCHAUB B., LAUENER R., VON MUTIUS E. The many faces of the hygiene hypothesis. J Allergy Clin Immunol, 2006, vol.117, p.969-977.
174. SCHILDCROUT J., SHEPPARD L., LUMLEY T., et al. Ambient air pollution and asthma exacerbations in children: an eight-city analysis. Am J Epidemiol, 2006, vol.164, p.505.
175. SEARS M., GREENE J., WILLAN A., et al. A longitudinal, population-based, cohort study of childhood asthma followed to adulthood. N Engl J Med, 2003, vol.349 (15), p.1414-1422.
176. SELEVESTRU R. Importanţa metodelor de intervievare în diagnosticul astmului bronşic la copii în RM. Alergologie şi Imunologie Clinică, №1, 2007, vol.4, p.43.
177. SELEVESTRU R., ŞCIUCA S., BABIN A. Statutul atopic al copiilor cu astm bronşic. Materialele Congresului II Naţional al imunologilor, alergologilor şi imunoreabilitologilor cu participare internaţională, 2007, p.177-181 (ISBN 978-9975-78-540-2).
178. SHEFFER A. Allergen avoidance to reduce asthma-related morbidity. N Engl J Med, 2004, vol.351 (11), p.1134-1136.
179. SHORE S., FREDBERG J. Obesity, smooth muscle, and airway hyperresponsiveness. J Allergy Clin Immunol, 2005, vol.115 (5), p.925-927.
180. SILTANEN M., SAVILAHTI E., POHJAVUORI M., KAJOSAARI M. Respiratory symptoms and lung function in relation to atopy in children born preterm. Ped Pulmonol, 2004, vol.37 (1), p.43-49.
123
181. SIMONS FE,. VILLA JR, LEE BW, et al. Montelukast added to budesonide in childrenwith persistent asthma: A randomized, double-blind, crossover study. J Pediatr, 2001, vol.138 (5), p.694-698.
182. SIMPSON J., SCOTT R., BOYLE M., GIBSON P. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum. Respirology, 2006, vol.11, p.54-61.
183. SINGER F., HORAK J., FRIESENBICHLER W., et al. Cysteinyl-leucotrienes in nasal lavage fluid in children with asthma. Allergy, 2008, vol.19 (3), p.227-232.
184. SIROUX, V., CURT, F., ORYSZCZYN, MP., et al. Role of gender and hormone-related events on IgE, atopy, and eosinophils in the Epidemiological Study on the Genetics and Environment of Asthma, Bronchial Hyperresponsiveness and Atopy. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.114, p.491-498.
185. SONTAG S., O'CONNELL S., KHANDELWAL S., GREENLEE H. Asthmatics with gastroesophageal reflux. long term results of a randomized trial of medical and surgical antireflux therapies. Am J Gastroenterol, 2003, vol.98, p.987.
186. SORKNESS C., LEMANSKE R., MAUGER D., et al. for the Childhood Asthma Research and Education Network of the National Heart, Lung, and Blood Institute. Long-term comparison of 3 controller regimens for mild-moderate persistent childhood asthma: The Pediatric Asthma Controller Trial. J Allergy Clin Immunol, 2007, vol.119 (1), p.64-72.
187. SPECTOR S., TAN R. Effectiveness of montelukast in the treatment of cough variant asthma. Ann Allergy Asthma Immunol, 2004, vol.93, p.232-236.
188. SPERGEL J. Atopic march: link to upper airways. Curr Opin in Allergy & Clin Immun, 2005, vol.5 (1), p.17-21.
190. STRUNK R., SZEFLER S., PHILLIPS B., et al. Relationship of exhaled nitric oxide to clinical and inflammatory markers of persistent asthma in children. J Allergy Clin Immunol, 2003, vol.112 (5), p.883-892 .
191. STRUNK R., SZEFLER S., ZEIGER R., et al. for the Childhood Asthma Research and Education Network of the National Heart, Lung, and Blood Institute. Response profiles to fluticasone and montelukast in mild-to-moderate persistent childhood asthma. J Allergy Clin Immunol, 2006, vol.117, Issue 1, p. 45-52.
192. ŞCIUCA S., MORARIŢA V. Tratamentul antiinflamator cronic al astmului bronşic la copil. Buletin de perinatologie, 2002, №3, p.70-76.
193. ŞCIUCA S., TAFUNE V. Reacţiile imune umorale în astmul bronşic la copil. Buletin de perinatologie, 2004, №2-3, p.208-209.
194. TAMBURLINI G. et al. Children’s health and environment: a review of evidence. European Environment Agency, Environmental issue report, no.29, 2002, p.44-57.
