Asthme(s) - ULBmedecine.ulb.ac.be/ftpupload/DEC13_PILETTE_PNEUMO_UCL.pdf · Cliniques universitaires St-Luc Servie de Pneumologie & entre de l’allergie Institut de Recherche Expérimentale

Asthme(s): intérêt du (phéno)typage

DES de Médecine Interne 14/12/2013

Prof Charles Pilette Cliniques universitaires St-Luc

Service de Pneumologie & Centre de l’allergie Institut de Recherche Expérimentale & Clinique

Université catholique de Louvain

Plan

o Diagnostic (positif / différentiel)

- Cas clinique

o Asthme allergique, atopique, intrinsèque ?

o Phéno- ou endotypes

1) Diagnostic

Composite

Variabilité des symptômes indicative, mais clinique aspécifique

! pseudo-asthmes

Imagerie thoracique: systématique Radiographie FP

HR-CT scan: si infiltrat, si DLco, si clinique douteuse

Bilan fonctionnel: pierre angulaire du diagnostic

Explorations fonctionnelles de l’asthme

TVO avec réversibilité au 2-agoniste (SABA):

• du VEMS 12% et 200mL

(400g de salbutamol)

• Parfois seulement après corticothérapie

TVO réversible après 2 agoniste

Courbe pré-bronchodilatation

Courbe post-bronchodilatation

Courbe théorique

Explorations fonctionnelles de l’asthme

TVO avec réversibilité au 2-agoniste (SABA)

Absence de TVO • Ré-évaluer après corticothérapie (inhalée), parfois démasquante

• Hyper-réactivité bronchique (HRB)

Tests de broncho-constriction: l’hyperréactivité bronchique

Tests directs (action sur le muscle lisse péri-bronchique)

Histamine

Méthacholine

PC20 (hist ou MCh) < 8mg/ml

Tests de broncho-constriction: l’hyperréactivité bronchique

Tests directs (action sur le muscle lisse péri-bronchique)

Histamine

Méthacholine

Tests indirects (« relais »)

Adénosine, AMP

Mannitol

Air froid

Effort

Explorations fonctionnelles de l’asthme

TVO avec réversibilité au 2-agoniste (SABA)

Absence de TVO • Ré-évaluer après corticothérapie (inhalée), parfois démasquante

• Hyper-réactivité bronchique (HRB)

• Monitoring du DEP

Monitoring du DEP

DEP vespéral: 380 DEP matinal: 280 ΔDEP = 26%

Cas clinique – O.B.

F 22 ans

Non fumeuse, étudiante

Diabète sucré type I

Asthme

R/ Fluticasone/Form 250/50, Ventolin

Dermatite atopique

Allergie à certains pollens, aliments (kiwi, noix), latex

R/ Eviction, trousse d’urgence (Epipen)

11

Episodes d’asthme non dyspnéisants

Oppression et/ou wheezing, Ventolin max 1/sem

Pas d’asthme nocturne ni exacerbation sévère (Médrol, hospitalisation)

Exacerbations modérées, viro-induites (1-2/an)

Rhinite: rare Pas d’allergène déclenchant évident, sauf chat

12

Cas clinique – O.B.

Pour son asthme, je pense qu’il faut:

1) Majorer le traitement de fond

2) Maintenir le traitement de fond

3) Refaire un bilan allergologique

13

Cas clinique – O.B.

14

Pour son asthme, je pense qu’il faut:

1) Majorer le traitement de fond

2) Maintenir le traitement de fond

3) Refaire un bilan allergologique

4) Je ne sais pas

Explorations fonctionnelles respiratoires – O.B.

15

Courbe pré-bronchodilatation

Courbe post-bronchodilatation

Courbe théorique

Questionnaire de contrôle de l’asthme

16

www.asthmacontrol.com

ACT (Nathan)

o Diagnostic (positif / différentiel)

- Cas clinique

o Asthme allergique, atopique, intrinsèque ?

o Phéno- ou endotypes

Allergies respiratoires

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(1) European data, in asthma (Zureik et al. ECRHS, BMJ 2002) (2) Belgian data, in allergy (Burbach et al. GA2LEN, Allergy 2009)

Mite

Gra

ss

Cat

(dog)

