ASSOCIAÇÃO ENTRE OBESIDADE RESPOSTA IMUNE E GRAVIDADE DA PSORÍASE · xv i. resumo selecionados para apresentaÇÃo com bolsa NO CONGRESSO MUNDIAL DE DERMATOLOGIA 2011. Frequência

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

ASSOCIAÇÃO ENTRE OBESIDADE, RESPOSTA

IMUNE E GRAVIDADE DA PSORÍASE

Gleison Duarte

Dissertação de Mestrado

Salvador (Bahia), 2010

FICHA CATALOGRÁFICA

D812 Duarte, Gleison, Associação entre obesidade, resposta imune e gravidade da Psoríase/ Gleison Duarte. - Salvador: [s.n.], 2010. viii, 96f. Orientador: Prof. Dr. Edgar Marcelino de Carvalho Dissertação (Mestrado- Programa de Pós-Graduação em Medicina e Saúde) Faculdade de Medicina. Universidade Federal da Bahia. 1. Psoríase. 2. Obesidade. 3.Prevalência. 4. Gravidade. 5. Comorbidades. 6. Quimiocinas. I.Universidade Federal da Bahia. II. Título. CDU: 616.517 616-056.2 616-036.22

ii





Gleison Duarte

Professor-Orientador: Edgar Marcelino de Carvalho

Dissertação apresentada ao Colegiado do

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM

CIÊNCIAS DA SAÚDE, da Faculdade de Medicina

da Universidade Federal da Bahia, como pré-

requisito obrigatório para a obtenção do grau de

Mestre em Ciências da Saúde.

Salvador (Bahia), 2010

iii



DISSERTAÇÃO DE MESTRADO



COMISSÃO EXAMINADORA

MEMBROS TITULARES

Ivonise Follador, doutora em Medicina e Saúde pela UFBA.

Jussamara Brito, doutora em Medicina e Saúde pela UFBA

Paulo Machado, doutor em Medicina e Saúde pela UFBA

iv

FRONTISPÍCIO

No fundo, só se sabe que sabemos poucos; com o saber cresce a dúvida.

Goethe , Johann

Rousseau , Jean Jacques

Geralmente aqueles que sabem pouco falam

muito e aqueles que sabem muito falam pouco

v

DEDICATÓRIA

A minha família, amigos

verdadeiros que doam de si o

melhor que um ser humano

poderia jamais receber.

vi

AGRADECIMENTOS

A Dra Maria de Fátima Santos Paim de Oliveira, pelo papel fundamental na

realização do estudo e pela amizade e confiança que sempre me depositou.

A Dra Ivonise Follador, pelo incentivo, apoio e colaboração em todos os

momentos do estudo.

Ao Dr Edgar Marcelino, por concretizar a realização do estudo, pela sua

orientação e ensinamentos, pelo estímulo e confiança sempre.

A Dra Vitória Rêgo, chefe do Serviço de Dermatologia do C-HUPES, UFBA,

que permitiu a realização da pesquisa e o apoiou fornecendo todo material

necessário à sua execução.

Aos estudantes de iniciação científica Thadeu Silva e Carolina Machado, que

participaram da coleta e processamento de dados, essenciais para o sucesso do

estudo no cronograma previsto e contribuiram na elaboração do artigo de revisão

publicado. Ao estudante Thadeu menção especial pela atenção e disponibilidade

constantes.

Ao doutorando Thiago Silva, responsável pela coleta de sangue, dosagem de

citocinas e suas análises estatísticas e revisão de aspectos imunológicos desta

pesquisa.

Ao estudante de farmácia Walker Nonato, que contribuiu na coleta e dosagem de

citocinas

A Dra Olívia Bacellar, pela revisão e planejamento da avaliação imunológica

dos pacientes, sempre disponível e entusiasta com o projeto em andamento.

A senhoras Lúcia, secretária do SIM, Agrícola, Alessandra, Ângela, Irene e

Adelaide, funcionárias do serviço de Dermatologia, aos residentes e demais

funcionários dos serviço de dermatologia e de imunologia, pela atenção e ajuda,

pelo encaminhamento de pacientes e pela colaboração na realizaçao do estudo.

A Claudinéia Lima dos Santos, secretária do Comitê de Ética em Pesquisa pela

gentil ajuda junto ao CEP.

A todas as instituições participantes, por possibilitarem a realização deste

estudo.

A Dra Carla Daltro, pela gentil participação nas etapas iniciais, em que realizou

o cálculo amostral e metodologia estatística a ser usada no estudo.

Ao Dr Eduardo Neto, pela revisão estatística da primeira análise preliminar do

estudo.

Aos pacientes e aos seus familiares por permitirem a concretização desta

pesquisa.