195. TAMESIS G., KRAWIEC M. Heterogeneity in response to asthma medications. Review. Curr Opin in Allergy & Clin Immun, 2007, vol.7 (2), p.185-189.
196. TAUSSIG LM et al. Tuscon Children's Respiratory Study: 1980 to present. JACI, 2003, vol.111, p.661-675.
197. The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma. Eur Respir J, 2003, vol.22, p.470-477.
124
198. THORNTON A., DONOVAN E., PICCIRILLO C., et al. Cutting edge: IL-2 is critically required for the in vitro activation of CD4+ T cell suppressor function. J Immunol, 2004, vol.172, p.6519-6523. PMID 15153463.
199. TOSCA M., COSENTINO C., PALLESTRINI E., et al. Improvement of clinical and immunopathologic parameters in asthmatic children treated for concomitant chronic rhinosinusitis. Ann Allergy Asthma Immunol, 2003, vol.91 (1), p.71-78.
200. United States Environmental Protection Agency: Region 8. Pesticides, toxic chemicals & children, 2003. Available at: http://www.epa.gov/Region8.html.
201. UPHAM J., HOLT P. Environment and development of atopy. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2005, vol.5, p.167-172.
202. VAN ADELSBERG J., WEI LX, TOZZI CA, et al. Safety, tolerability, and exploratory efficacy of montelukast in 6- to 24-month-old patients with asthma. Current Medical Research and Opinion, 2005, vol.21 (6), p.971-979.
203. VAN DEN TOORN L. OVERBEEK S. PRINS J., et al. Asthma remission: does it exist? Review. Cur Opin Pulmon Med, 2003, vol.9 (1), p.15-20.
204. VAN GOOL C., THIJS C., DAGNELIE P., et al. Determinants of neonatal IgE level: parity, maternal age, birth season and perinatal essential fatty acid status in infants of atopic mothers. Allergy, 2004, vol.59, p.961-968.
205. VASILOS, LV şi COJOCARU, AN. Sănătatea copilului în corelaţie cu mediul ambiant. Monogr Chişinău, 2007, 190 p. (ISBN 978-9975-918-01-5).
206. VASILOS L., COJOCARU A., MIHU I., OPOPOL N. Nivelul patologiei indicatorii în calitate de criteriu al situaţiei ecologice a regiunii. Buletin de perinatologie, 2001, №1, p.31-35.
207. VONK J., BOEZEN H. Predicting adult asthma in childhood. Review. Curr Opin in Pulm Med, 2006, vol.12 (1), p.42-47.
208. WAHN U., VON MUTIUS E., LAU S., NICKEL R. The development of atopic phenotypes: genetic and environmental determinants. Review. Nestle Nutrition Workshop Series. Paediatric Programme, 2007, vol.59, p.1-15.
209. WALKER, S. MONTEIL, M. PHELAN, K. Anti-IgE for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2004, Issue 3, CD003559.
210. WANG L., MCPARLAND B., PARE P. The functional consequences of structural changes in the airways: implications for airway hyperresponsiveness in asthma. Chest, 2003, vol.123 (3), p.356-362.
211. WARDLAW AJ, SILVERMAN M, SIVA R, et al. Multi-dimensional phenotyping: towards a new taxonomy for airway disease. Clin Exp Allergy, 2005, vol.35, p.1254-1262.
212. WATTS K., CHAVASSE R. Leucotriene receptor antagonists in addition to usual care for acute asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007, Issue 4, CD006100.
213. WEDDE-BEER K., HU C., RODRIGUEZ M., PIEDIMONTE G. Leukotrienes mediate neurogenic inflammation in lungs of young rats infected with respiratory syncytial virus. American Journal of Physiology, 2002, vol.282 (5), p.1143-1150.
214. WENZEL S. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes. Lancet, 2006, vol.368 (9537), p.804–813.
125
215. WESTERGAARD T., ROSTGAARD K., WOHLFAHRT J., et al. Sibship characteristics and risk of allergic rhinitis and asthma. Am J Epidemiol, 2005, vol.162, p.125-132.
217. WHO. Air Quality Guidlines for Europe. WHO Regional Publication, European series, 2000, №91, p.273.
218. WHO/UNICEF. Global Water Supply and Sanitation Assess. Report, 2000, p.80. 219. WICKMAN M., MELEN E., BERGLIND N., et al. Strategies for Preventing Wheezing and
Asthma in Small Children. Allergy, 2003, vol.58 (8), p.742-747. 220. WILLIAMS T. The eosinophil enigma. J Clin Invest, 2004, vol.113 (4), p.507-509.