Birc

h

Alte

rnar

ia

Oliv

e

Rag

wee

d

Cyp

ress

Asp

ergill

us

Cla

dosporiu

m

Par

ieta

ria

0

10

20

30

40

50Europe (1)

Belgium (2)

Sen

sit

izati

on

pre

vale

nce (

%)

• Rhinite / conjonctivite • Asthme o Souvent associés

Explorations allergologiques

Tests cutanés Tests biologiques

Précision excellente bonne sensibilité > spécificité > Coût selon type 7.77/test (max 6) Risque minime aucun Outil excellent moyen Formation nécessaire -

5 allergènes en Belgique > 95% patients Dermatophagoides pteronyssinus, chat, graminées, bouleau, armoise n=200 patients (GA2LEN, Bousquet et al. Allergy 2009)

20

IgE totales (kU/L) 267

Pollens graminées (g3) 4,84

Pollen Bouleau 1,32

Acarien Der p 0,36

Chat 39,10

Chien 6,36

Allergènes respiratoires

Cas clinique – tests IgE O.B.

21

IgE totales (kU/L) 267

Pollens graminées (g3) 4,84

Pollen Bouleau 1,32

Acarien Der p 0,36

Chat 39,10

Chien 6,36

Pas d’allergie clinique nette

22

IgE totales (kU/L) 267

Pollens graminées (g3) 4,84

Pollen Bouleau 1,32

Acarien Der p 0,36

Chat 39,10

Chien 6,36

Allergie clinique?

Anamnèse souvent (-) Niveau sIgE > 3,5 kU/L prédictif (TPS+)

23

IgE totales (kU/L) 267

Pollens graminées (g3) 4,84

Pollen Bouleau 1,32

Acarien Der p 0,36

Chat 39,10

Chien 6,36

Allergie clinique (rhino-conjonctivite)

Anamnèse + mais variable chez « exposés chroniques »

Niveau sIgE prédictif ?

Déterminants non allergéniques dans l’asthme

Allergens Risque d’asthme (OR)

Acariens domestiques

2 à 10

Animal

(ea. Chat)

Effet variable modulé par IgG4

Pollens Pas de risque accru

Platts-Mills et al.; Custovic et al.

25 25

1. Co-facteurs non allergéniques, e.a. viraux 2. Evolution/programmation « intrinsèque »

Allergens Virus asthma risk (OR)

Human Rhinovirus 9.8

RSV 2.6

Both 10.0

COAST study (Childhood Origins of ASThma)

Jackson, 2008 ; Kusel, 2007

Infections respiratoires sévères < age 3 ans

Risque d’asthme (OR)

Acariens domestiques

2 à 10

Animal

(ea. Chat)

Effet variable modulé par IgG4

Pollens Pas de risque accru

Platts-Mills et al.; Custovic et al.

Déterminants non allergéniques dans l’asthme

26 26

Basophile MC

B cell Eosinophile

IL-4 IL-13

TSLP

IgE production

IgE

IL-9 IL-5 GM-CSF

Allergènes

Some cell pictures are courtesy from PJ. Barnes

CELLULE DENDRITIQUE

EPITHELIUM

Th2 cell

TSLP IL-33

27 27

1. Co-facteurs non allergéniques 2. Evolution/programmation « intrinsèque »

ATOPIE (Maladie immunologique, génétique)

-Sensibilisation IgE -Réponses Th2 aux allergènes -Inflammation chronique

Asthme (Lung disease)

-Dysfonction épithéliale -HRB (muscle lisse)

Rhinite

Dermatite atopique (Skin disease)

-Barrière déficiente -Dysfonction épidermique

A alimentaires anaphylaxie

ADAM33 2 AR

EDC: filaggrin Defense molecules

Pilette Ch. The pathophysiology of allergy, UCB Institute of Allergy website (2008)

Déterminants non allergéniques dans l’asthme

28

MALADIES « ATOPIQUES »

ASTHME ECZEMA

29

• Allergies saisonnières (pollens) • Symptômes caractéristiques • Variabilité & reproductibilité • Allergènes et/ou contextes moins typiques • Co-facteurs (non allergéniques) • Tests à interpréter (sensibilisation allergie) • Manifestations multiples - chroniques

« Simple »

« Complexe »

Aspects (a)typiques du diagnostic

30

De l’asthme allergique à l’asthme « intrinsèque »

Asthme allergique pur pollinique

Asthme intrinsèque Asthme sévère

• Co-facteurs • Déclencheurs (effort, médicaments, infection) • Aggravants (obésité, RGO...)