Aos meus amigos, sempre incentivando, acreditando e festejando comigo cada

conquista.

vii

INSTITUIÇÕES PARTICIPANTES

Universidade Federal da Bahia

Serviço de Dermatologia do Complexo Hospitalar Professor

Edgar Santos

Serviço de Imunologia (SIM)

viii

FONTES DE FINANCIAMENTO

Financiamento parcial da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado da

Bahia (FAPESB)

(Anexo VII – Termo de outorga) Conditions

9

ÍNDICE

Índice de Quadros e Tabelas 11

Índice de Figuras e Gráficos 12

Lista de Siglas e Abreviaturas 13

I. RESUMO 14

II. INTRODUÇÃO 15

III. REVISÃO DE LITERATURA

III.1. Psoríase: epidemiologia.

16

16

III.2. Manifestações clínico-histopatológicas da psoríase 16

III.3. Imunopatogênese da psoríase 18

III.4. Obesidade – definição, epidemiologia e fisiopatologia. 23

III.5. Obesidade e psoríase: estados crônicos de inflamação leve 26

IV. OBJETIVOS 31

V. CASUÍSTICA, MATERIAL E MÉTODOS 31

VI. RESULTADOS 38

VII. DISCUSSÃO 49

VIII PROPOSTAS DE ESTUDO 58

IX. CONCLUSÕES 59

X. SUMMARY 60

XI. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 61

XII. ANEXOS 69

1. Termo de Consentimento Livre e Pré-esclarecido 70

2. Termo de Consentimento Livre e Pré-esclareido para dosagem de

citocinas.

71

3. Formulário para Coleta de Dados 73

4. Parecer/Resolução N° 015/2008 do Comitê de Ética em Pesquisa 74

5. Parecer/Aditiva N° 037/2008 do Comitê de Ética em Pesquisa 76

6. Parecer/Resolução Aditiva N° 02/2009 77

7. Termo de Outorga FAPESB 78

8. Regras de submissão ao periódico “Dermatology” 79

9. Confirmação de submissão ao periódico 81

10

XIII. ARTIGO PUBLICADO

1. ARTIGO 1. Duarte GV, Follador I, Cavalheiro CMA, Silva TS,

Oliveira MFSP.Psoríase e obesidade : revisão de literatura e

recomendações no manejo. An Bras Dermatol. 2010;85(3):355-60.

82

XIV. RESUMOS APRESENTADOS EM EVENTOS CIENTÍFICOS 89

1. Frequência de obesidade em portadores de psoríase admitidos em um

hospital universiátio de Salvador – Bahia. XXVII Reunión Anual de

Dermatólogos Latinoamericanos 2009.Cidade do Méxido, D.F, México,

julho de 2009.

XV. RESUMOS APRESENTADOS EM EVENTOS CIENTÍFICOS,

SELECIONADOS EM DESTAQUE


hospital universiátio de Salvador – Bahia. XXVII Jornada Norte-

Nordeste de Dermatologia. XVI Jornada Baiana de Dermatologia.

Costa do Sauípe, dezembro de 2008. Primeiro colocado em

investigação científica.

90


hospital universiátio de Salvador – Bahia. XXVII Reunión Anual de

Dermatólogos Latinoamericanos 2009.Cidade do Méxido, D.F,

México, julho de 2009.

91

XVI. RESUMO SELECIONADOS PARA APRESENTAÇÃO COM BOLSA

NO CONGRESSO MUNDIAL DE DERMATOLOGIA 2011.

Frequência de obesidade em portadores de psoríase em um Hospital

Universitário de Salvador - Brasil e correlação da gravidade da doença com o

excesso de peso.

XVII. DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSES

XVIII. ENDEREÇO PARA CORRESPONDÊNCIA/ MAILING ADRESS

93

95

96

11

ÍNDICE DE QUADROS E TABELAS

Quadro 1. Principais variáveis estudadas na amostra de 296 adultos com

psoríase, Serviço de Dermatologia, C-HUPES, Salvador, Bahia, Brasil, 2008-

2010.

36

Tabela I. Classificação de peso pelo IMC. 23

Tabela II. Influência do excesso de peso nos níveis de neuro-hormônios e

citocinas.

25

Tabela 1. Estatística descritiva das características demográficas e 38

variáveis de importância

Tabela 2. Características demográficas de acordo com o gênero. 38

Tabela 3. Gravidade da psoríase conforme gênero. 38

Tabela 4. Distribuição das formas de psoríase grave conforme gênero 39

Tabela 5. Classificação da amostra por IMC 40

Tabela 6. Valores de PASI em pacientes com excesso de peso e pacientes de

peso normal.

41

Tabela 7. Valores de PASI em pacientes com obesidade e pacientes sem

obesidade..

41

Tabela 8. Comparação dos valores de PASI entre os três grupos classificados

pelo IMC pelo teste Kuskal-Wallis

41

Tabela 9. Comparação de médias de PASI conforme medida antropométrica 42

Tabela 10. Teste de Correlação de Spearman entre valores de PASI e valores de

CA, ICQ e IMC.