221. WILLS-KARP M., CHIARAMONTE M. Interleukin-13 in asthma. Curr Opin Pulm Med, 2003, vol. 9(1), p.21-27.
222. WOODCOCK A., LOWE L., MURRAY C., et al. Early life environmental control: effect on symptoms, sensitization, and lung function at age 3 years. Am J Respir Crit Care Med, 2004, vol.170, p.433.
223. WRIGHT RJ, FINN P, CONTRERAS J. et al. Chronic caregiver stress and IgE expression, allergen-induced proliferation, and cytokine profiles in a birth cohort predisposed to atopy. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.113 (6), p.1051-1057.
224. XEPAPADAKI P., PAPADOPOULOS N. Viral infections and allergies. Review. Immunobiology, 2007, vol.212(6), p.453-459.
225. ZACH M. Bronchiolitis and obstructive bronchitis – current concepts. Georgian Respiratory J, 2007, vol.3 (1), p.11-12 (ISSN 1512-2778).
226. ZACH M. European perspective on training in paediatric and adult respiratory medicine (HERMES). Georgian Respiratory J, 2007, vol.3 (1), p.31-32 (ISSN 1512-2778).
227. ZIMMERMANN N., HERSHEY G., FOSTER P., ROTHENBERG M. Chemokines in asthma: cooperative interaction between chemokines and IL-13. J Allergy Clin Immunol, 2003, vol.111 (2), p.227-242.
228. АКУНЦ В.Б., АКУНЦ З.В. Аллергическая наследственность у детей с бронхиальной астмой. International J on Immunorehabilitation, 2004, №1, т.6, стp.44.
229. БАЛАБОЛКИН И.И Аллергия у детей и экология. Рос. Педиатр. Журнал, 2002, №5, стр.4-8.
230. БАЛАБОЛКИН И.И. Бронхиальная астма у детей. Москва, «Медицина», 2003.
231. БАЛАБОЛКИН И.И., БУЛГАКОВА В.А., СЕНЦОВА Т.Б., et al. Эффективность профилактики респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой, 2007. Available at: http://www.solway-pfarma.ru.
232. БЕЛАН Э.Б. ТH-фенотип иммунного ответа, как фактор риска развития бронхиальной астмы у детей раннего возраста. Цитокины и воспаление, 2004, № 4, стp.9-11.
233. БЕРЕЖНАЯ Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы. Цитокины и воспаление, 2007, № 2, т.6, стр.26-34.
234. ВЕЛЬТИЩЕВ Ю.Е. Экологически детерминированная патология детского возраста. Роcсийский вестник перинат. и пед. 1996, №2, т.41, стp.5-12.
235. ВОРОТНИКОВА Н. А., ЭЙБЕРМАН А.С. Рефлюксная патология и синдром бронхиальной обструкции: течение, диагностика, лечение. Актуальные вопросы
126
абдоминальной патологии у детей: Материалы ХII конгр. детских гастроэнтерологов. Москва, 2005, стр.13-14.
236. ГАЙМОЛЕНКО И.Н., ЦЫБЕНОВА Б.Ц., РОЗЕНБЕРГ В.Я. Иммуномодулирующая терапия у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких. Педиатрия, 2004, №2, стр.107-108.
237. ГЕППЕ Н.А., РЕВЯКИНА В.А., et al. Многоцентровое открытое рандомизированное клинико-экономическое исследование различных режимов фармакотерапии при лечении среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей. Аллергология, 2004, №3, стp.3-11.
238. ГУЩИНА Я.С., СУРОВЕНКО Т.Н., КАССНЕР Л.Н. Биохимические маркеры воспаления слизистой дыхательных путей у детей с атопической бронхиальной астмой. International J on Immun, 2004, №1, т.6, стp.41-42 (ISSN 1562-3629).
239. ЗАЙЦЕВА О.В. Новые подходы в комплексном лечении детей с бронхиальной астмой, часто болеющих острыми респираторными инфекциями. Лечащий врач, 2001, № 8, стp.36-40.
240. КАГАНОВ С.Ю. Бронхиальная астма у детей. Москва, 1999, 368 стp. (ISBN 5-225-04206-6).
241. КАРАУЛОВ А.В. Клиническая иммунология и аллергология. Москва, «МИА», 2002, стp.40-49, 200-443 (ISBN 5-89481-079-5).
242. КОНОЩУК Т.З., ХРУЦКАЯ М.С., ГОРБАЧЕВА Г.И., et al. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных бронхиальной астмой. International J on Immun, 2004, №1, т.6, стp.41 (ISSN 1562-3629).