• Formes nosologiques particulières: ABPA, Churg-Strauss

Asthme persistant/chronique Déclenchement allergénique Exacerbations viro-induites

o Diagnostic (positif / différentiel)

- Cas clinique

o Asthme allergique, atopique, intrinsèque ?

o Phéno- ou endotypes

« Intrinsic asthma »

• 20-30% of asthmatics

• 50% of severe asthmatics

Extrinsic asthma: asthma starting <30, caused by allergens

Intrinsic asthma: late onset asthma, due to unknown phenomenon

Formes cliniques

Phénotypes basés sur certaines caractéristiques

Cliniques: asthme léger vs difficile/sévère, asthme instable, asthme d’effort, asthme allergique vs intrinsèque, asthme induit par aspirine, pré-menstruel

Inflammatoires: asthme éosinophilique

Fonctionnelles: asthme avec TVO persistant, « asthme fixé »

Syndromiques: Churg-Strauss

Phénotypes basés sur l’analyse en clusters

Asthme atopique (précoce, éosinophilique)

Asthme non-éosinophilique de l’obèse

Endotypes, basés sur la clinique et la pathobiologie

Tests cutanés ou IgE spécifiques:

Acariens DPT et DF

Poils de chat/chien

(pollens de graminées, bouleau +/- armoise)

+/- allergène(s) suspecté(s) sur base clinique

Eosinophilie périphérique & bronchique:

Eos sanguins: > 400/mm3

FeNO: > 30ppb

Eos sputaires: 3%

Autres tests:

ABPA: IgE et IgG spécifiques Aspergillus

Churg-Strauss: ANCA asthme sévère - PNS, Eos > 1.000 ou 2.000/mm3

Parasitose: sérologies parasitaires (Ascaris, Ankylostome, Strongyloïdes, Trichinella)

Explorations immuno-inflammatoires

Oxide nitrique expiré (FeNO)

NiOX

Sievert

Sputum > 3%: 86% FeNO > 20ppb: 88%

o Pré-médication salbutamol 200g

o Solution NaCl 3, 4, puis 5%

o Production (80% cas) sputum

o Processing & analyse

1

2

3 4

5 1. Macrophage

2. Neutrophile

3. Eosinophile 3%

4. Cell. épithéliale

5. Lymphocyte

Expectoration provoquée/induite

Asthme: endotypes

Atopique/allergique Hyperéosinophile ABPA Autre

Fréquence ++ (75%) + (10%) Rare (<5%) + (10%?)

Début Précoce (< 30ans tardif tardif

Pathologie Agression épithéliale (Ag, virus) - sens IgE

? pathologie Th2 mais sans sens IgE

? Colonisation fungique > IgE-G

Neurendocrine Neutrophile

Co-morbidités Rhinite (50-90%) Dermatite (40%)

Sinusite +/- polypes Hypersensibilité ASA

(Sinusite) Obésité, Mnp Tabagisme

Eosinophiles IgE (kU/mL)

500-1.000 >100

1.000 (ou 500 sous CSO)

variables >1.000, 2.000 > 1.000

<500 variables

Eosinophiles > 400/500 FeNO > 30 ppb Eos sputaires: 3%

Asthmes éosinophiliques

ATOPIQUE

NON ATOPIQUES

HYPEREOSINOPHILE ABPA Autre

Exercise-induced asthma

Aspirine-induced asthma

Occupational asthma & work-aggravated

Asthme: endotypes

Asthme induit par l’aspirine Aspirine-induced asthma (AIA)

Aspirine-exacerbated respiratory disease (AERD)

• Rhinite +/- Eos (‘NARES’) vers âge de 30 ans

• Asthme 2-3 ans plus tard, souvent sévère

• Réactions (rhinite, bronchospasme, anaphylaxie) dans les 3 heures après aspirine / AINS

• 10% asthmatiques, prédisposition génétique (LTC4 synthase, cysLTR1/2)

• Test de provocation: uniquement en cas de doute (danger)

• Traitement:

– Eviction inhibiteurs de cox-1 ;

• Aspirine et AINS en général

• Nimesulid & Meloxicam / inhibiteurs Cox2 (cele-, rofecoxib) possibles si TPO (-)

• Max 1g Paracétamol

– Favoriser anti-LT

– Bilan-prise en charge ORL

– « Désensibilisation » surtout si polypes réfractaires?