43

Tabela 11. Características clínicas da amostra. 44

Tabela 12. Médias e teste de Mann-Whitney das variáveis PASI e IMC entre

pacientes com ou sem acometimento facial.

45

Tabela 13. Associação entre psoríase ungueal, artrite psoriásica ou

envolvimento facial e excesso de peso/obesidade pelo teste qui-quadrado.

46

Tabela 14. Comorbidades principais na amostra estudada.

Tabela 15. Resumo dos principais achados e comparação com a literatura.

47

56

12

ÍNDICE DE FIGURAS E GRÁFICOS

Figura I. Fatores envolvidos na patogênese da psoríase 21

Figura II. Fatores envolvidos na patogênese da obesidade 24

Gráfico 1. Médias de PASI conforme o gênero. 39

Gráfico 2. Valores de PASI segundo sexo nos diferentes grupos de classificação

por IMC.

40

Gráfico 3. Valores médios de PASI de acordo com a classificação pelo IMC. 42

Gráfico 4. Correlacão dos valores de PASI com IMC (4A), CA (4B) e ICQ (4C). 43

Gráfico 5. Valores de PASI de acordo com a presença de acometimento facial. 45

Gráfico 6. Níveis de quimiocinas em pacientes x controles e obesos x não

obesos

48

13

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

C-HUPES Complexo Hospitalar Universitário Professor Edgard Santos

WHO World Health Organization (Organização Mundial de Saúde/OMS)

TAS Tensão arterial sistólica

ICQ Índice cintura-quadril

HAS Hipertensão arterial sistêmica

CA Circunferência abdominal

TAD Tensão arterial diastólica

TG Triglicérides

IMC Índice de massa corporal

NIH National Institute of Health

DM Diabetes mellitus

HDL/LDL High/low-density lipoprotein

PASI Psoriasis Area and Severity Index

FOXP3 Forkhead box P3

TGF-β Transforming growth factor beta

IFN-γ Interferon-gama

ELISA Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay

CCL-5 Chemokine (C-C motif) ligand 5 (RANTES- regulated upon activation,

normal T cell expressed and secreted)

CCL2 Chemokine (C-C motif) ligand 2 (MCP-1- Monocyte chemotactic

protein-1)

CXCL9 Chemokine (C-X-C motif) ligand 9 (MIG - Monokine induced by gamma

interferon)

GM-CSF Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor

TNF-α Tumor necrosis factor alpha

STAT-4 Signal transducer and activator of transcription 4

SHBG Sex hormone-binding globulin

VEGF Vascular endothelial growth factor

PCR Proteína C reativa

MSH Melanocyte-stimulating hormone

UVB-NB Ultravioleta B Banda estreita (narrow band)

14

I. RESUMO

ASSOCIAÇÃO ENTRE OBESIDADE, RESPOSTA IMUNE E GRAVIDADE DA

PSORÍASE

Introdução: Estudos epidemiológicos mostram uma prevalência elevada de

comorbidades em portadores de psoríase, como obesidade, mais prevalente,

principalmente nos casos graves.

Metodologia: Foi realizado estudo transversal nmo qual foram avaliados 296

pacientes com psoríase, com caracterização clínico-laboratorial, demográfica e

imunológica. Quimiocinas foram dosadas em soro em 31 pacientes com psoríase, destes

10 portadores de obesidade, e em 9 controles.

Resultados: A prevalência de obesidade foi de 28,6% com base no IMC,

aumentando para 65 e 25% ao se utilizar circunferência abdominal e 90 e 84,4% ao se

utilizar o índice cintura-quadril, em mulheres e homens respectivamente. As correlações

entre os valores de PASI e as medidas antropométricas CA, ICQ e IMC foram altamente

significativas (p=0,001, p=0,007 e p=0,010; respectivamente). Em pacientes com IMC

< 25 o valor médio de PASI foi de 6,1 enquanto nos pacientes com IMC > 25 foi de 9,0

(p<0,01). Em portadores com excesso de peso a frequencia de artropatia foi de 18,3%,

comparativamente maior do que a em portadores sem excesso de peso (8,4%) (p= 0,02).

Níveis de CCL5 e CXCL9 foram maiores em pacientes com psoríase do que em

controles. Houve tendência a níveis mais elevados de CXCL9 em pacientes com IMC >

30 comparados aos de IMC < 30 (p = 0,054).

Conclusões: Excesso de peso pelo IMC, CA, ICQ foi altamente prevalente e

associado a formas graves de psoríase, artropatia, envolvimento facial, assim como

níveis séricos de CXCL9 e CCL5. Obesidade foi correlacionada positivamente ao PASI.

Palavras-chave: 1. Psoríase; 2. Obesidade; 3. Prevalência; 4. Gravidade;

5.Comorbidades; 6. Quimiocinas.

15

II. INTRODUÇÃO

A psoríase é uma das doenças autoimunes mais comuns. Atinge entre 2-3% da

população mundial. (Davidson A, Diamond B, 2001).