243. ЛУКИНА О.Ф., БАЛАБОЛКИН И.И., РЕВЯКИНА В.А. Клинико-функциональные критерии диагностики степени тяжести бронхиальной астмы у детей. Методические рекомендации (№49). Москва, 2003, стp.1-12.
244. ЛЯПУНОВ А.В., БАЛАБОЛКИН И.И. Биологические меркеры аллергического воспаления при бронхиальной астме у детей. Рос. Аллерг. Журнал, 2004, №1, стp.10-16.
245. МИЗЕРНИЦКИЙ Ю.Л. Значение экологических факторов при бронхиальной астме у детей. Пульмонология, 2002, №1, т.12, стp.56-62.
246. МОКИНА Н.А. Ретроспективный анализ и оптимизация терапии бронхиальной астмы у детей. Aвт. реф. дисс. д.м.н. Москва, 2005, 36 стp.
247. ОГОРОДОВА Л.М., ПЕТРОВСКИЙ Ф.И., ПРОХОРОВА Т.П. Контроль над бронхиальной астмой: можем ли мы достичь большего? Москва, “Атмосфера”, 2004, №3, стp.1-4.
248. ОПОПОЛЬ Н., КОРОБОВ Р. Эколого-гигиенический мониторинг: проблемы и решения. Chisinău, 2001, стp.30-33.
249. ПАВЛОВА К.С., КУРБАЧЕВА О.М. Клинико–экономический анализ терапии больных аллергическим ринитом и атопической бронхиальной астмой с наличием бытовой сенсибилизации. Рос. Аллергол. Журн., 2006, № 3, стp.22-27.
250. ПАНИН М.И. Нейроэндокринные и аминорегуляторные механизмы в формировании иммунных нарушений при неаллергической бронхиальной астме. Астма, 2003, №1, vol.4, стр.5-12.
127
251. ПЕРЦЕВА Т.Г., ГАШИНОВА Е.Ю. «Трудная» астма: жизнь продолжается. Здоровье Украины, 2007, №8, стр.35-36.
252. ПОПОВА И.В. и др. Распространенность симптомов бронхиальной астмы по критериям «ISAAC». Аллергология, 2004, №4, стp.31-34.
257. ХАИТОВА Р.М. Клиническая аллергология. Москва, 2002, стp.175-228, 487-549. 258. ХАНОВА Ф.М., ИЛЬИНА Н.И., СЕНКЕВИЧ Н.Ю. Влияние "brittle" бронхиальной
астмы на качество жизни больных. Аллергология, 2002, №4, стp.23-27. 259. ЧУЧАЛИН А.Г., ГЕППЕ Н.А. Национальная программа «Бронхиальной астмы у детей:
стратегия лечения и профилактика». Москва, «Русский врач», 2006, 100 стp. (ISBN 5-7724-0096-7).
260. ШАБАЛОВ Н.П. Детские болезни. С.-Петербург, 2004, т.1, стp.479-532. 261. ЯЧНИК А.И., ПОБЕДЕННАЯ Г.П. Механизмы реализации хронического воспаления
при бронхиальной астме и возможные подходы к лечению. Український пульмонологічний журнал, 2005, № 1, стp.60-63.
128
ANEXE
129
Anexa 1
CHESTIONARUL PENTRU COPIII DUPĂ 10 ANI (WHEEZING MODULE) (Subliniaţi sau însemnaţi răspunsul potrivit)
1. Aţi suportat în trecut dispnee sau raluri (respiraţie şuierătoare, sufocare, înăduşeală)? Da [ ] Nu [ ] ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6
2. Aţi suportat dispnee sau raluri (respiraţie şuierătoare, sufocare, înăduşeală) în timpul ultimelor 12 luni? Da [ ] Nu [ ]
ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6
3. Câte accese de dispnee, raluri (respiraţie şuierătoare, sufocare, înăduşeală) aţi suportat în ultimele 12 luni? Nici unul [ ] 1-3 [ ] 4-12 [ ] Mai mult de 12 [ ]
4. Cât de des în ultimele 12 luni a fost dereglat somnul D-voastră din cauza dispneei sau respiraţiei şuierătoare (sufocării, înăduşelii?) Niciodată [ ]
Mai rar decât o noapte pe săptămână [ ] O noapte sau mai multe pe săptămână [ ]
5. În ultimele 12 luni aţi avut respiraţie şuierătoare (sufocare, înăduşeală) puternică care limita vorbirea D-voastră la 1-2 cuvinte între respiraţii? Da [ ] Nu [ ]
6. Aţi suportat vreodată astm bronşic? Da [ ] Nu [ ]
7. În ultimele 12 luni aţi avut respiraţie şuierătoare (sufocare, înăduşeală) în timpul exerciţiilor fizice sau după ele? Da [ ] Nu [ ]
8. În ultimele12 luni aţi avut tuse uscată noaptea atunci când nu eraţi răcit sau nu suportaţi o infecţie respiratorie? Da [ ] Nu [ ]
CHESTIONARUL PENTRU COPIII PÂNĂ LA 10 ANI (WHEEZING MODULE) (Subliniaţi sau însemnaţi răspunsul potrivit)
1. Copilul D-voastră a suportat în trecut dispnee sau raluri (respiraţie şuierătoare, sufocare, înăduşeală)? Da [ ] Nu [ ]
ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6
2. Copilul D-voastră a suportat dispnee sau raluri (respiraţie şuierătoare, sufocare, înăduşeală) în timpul ultimelor 12 luni? Da [ ] Nu [ ] ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6