Acide arachidonique

Cox1,2 +peroxidase

PGH2

PGD2

PG

D s

ynth

ase

PG

E sy

nth

ase

PGE2 TXA2

TX s

ynth

ase

Pin

syn

thas

e

PGI2

PGF2

15LO (1)

15HPETE

5LO + FLAP

LTA4

LTC4 LTD4 LTE4

LTB4

15HETE

LXA4 LXB4

EoxinA4 EoxinE4

12LO

Prostaglandines/cycline Thromboxanes

(Cys)Leucotriènes Lipoxines/eoxines

ASA, indomet, piroxicam …

COX1 & 2 inhibiteurs

• Bronchospasme • Exsudation plasma • Sécrétion mucus

Asthme professionnel Occupational asthma

10-15% des cas d’asthme

Asthme aggravé versus causé par la profession: Farinose - boulangers

Latex - personnel (para)médical

Isocyanates - peintres en spray

>250 agents « asthmogènes »

Diagnostic: TPS en milieu spécialisé

Traitement: éviction ( 30% guérison)

Indemnisation du FMP

Asthme instable / soudain Brittle asthma

Type 1 (persistant) Variabilité chaotique (DEP >40%, >50% du temps)

Absence de facteur déclenchant

Troubles psy fréquents

Type 2 (sporadique) Bronchospasmes sur fond d’asthme contrôlé

Parfois allergie alimentaire

R/ adrénaline auto-injectable (Epipen)

Asthme hyperéosinophile

Asthme « late onset » (ayant débuté > 16 ans)

Polypose naso-sinusienne ou sinusite chronique eos

Eos sanguins > 1.000/mm3 (ou >500 sous CSO) à au moins 2 reprises

Exclusion des causes alternatives (parasitose, vasculite, ABPA)

Sans hypersensibilité à l’aspirine connue

Sans atopie (IgE spécifiques ou prick-tests cutanés)

Cordier JF et al. Rev Prat 2011; 61: 325-326 Kobayashi S et al. Allergy 2002; 57: 950-956

Traitement de l’asthme: principes

DPI

pMDI

Réponse aux corticoïdes selon une « signature Th2 »

Bhakta NR & Woodruff PG. Immunol Rev 2011

La « signature Th2 » liée à l’IL13

ATOPIQUE HYPEREOSINOPHILE ABPA Autre

Asthmes éosinophiliques

Léger Modéré (à sévère) Sévère Réfractaire

First line CSI low dose CSI med-high dose + LABA

CSI high dose + LABA

Second line LTRA LTRA, théophylline LTRA, théophylline

Specific line Si allergie dominante: Eviction allergénique Immunothérapie allergénique

Allergique: anti-IgE Eos > 400: anti-IL5* Periostin >

50ng/mL: anti-IL13*

CSI: corticostéroides inhalés LTRA: LT receptor antagonist * Not approved

Traitement de l’asthme: principes

Asthmes non éosinophiliques

Léger Modéré (à sévère) Sévère Réfractaire

First line CSI low dose CSI med-high dose + LABA

CSI high dose + LABA

Second line LTRA LTRA, théophylline LTRA, théophylline

Specific line Arrêt des irritants (tabac…) Traitement du RGO Perte de poids (Substitution hormonale)

Macrolides ? Colchicine ? Thermoplastie ? Antagonistes CXCR2

* Not approved

Traitement de l’asthme: principes

Asthme: intérêt du (phéno)typage conclusions

Approche « systématique, composite et empathique »

Questionnaire (ACT)

EFR !

Phénotypage recouvre le diagnostic ‘étiologique’:

Clinique

Éosinophiles, FeNO, sputum

Tests allergiques, à interpréter/confronter !

Implications thérapeutiques

Initiation & adaptations de la corticothérapie inhalée

Traitement anti-allergique (éviction, immunothérapie) Identifier pathologies rares (ABPA, Churg-Strauss…) avec R/ spécifique

Définir si candidat à une thérapie ciblée ( asthme sévère)