Os pacientes apresentam uma resposta imunológica anormal, a qual é

responsável pelo dano tecidual que resulta na disfunção dos ceratinócitos. Várias

quimiocinas (citocinas quimiotáticas) atuam como o pivô no tráfico e

compartimentalização dos leucócitos no processo da doença. (Schon & Henning, 2005;

Sabat e cols., 2007).

Várias comorbidades são há muito reconhecidas associadas com a psoríase

(Henseler & Christophers, 1995; Christophers 2006). Mais recentemente, estudos

demonstraram associação entre psoríase e síndrome metabólica e/ou seus componentes:

diabetes, obesidade, dislipidemia, hipertensão e doença coronariana. (Neimann e cols.,

2006; Sommer e cols., 2006). Alguns estudos têm sugerido correlação positiva entre

índice de massa corpórea e prevalência e gravidade da psoríase (Neimann e cols., 2006).

A prevalência de obesidade vem aumentando progressivamente. Segundo a

Organização Mundial da Saúde (WHO/OMS), afeta 35% da população mundial, com

frequências bem maiores, em alguns países, a exemplo dos Estados Unidos, ou em

crescente aumento, como no Brasil, onde 40,6% da população apresentam excesso de

peso. (WHO/OMS, 2000; IBGE 2002-03).

Permanecem ainda não elucidados alguns aspectos desta associação, como o

impacto da obesidade nas formas clínicas e gravidade da dermatose, na associação com

comorbidades e na resposta ao tratamento.

O presente estudo avaliou a prevalência de obesidade e sobrepeso em adultos

portadores de psoríase num hospital universitário, correlacionando estes dados com a

gravidade da doença, suas formas clínicas, medidas antropométricas, tabagismo e

alcoolismo, bem como avaliação imunológica por meio de dosagem de quimiocinas.

16

III. REVISÃO DE LITERATURA

III.1. Psoríase: epidemiologia

A psoríase é uma doença conhecida desde a antiguidade e já foi confundida

durante muitos anos com a hanseníase, o que originou o isolamento de muitos de seus

portadores na Idade Média. Lesões típicas da psoríase foram descritas em corpos

mumificados no início da Era Cristã. (Crissey & Parish, 1998). Em 1818, Alibert notou

a associação da psoríase com comprometimento articular (artropatia psoriásica).

(Hanseler & Christophers, 1995; Christophers, 2007).

É a doença mediada por células T mais frequente do homem e uma das doenças

autoimunes mais comuns (Davidson & Diamond, 2001). Atinge entre 2-3% da

população, sendo igualmente distribuída em ambos os sexos. Estudos em populações de

pele negra mostram prevalência de 0,7%. Apesar de menos freqüente em nativos da

América do Sul, não existem ainda dados quanto à epidemiologia no Brasil, onde parece

afetar de forma similar as diferentes raças, segundo estudo recente realizado com 151

portadores de psoríase, no Rio de janeiro, cuja ocorrência da doença foi semelhante

entre brancos e afrodescendentes e a variante em placas foi encontrada em 72,8% dos

casos estudados (Kormeili e cols, 2004; Christophers 2001; Arruda e cols., 2001;

Ferreira e cols., 2010)

III.2 Manifestações clínico-histopatológicas da psoríase

A psoríase é doença inflamatória crônica da pele, porém, não confinada a ela.

Caracteriza-se por lesões eritêmato-descamativas com padrões e distribuição corpórea

variáveis, com vários fenótipos distintos: formas vulgar, invertida, gutata, eritrodérmica

e pustulosa. As escamas psoriásicas são secas e de cor branca prateada, e apresentam-se

em lâminas superpostas, que ao serem destacadas (curetagem metódica de Brocq),

desfazem-se em fragmentos estratificados comparados ao raspado de uma vela (sinal da

vela). Essas escamas, ao serem removidas, evidenciam pontos sangrantes (sinal do

orvalho sangrante ou sinal de Auspitz). (Takahashi, 2009; Sampaio SAP & Rivitti EA,

17

2007). O eritema é vermelho vivo ou claro ou rosa intenso, na maioria das lesões. O

eritema é mais intenso, quando a escamação está ausente ou diminuída.

Ocasionalmente, pode se observar uma zona clara perilesional (Sinal ou halo de

Woronoff) (Langley e cols., 2005). A maioria dos pacientes pode apresentar queixa de

prurido ou queimação intensos. A face é relativamente poupada nos adultos, embora

possa ser acometida em formas extensas, simulando dermatite seborréica (Seborríase).

(Kerkholf, 2003).