3. Câte accese de dispnee, raluri (respiraţie şuierătoare, sufocare, înăduşeală) a suportat copilul D-voastră în ultimele 12 luni? Nici unul [ ] 1-3 [ ] 4-12 [ ] Mai mult de 12 [ ]
4. Cât de des în ultimele 12 luni a fost dereglat somnul copilului D-voastră din cauza dispneei sau respiraţiei şuierătoare, sufocare, înăduşeală? Niciodată [ ]
Mai rar decât o noapte pe săptămână [ ] O noapte sau mai multe pe săptămână [ ]
5. În ultimele 12 luni copilul D-voastră a avut respiraţie şuierătoare avansată, sufocare, înăduşeală care limita vorbirea lui la 1-2 cuvinte între respiraţii? Da [ ] Nu [ ]
6. Copilul D-voastră a suportat vreodată astm bronşic? Da [ ] Nu [ ]
7. În ultimele 12 luni copilul D-voastră a avut respiraţie şuierătoare, sufocare, înăduşeală în timpul exerciţiilor fizice sau după ele? Da [ ] Nu [ ]
8. În ultimele12 luni copilul D-voastră a avut tuse uscată noaptea atunci când nu era răcit sau nu suporta o infecţie respiratorie? Da [ ] Nu [ ]
130
CHESTIONARUL PENTRU COPIII DUPĂ 10 ANI (RHINITIS MODULE)
(Subliniaţi sau însemnaţi răspunsul potrivit) Toate întrebările reflectă starea D-voastră, când NU SUNTEŢI răcit sau nu aveţi gripă
1. Aţi avut vreodată probleme cu strănuturi, eliminări lichide (apoase) din nas sau înfundarea nasului atunci când NU ERAŢI răcit sau nu aveaţi gripă? Da [ ] Nu [ ] ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6
2. În ultimele 12 luni aţi avut vreodată probleme cu strănuturi, eliminări lichide (apoase) din nas sau înfundarea nasului atunci când NU ERAŢI răcit sau nu aveaţi gripă? Da [ ] Nu [ ] ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6
3. În ultimele 12 luni aceste probleme erau însoţite de prurit (mâncărime) sau lăcrimare? Da [ ] Nu [ ]
4. În care din ultimele 12 luni aţi avut aceste semne? (Indicaţi toate cazurile) Ianuarie [ ] februarie [ ] martie [ ] aprilie [ ] mai [ ] iunie [ ] iulie [ ] august [ ] septembrie [ ] octombrie [ ] noiembrie [ ] decembrie [ ]
5. În ultimele 12 luni de câte ori aceste probleme nazale vă provocau disconfort (senzaţii neplăcute) în viaţa D-voastră de zi cu zi? Niciodată [ ] puţin [ ] cantitate moderată [ ] de multe ori [ ]
6. Aţi suportat vreodată febrafânului? Da [ ] Nu [ ]
CHESTIONARUL PENTRU COPIII PÂNĂ LA 10 ANI (RHINITIS MODULE) (Subliniaţi sau însemnaţi răspunsul potrivit)
Toate întrebările reflectă starea copilului D-voastră, când nu este răcit sau nu suportă gripă 1. Copilul D-voastră a avut vreodată probleme cu strănuturi, eliminări apoase din nas, sau înfundarea nasului atunci
când nu eraţi răcit sau nu aveţi gripă)? Da [ ] Nu [ ] ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6
2. În ultimele 12 luni copilul D-voastră a avut vre-o dată probleme cu strănuturi, eliminări apoase din nas sau înfundarea nasului atunci când nu era răcit sau nu avea gripă? Da [ ] Nu [ ]
ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6
3. În ultimele 12 luni aceste probleme ale copilului D-voastră erau însoţite de prurit (mâncărime) sau lăcrimare? Da [ ] Nu [ ]
4. În care din ultimele 12 luni copilul D-voastră a avut aceste semne? (Indicaţi toate cazurile) Ianuarie [ ] februarie [ ] martie [ ] aprilie [ ] mai [ ] iunie [ ] iulie [ ] august [ ] septembrie [ ] octombrie [ ] noiembrie [ ] decembrie [ ]
5. În ultimele 12 luni de câte ori aceste probleme nazale provocau disconfort (neplăceri) în viaţa de zi cu zi a copilului D-voastră? Niciodată [ ] puţin [ ] cantitate moderată [ ] de multe ori [ ]
6. Copilul D-voastră a suportat vreodată febra fânului? Da [ ] Nu [ ]
131
CHESTIONARUL PENTRU COPIII DUPĂ 10 ANI (ECZEMA MODULE) (Subliniaţi sau însemnaţi răspunsul potrivit)
1. Aţi avut vreodată erupţii cutanate însoţite de prurit (mâncărime) timp de 6 luni? Da [ ] Nu [ ]
ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6
2. Aţi avut erupţii cutanate înşoţite de prurit (mâncărime) în ultimele 12 luni? Da [ ] Nu [ ]
ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6
3. Erupţiile cutanate însoţite de prurit (mâncărime) afectau una dintre următoarele regiuni: regiunea cotului, regiunea merişorului, sub genunchi, în jurul gâtului, urechilor şi ochilor?