A forma vulgar corresponde a 80% ou mais dos casos. (Menter e cols., 2008). É

caracterizada por pápulas e placas escamosas e infiltradas distribuídas simetricamente,

afetando preferencialmente couro cabeludo, joelhos, região lombo-sacra e cotovelos. A

psoríase gutata é caracterizada por pequenas pápulas espalhadas pelo tronco. (Sampaio

SAP & Rivitti EA, 2007)

Psoríase pode apresentar comprometimento ungueal e articular em 5 a 20% dos

indivíduos acometidos. (Schon & Henning, 2005; Kormeili e cols, 2004). Podem

ocorrer lesões da matriz ungueal (depressões cupuliformes ou pittings ungueais,

leuconíquia, fragmentação da lâmina ungueal, pontos avermelhados na lúnula) ou da

lâmina ungueal (onicólise, descoloração em gota de “óleo”, hiperceratose e hemorragia

subungueal). (Reich, 2009). A língua pode ser afetada como manchas ou como “língua

geográfica. (Takahashi, 2009).

A idade de inicio do quadro é bimodal. A psoríase tipo I ou de início precoce

apresenta tendência a disseminação, maior número de recorrências, maior freqüência de

história familiar de psoríase e de HLA- Cw6 e DR7, quando comparada à psoríase tipo

II ou de início tardio (durante ou após a quinta década de vida). (Christophers, 2001).

Histopatologicamente a psoríase é caracterizada por acantose, paraqueratose,

hiperqueratose, alongamentos das cristas epidérmicas, perda da camada granulosa,

infiltrado misto dermo-epidérmico, dilatação vascular e angiogênese. O agrupamento

subcórneo de neutrófilos forma os microabscessos de Munro, considerados

característica importante no diagnóstico histopatológico. (Lowes e cols., 2007;

Nickoloff & Nestle, 2004). Esse quadro histopatológico clássico é observado em apenas

uma pequena percentagem das lesões que nas formas iniciais podem revelar apenas

infiltrado inflamatório confinado à derme. (Gilum & Golitz, 2004).

18

III.3 Imunopatogênese da psoríase

A patogênese da doença ainda não é totalmente esclarecida. Fatores genéticos,

ambientais e imunológicos são implicados. Quase 20 regiões cromossômicas já foram

associadas à psoríase, porém lhes é pequeno o risco atribuído, além de poucas as

famílias estudadas. A identidade do PSORS 1 (psoriasis suscetibility I) é controversa,

não sendo definido ainda se seria um alelo clássico do MHC ou se uma variante

regulatória dentro desta região. Tais pesquisas reforçam a existência de outros fatores

ambientais e genéticos na patogênese da psoríase. (Lowes e cols., 2007). Como

exemplo, infecções, drogas, trauma, etilismo e tabagismo são fatores agravantes e/ ou

desencadeantes da psoríase (Sommer e cols., 2006; Kremers e cols., 2007).

As evidências da participação do sistema imunológico na patogênese da psoríase

são fortemente sugeridas pelo desenvolvimento da doença em receptores de transplante

de medula óssea de doador com psoríase, bem como pela sua melhora em portadores

após ablação seguida de transplante de medula óssea de doador sem psoríase, e pelo

sucesso nos tratamentos com inibidores de TNF-α, ciclosporina e metotrexate (Schön e

cols., 2005; Lowes e cols., 2007; Lowes e cols., 2008).

Tais observações contrariam o pensamento prevalente na década de setenta de

que a doença teria como causa a hiperproliferação e alteração na diferenciação de

queratinócitos. (Lowes e cols., 2007)

A resposta imunológica anormal é responsável pelo dano tecidual que resulta em

disfunção dos queratinócitos. A atividade mitótica dos queratinócitos basais é

aumentada em mais de 50 vezes na pele psoriática, o que reduz de 28 a 30 dias para 3 a

5 dias o tempo de migração destes da camada basal até a córnea. (Lowes e cols., 2007).

A migração de linfócitos T ativados é um dos eventos iniciais na psoríase,

dependente da expressão de moléculas de adesão como ICAM- 1 e E-selectina pelas

células endoteliais que se ligam respectivamente ao antígeno associado à função

leucocitária tipo I (LFA-1) e antígeno linfocitário cutâneo (CLA), expressos pelos

linfócitos. A maioria dos linfócitos T na derme é do tipo CD4, enquanto na epiderme

do tipo CD8 citótóxicos. A ativação de linfócitos por células apresentadoras de

antígenos leva à produção de uma cascata de citocinas e expressão de ligantes que

levam a fenômenos co-estimulatórios entre as duas células, como CD40 e CD40 ligante.

(Kormeili e cols., 2004)

19

Até a década passada, aceitava-se que o predomínio de citocinas pró-

inflamatórias como INFγ, TNF α e IL-2 (Schön e cols., 2005) caracterizava a doença

como decorrente de desequilíbrio entre citocinas Th1 e Th2. (Kormeili e cols., 2004).

A ativação de células TCD4 + naive por células apresentadoras de antígenos

(APC) leva ao desenvolvimento de diferentes linhagens de células TCD4+. A linhagem

depende do ambiente de citocinas expresso durante a ativação das células T, sendo

polarizadas em quatro direções possíveis: Th1, Th2, Th17 e células T regulatórias.

(Sabat e cols., 2007).

Uma vez estimuladas por IFN-γ e IL-12, há desenvolvimento de LTh1, através

da ativação de fatores de transcrição como T-bet e STAT-4 (signal transducer and

activator of transcription 4). Tal processo culmina com produção de IFN-γ, IL-22, IL-

26, GM-CSF e TNF-α. A estimulação por IL-4 leva a polarização para LTh2, através da

ativação de fatores como STAT-6 e GATA-3, culminando com produção de IL-4, IL-5

e IL-13, responsáveis, entre outras, pela inibição do desenvolvimento de LTh1 e Th17.

Por sua vez, a estimulação por IL-6, TGF-β e IL-23 leva a polarização para LTh17, com

produção de IL-22, IL-17 e IL-6, por processo independente da ativação de STAT- 4, 6

ou 1. Por fim, uma vez estimuladas por IL-10 e TGF-β, há polarização para células T

regulatórias, através da ativação de FoxP3, com consequente produção das mesmas

citocinas. (Sabat e cols. 2007; Lowes e cols., 2007). Ao contrário da diferenciação em

células Th1 e Th2, dependente da própria citocina efetora (respectivamente, IFN-γ e IL-

4), a diferenciação em Th17 não requer IL-17. (Bettelli e cols., 2008).

IL-6 e TGF-β possuem efeitos contrários sobre as células Th17, aquela

estimulando e esta inibindo o desenvolvimento destas células. O TGF-β tem efeito

regulatório variável na diferenciação de células T. Apesar de ser crucial para a

produção de IL-17, o TGF-β inibe a produção de IL-22. A despeito de serem citocinas

produzidas pelas mesmas células Th17, são distintas as formas como são reguladas.

(Zheng e cols., 2007).

Isoladamente, TGF-β estimula a transcrição de FOXP3, fator específico de

células T regulatórias. Quando associado a IL-6, ocorre diferenciação em células Th17 e

inibição do desenvolvimento de células T regulatórias. Por sua vez, a associação de

TGF-β com IL-27 estimula diferenciação em células T-regulatórias, produtoras de IL-

10, mostrando o efeito variável daquela citocina no diferenciação de células T. Outra

evidência deste balanço recíproco é a estimulação de células T regulatórias em

detrimento de células Th17 pelo ácido retinoico. Assim, enquanto as citocinas Th1 e

20

Th2 inibem uma à outra, a inibição de células Th17 pode ser obtida por várias citocinas,

como IL-4, IL-25 e INF-γ. (Bettelli e cols., 2008).

Níveis elevados de IL-17 são encontrados em portadores de diversas doenças

autoimunes, como artrite reumatóide, psoríase, doença inflamatória intestinal e

esclerose múltipla. Células Th17 também estimulam a migração de outras células Th

(como Th1) ao tecido-alvo. Por conta desses aspectos, acredita-se que células Th17 são

potentes indutores de autoimunidade, ao promover inflamação tecidual e mobilizar

outros compartimentos do sistema imune. (Bettelli e cols.2008).

Células Th17 são caracterizadas pela produção de IL-17 (também chamada de

IL-17A), IL-17F e IL-22. A IL-17A é a citocina produzida em maior quantidade, e é o

protótipo da família das seis citocinas IL-17 (IL17- A, B, C, D, E e F). IL-22 e IL-21

são citocinas produzidas preferencialmente, mas não exclusivamente, por células Th17.

A pesquisa de células TH17 através de auto-anticorpos contra IL-17A mostrou que em

média 6,2% das células nas lesões psoriáticas são deste tipo, enquanto em pele sã

constituem apenas 0,5%. Destas, 5,1% tem capacidade de cossecreção de TNF-α e 1,9%

de IFN-γ. (Blauvelt, 2008)

Nas lesões psoriáticas a produção de IL-17 é feita por células dentríticas e

queratinócitos, e ao mesmo tempo estimula a sua própria produção por células Th17. A

IL-22, no entanto, ao invés da IL-17, é a citocina mais específica secretada por células

Th17. Tem potente ação estimulatória da proliferação queratinocítica, sendo

considerado mediador chave na patogênese da psoríase entre as citocinas Th17.

Comparada à pele normal, a pele afetada por lesão psoriática apresenta maiores

quantidades de células produtoras de IL-17, mas não de INF-γ. (Blauvelt, 2008).

Atualmente, as interleucinas 20 e 22 são propostas como principais mediadores

na diferenciação de queratinócitos. A IL-22 é produzida por células Th1 e Th17

principalmente, afetando apenas queratinócitos, mas não células do sistema imune.

Níveis elevados são identificados em portadores de psoríase. Ela intermedia a indução

de acantose e inflamação dérmica induzidas por IL-23, por meio da ativação de STAT-

3. Tal citocina faria a conexão entre sistema imune e queratinócitos. (Zheng e cols.,

2007).