Da [ ] Nu [ ]
4. În ultimele 12 luni aceste erupţii cutanate însoţite de prurit (mâncărime) au dispărut complet vreodată? Da [ ] Nu [ ]
5. În ultimele 12 luni de câte ori în medie nu aţi putut dormi noaptea din cauza acestui prurit? Niciodată în ultimele 12 luni [ ]
Mai rar decât o noapte pe săptămână [ ] O noapte sau mai multe pe săptămână [ ]
6. Aţi suportat vreodată eczemă? Da [ ] Nu [ ]
CHESTIONARUL PENTRU COPIII PÂNĂ LA 10 ANI (ECZEMA MODULE) (Subliniaţi sau însemnaţi răspunsul potrivit)
1. Copilul D-voastră a avut vreodată erupţii cutanate însoţite de prurit (mâncărime) timp de 6 luni? Da [ ] Nu [ ]
ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6
2. Copilul D-voastră a avut erupţii cutanate înşoţite de prurit (mâncărime) în ultimele 12 luni? Da [ ] Nu [ ]
ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI „NU” – TRECEŢI LA ÎNTREBAREA 6
3. Erupţiile cutanate însoţite de prurit (mâncărime) afectau (erau în) una dintre următoarele regiuni: regiunea cotului, regiunea merişorului, sub genunchi, în jurul gâtului, urechilor şi ochilor? Da [ ] Nu [ ]
4. La ce vârstă au apărut pentru prima dată erupţii cutanate însoţite de prurit (mâncărime)? Până la 2 ani [ ] La 2-4 ani [ ] La 5 ani şi mai târziu [ ]
5. În ultimele 12 luni aceste bube pe piele, însoţite de prurit (mâncărime), au dispărut complet vreodată? Da [ ] Nu [ ]
6. În ultimele 12 luni de câte ori în medie copilul D-voastră nu a putut dormi noaptea din cauza acestui prurit? Niciodată în ultimele 12 luni [ ]
Mai rar decât o noapte pe săptămână [ ] O noapte sau mai multe pe săptămână [ ]
7. Copilul D-voastră a suportat vreodată eczemă? Da [ ] Nu [ ]
132
Anexa 2 CHESTIONARUL №
pentru depistarea patologiei alergice N.P. _________________________________________________ Data naşterii_______/_____/_________ Adresa______________________________________________________tel.________________________
№ Variabila Variantele variabilei Codul 1. Date generale
Altele 3 Da 1 3.10 Vaccinarea conform calendarului Nu 2 Da (specificaţi) 1 3.11 Reacţie alergică la vaccin Nu 2 IRA 1-2 1 3.12 Bolile suportate în primul an de
N-a suportat 12 Condiţionat sănătos 1 Suspect la maladie alergică 2 Astm bronşic A Dermatită atopică B Dermatită toxico-alergică C Alergie alimentară D Alergie medicamentoasă E Bronşită obstructivă G Laringotraheită stenozantă H Edem Quinke J Urticarie K Conjunctivită alergică L
3.19 Concluzie
Rinită alergică M Data completării: Cercetător:
135
Anexa 3 CHESTIONARUL №
(skreening) N.P. _________________________________________________ Data naşterii_______/_____/_________ Adresa______________________________________________________TEL.________________________
№ Variabila Variantele variabilei
Codul
1. Date generale
3-5 1 5-10 2 10-13 3
1.1 Vârsta (ani)
14-17 4 Masculin 1 1.2 Sexul Feminin 2 Oraş 1 1.3 Locul de trai Sat 2 Apartament 1 Casă individuală 2
1.4 Locuieşte în
Cămin 3 Uscată 1 1.5
Locuinţa
Umedă 2 Da 1 1.6
Contact cu animale de la naştere
Nu 2 Da 1 1.7 Frecventarea grădiniţei Nu 2 Favorabil 1 1.8 Climatul psihologic în familie Nefavorabil 2 Favorabilă 1 1.9 Situaţia socioeconomică Nefavorabilă 2