21

Figura I: Fatores envolvidos na patogênese da psoríase Imunidade inata e adquirida,

fatores genéticos e ambientais mostram interdependência. Quimiocinas produzidas por

queratinócitos estimulam a imunidade inata e adquirida. Células imunes, por outro lado,

induzem inflamação e proliferação queratinocítica. (Lowes e cols, 2007).

As IL-12 e 23 compartilham subunidade p40 em suas moléculas, sendo

utilizados com sucesso como alvo de nova terapia biológica (ustekinumab) implicando

tal subunidade como um mediador chave na patogênese da psoríase. (Krueger e cols.,

2007). A IL-23 (citocina Th17) é heterodímero proteico, que consiste de subunidades

p19 e p40, enquanto a IL-12 (citocina Th1) é heterodímero da subunidade p40 com p35.

Os receptores de ambas são, igualmente, heterodímeros, formados por subunidades IL-

23R e IL-12Rβ1, no caso da IL 23, e por IL-12Rβ1 e IL-12Rβ2, no caso da IL-12. É

possível que certos polimorfismos nos genes que codificam a subunidade p40 da IL-12

e IL-23 ou que codificam o IL-23R promovam suscetibilidade à psoríase, enquanto que

outros polimorfismos nos mesmos genes promovam proteção ao seu desenvolvimento.

(Blauvelt, 2008).

Adicionalmente ao papel das citocinas, diversas quimiocinas têm demonstrado

importância na patogênese da psoríase. CCL5 e CCL2 são mais frequentemente

detectadas em queratinócitos de pacientes com psoríase do que controles com dermatite

22

atópica. (Giustizieri e cols., 2001). Em um estudo realizado em 22 crianças com

psoríase e 22 controles de mesma idade, níveis séricos de quimiocinas foram

comparados entre os dois grupos e antes e após tratamento com coaltar e ultravioleta

(método de Goeckerman). Níveis de CCL2 e CXCL1 foram maiores em pacientes do

que em controles, reduzindo-se significativamente após tratamento. Níveis de CCL5

também se reduziram com o tratamento. (Pohl e cols., 2009).

A expressão de CCL5 é induzida significativamente por IFN-gama e TNF-α em

combinação. O aumento destas citocinas na psoríase promove maior produção de CCL5

por queratinócitos. O aumento é observado apenas nas placas psoriáticas, mas não na

pele perilesional e pode ser evitado in vitro utilizando análogo de vitamina D (tocacitol),

capaz de inibir sua produção em cultura de queratinócitos. Além da importância na

imunopatogênese, esta quimiocina explica parcialmente a ação desta classe de

medicamento. (Fukuoka, 1998). Outro estudo utilizou a inibição seletiva de células

CCR5+, não demonstrando efeito clinico significante quando comparado ao placebo,

sugerindo não ser um receptor central na patogênese da doença. (de Groot e cols.,

2007).

Outro estudo comparou pacientes com psoríase com e sem obesidade, na

ausência de terapia sistêmica com grupo de pacientes sem psoríase, avaliando níveis de

IL-1β, IL-6, IL-10, IL-12p70, CCL2 e CXCL9. Os níveis de IL-1β, IL-6, IL-10, IL-

12p70, CCL2 e CXCL9 pré-tratamento foram maiores do que no grupo controle, porém

sem diferença de níveis de IL-22 (num grupo de 30 pacientes com psoríase e 27

controles, não encontrado igualmente resultados estatisticamente significantes, apesar

de tendência de maiores valores no grupo doente). Porém, pacientes tratados com UVB-

NB apresentaram reduçao dos níveis após tratamento. (Johnston e cols., 2008).

Ainda não é conhecido qual antígeno, havendo algum, é requerido para a

ativação de células T na pele. Alguns estudos propõem antígenos estreptocócicos,

porém sabe-se que os mesmos não persistem nas lesões e não são capazes de induzir a

ativação de células T já migradas. Semelhanças estruturais da proteína M estreptocócica

com queratinas tipo I justificam hipóteses de funcionamento destas como autoantígeno,

principalmente a queratina 17 (K17). (Lowes e cols., 2007; Sabat e cols., 2007).

Essa queratina é expressa nas articulações e na pele, mas não é encontrada em

outros órgãos não afetados pela psoríase, e pouca expressa nas mucosas, menos

freqüentemente acometidas pela doença. Sob condições normais, não costuma ser

expressa, exceto no leito ungueal, nas glândulas sebáceas, sudoríparas e nos folículos

23

pilosos. Por conta do acometimento frequentemente inaugurativo da psoríase no couro

cabeludo, especula-se que a expressão de K17 é causa, e não consequência, da ativação

de LT, uma vez que neste é fisiologicamente presente. (Sabat e cols., 2007).

III.4. Obesidade – definição, epidemiologia e fisiopatologia.