2. Anamneza de familie
<18 1 19-25 2 26-35 3
2.1 Vârsta mamei când a născut
>35 4 <18 1 19-25 2 26-35 3
2.2 Vârsta tatălui la naşterea copilului
>35 4 1 1 2 2
2.3 Numărul copiilor în familie
>3 3 0 1 1-2 2
2.4 Avorturi
>3 3 0 1 1-2 2
2.5 Avorturi spontane
>3 3 0 1 1-2 2
2.6 Naşterea copilului mort
>3 3 Da 1 2.7 Copii născuţi vii, dar decedaţi Nu 2 Da 1 2.8 Fumatul în timpul gravidităţii Nu 2
136
IRVA 1 Alte infecţii 2 Alte boli 3
2.9 Bolile suportate de mamă în timpul gravidităţii
Nu 4 La mama 1 La tatăl 2 La alţi copii 3 La alte rude 4
2.5 Predispoziţie alergică în familie
N-au 5 3. Anamneza vieţii
I 1 II-III 2
3.1 De la a câta sarcină
>III 3 I 1 II-III 2
3.2 De la a câta naştere
>III 3 N 1 Gestoza I 2 Gestoza II 3 Pericol de avort 4
Lapte de oaie 3 Da 1 3.11 Vaccinarea conform calendarului Nu 2 Da 1 3.12 Reacţie alergică la vaccin Nu 2 Nu 1 IRA 1-2 2 IRA≥3 3 Bronşită acută 1-2 4 Bronşită acută ≥3 5 Bronşită obstructivă 1-2 6
Anexa 8 Răspândirea simptomelor de astm bronşic în populaţia studiată (n, %)
Loturi de bază (n=444) Loturi de control (n=410) Sector urban cu aer poluat Sector rural cu apă poluată Sector urban de control Sector rural de control
<10 ani (n=123)
>10 ani (n=118)
Total (n=241)
<10 ani (n=56)
>10 ani (n=147)
Total (n=203)
<10 ani (n=81)
>10 ani (n=100)
Total (n=181)
<10 ani (n=40)
>10 ani (n=189)
Total (n=229)
ISAAC, wheezing module
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.
P<0.05
Simptome de AB în anamneză
18
14,6
24
20,3
42
17,4
9
16,1
9
6,1
18
8,9
15
18,5
6
6,0
21
11,6
1
2,5
12
6,4
13
5,7
● ■■■ (>10 ani) ▲▲▲ (<10 ani) ○○○
Simptome de AB în ultimele 12 luni
4
3,3
17
14,4
21
8,7
8
14,3
4
2,7
12
5,9
8
9,9
3
3,0
11
6,1
0
-
7
3,7
7
3,1
● ■■■ (>10 ani) ▲▲▲ (<10 ani) ○○○ (>10 ani)
>4 episoade anual
0
-
5
4,2
5
2,1
3
5,3
0
-
3
1,5
0
-
0
-
0
-
0
-
1
0,5
1
0,4
●●● ■■■ (>10 ani) ▲▲▲ (<10 ani)
Dispnee nocturnă
1
0,8
9
7,6
10
4,2
5
8,9
3
2,0
8
3,9
8
9,9
2
2,0
10
5,5
0
-
5
2,7
5
2,2
■ (>10 ani) ▲▲▲ (<10 ani)
Dispnee până la limitarea vorbirii
0
-
6
5,1
6
2,5
1
1,8
1
0,7
2
1,0
4
4,9
0
-
4
2,2
0
-
5
2,7
5
2,2
■■ (>10 ani) ▲▲▲ (<10 ani)
Diagnostic AB stabilit
6
4,9
5
4,2
11
4,6
4
7,2
3
2,0
7
3,5
6
7,4
3
3,0
9
5,0
2
5,0
8
4,2
10
4,4
-
Bronhospasm la efort fizic
4
3,3
20
17,0
24
10,0
1
1,8
6
4,1
7
3,5
11
13,6
5
5,0
16
8,8
0
-
10
5,3
10
4,4
○○○
Tuse uscată nocturnă
6
4,9
9
7,6
15
6,2
7
12,5
13
8,8
20
9,9
13
16,1
1
1,0
14
7,7
1
2,5
14
7,4
15
6,6
■■ (>10 ani) ▲ (<10 ani)
Notă: legenda semnelor convenţionale de autenticitate statistică la comparare: copii din zonele ecologic compromise şi cei din zonele de control
copii din zona cu aer poluat şi cei din zona urbană de control
copii din localitatea cu apă poluată şi cei din localitatea rurală de control
Notă: legenda semnelor convenţionale de autenticitate statistică – în anexa 10. „↓” sau „↑” – dinamica negativă a indicilor
149
Anexa 13
Disrtibuţia nuvelului leucotrienelor С4 serice la participanţii studiului în funcţie de tratamentul administrat (ng/ml)
0
15
30
45
<1 1 2 3 4 5 7 8 9 11 13 18 21 29
Tratamentul antileucotrienic (Zespira) concomitent cu CSi
%
Iniţial
Dupătratament
0
15
30
45
<1 1 2 3 4 6 7 8 9 12 13 18
Monoterapia CSi (Placebo)
%
Iniţial
Dupătratament
150
Anexa 14 PROTOCOLUL META-ANALIZEI
(Cochrane unique ID: 713209011917161246)
Scopul: Evaluarea efectului aditiv al preparatelor antileucotrienice la copiii cu astm bronşic. Sursele datelor: Medline, HINARI, Cochrane Register of Controlled Trials, ClinicalTrials, Medscape. Tipul publicaţiilor: Articole originale. Criteriile de selectare a studiilor clinice: randomizat, dublu-orb, placebo-controlat. Criteriile de includere a studiilor originale: populaţia studiată: copii de 4–16 ani cu astm bronşic moderat-persistent (conform criteriilor
cu corticosteroizi inhalatori (Beclomethasone diproprionate, Budesonide, Fluticasone diproprionate); durata intervenţiei: 8–16 săptămâni; evaluarea efectelor: frecvenţa simptomelor diurne şi celor nocturne, numărul exacerbărilor, necesitatea
de β2-adrenomimetice, indicele %ZLAB (procentul zilelor libere de astm bronşic), monitoringul FEV1. înregistrarea reacţiilor adverse; Studiile care nu corespundeau criteriilor menţionate au fost excluse din analiză. Mediul informativ: Programul statistic Review Manager, versiunea 5.0 (Cochrane Collaboration, Oxford). Metoda statistică: Mantel-Haenszel. Model de analiză: Efecte Permanente. Măsurarea efectului: Riscul Relativ (pentru datele binare).
Rezultatele meta-analizei: Au fost identificate 31 de studii pediatrice privind eficacitatea preparatelor antileucotrienice (aa. 1996-2007); 3 dintre ele au fost considerate eligibile (10%). Evaluarea calităţii metodologice a studiilor incluse (GRADE) – ≥4 (Jadad, 1996). Volumul eşantionului sumar – 1108 copii.
Study or SubgroupKnorr, 1998Simons, 2001Jahnston, 2007Arama et al, 2008
Total (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Chi² = 4.83, df = 3 (P = 0.18); I² = 38%Test for overall effect: Z = 4.11 (P < 0.0001)
Figura 1. Efectul terapiei Montelucast + ICS comparativ cu monoterapia ICS.
Concluzie: Tratamentul aditiv cu preparatul antileucotrienic Montelukast (Zespira®, Singular®) la copiii cu astm bronşic moderat-persistent conduce la reducerea semnificativă a numărului exacerbărilor maladiei (RR 0.45; 95% CI 0.30-0.65; p<0.0001) (Fig. 1).
Referinţe la studii: 1. Barbara Knorr, Jonathan Matz, Jonathan A. Bernstein, et al. Montelukast for Chronic Asthma in 6- to 14-
Year-Old Children: A Randomized, Double-blind Trial. JAMA (Journal American Medical Association) April 15, 1998; Vol.279 (No. 15):1181-1186.
2. F. Estelle R. Simons, Jose R. Villa, Bee W. Lee, et al. Montelukast added to budesonide in childrenwith persistent asthma: A randomized,double-blind, crossover study. The Journal of Pediatrics, May 2001; Vol.138 (No. 5):694-698.
3. Neil W. Johnston, Piush J. Mandhane, Jennifer Dai, et al. Attenuation of the September Epidemic of Asthma Exacerbations in Children: A Randomized, Controlled Trial of Montelukast Added to Usual Therapy. PEDIATRICS, September 2007; Vol.120 (No. 3):e702-e712.