Em 1998 a Organização Mundial da Saúde definiu a obesidade como “doença na

qual o excesso de gordura corporal acumulou-se a tal ponto que a saúde pode ser

afetada”. A obesidade é hoje um problema de saúde crescente e epidêmico no mundo

ocidental e cuja influência sobre diversas dermatoses foi negligenciada durante décadas.

(Yosipovitch e cols., 2007; WHO, 2000).

Segundo a Organização Mundial da Saúde (WHO/OMS) a obesidade afeta 35%

da população, com frequências bem maiores em alguns países, a exemplo dos Estados

Unidos. No nordeste do Brasil, em torno de 24% da população está acima do peso

esperado, com distribuição que segue as demais regiões do país: maior incidência em

mulheres do que homens, maior concentração nas áreas urbanas. Salienta-se também

que a mesma, outrora vista como problema da idade adulta, afeta 15,8% das crianças

escolares (5 a 15 anos) em Salvador, Bahia. (Ferreira & Magalhães, 2006; Yosipovitch

e cols., 2007; Leão e cols., 2003; WHO, 2000).

De acordo com os conceitos em vigência, índices de massa corpórea (IMC) entre

25 e 29,99 demonstram sobrepeso, IMC maior ou igual a 30 indicam obesidade, hoje

considerada doença, sendo que IMC maior ou igual a 40 sinaliza obesidade grave.

(WHO, 2000) (Tabela I)

Classificação IMC (kg/m2)

Baixo peso <18,5

Peso normal 18,5-24,9

Sobrepeso – Pré-obeso 25 a 29,9

Obeso I 30 a 34,9

Obeso II 35 a 39,9

Obeso III >40

Tabela I. Classificação de peso pelo IMC. Fonte: OMS/WHO

É importante assinalar que a condição de obesidade, definida por IMC não

permite acolher pacientes com evidentes alterações metabólicas que se encontram

dentro da faixa de peso adequada à altura, como os casos de excesso de gordura

24

abdominal (centrípeta). (Sterry e cols., 2007; Setty e cols, 2007). O IMC, portanto,

torna-se incompleto por não considerar massa muscular, nível de atividade física,

estrutura óssea, sexo e etnias. (Sterry e cols., 2007).

A obesidade resulta da interação de fatores ambientais e genéticos. A variação

de IMC pode ser atribuída aos fatores ambientais em 60 a 70% dos casos, enquanto os

fatores genéticos participam nos restantes 30 a 40%. O ganho de peso seria atribuído à

confluência de fatores, como baixo gasto energético associado ao sedentarismo, baixo

nível de atividade física e alto quociente respiratório (razão de oxidação

carboidrato/gordura). Por fim, a obesidade decorre do desequilíbrio entre a ingestão

alimentar e o gasto energético. (Yosipovitch e cols., 2007) (Figura I)

Figura II. Fatores envolvidos na patogênese da obesidade

A velocidade com que cresce a prevalência da obesidade certamente é explicada

pela modificação de fatores ambientais, uma vez que o patrimônio genético das

populações não sofreu mudanças importantes em tão pouco tempo. Como tais fatores

vêm piorando progressivamente, é provável que a prevalência de obesidade cresça em

muitas populações do planeta, especialmente as ocidentais. (Foreyt J, Goodrick, 1995).

A grande maioria dos casos de obesidade envolve herança poligênica, do ponto

de vista genético. Os genes da leptina e da pró-opio-melanocortina (POMC) são

considerados dois dos mais importantes. (Yosipovitch e cols., 2007)

A leptina, produto do gene Ob, produzida em adipócitos em quantidades

proporcionais ao total de tecido adiposo, regula a homeostase energética e a ingestão

alimentar via receptores hipotalâmicos. Seus níveis estão aumentados em indivíduos

obesos e diminuem com a perda de peso, havendo resistência funcional à mesma. A

25

suplementação exógena, paradoxalmente ao esperado, não é efetiva no controle da

obesidade. Além destes efeitos, ela participa de processos imunes e inflamatórios,

estimulando a liberação de citocinas pró-inflamatórias. (Hamminga e cols., 2006;

Yosipovitch e cols., 2007)

O gene da POMC tem como produtos a beta-endorfina, adrenocorticotropina,

alfa, beta e gama- MSH (melanocyte stimulating hormones). O alfa MSH atua inibindo

a ingestão alimentar ao se ligar ao receptor 4 da melanocortina (MC 4) no cérebro. Em

ratos, a perda de peso foi capaz de provocar up-regulation deste hormônio, porém o

mesmo não foi detectado em humanos. Assim como a leptina, o alfa MSH possui papel

na inflamação, porém no sentido contrário, inibindo efeito pró-inflamatório do TNF-α e

diminuindo a expressão de prostaglandinas. (Hamminga e cols., 2006; Yosipovitch e

cols., 2007)

A grelina, secretada pelo pâncreas e estômago, é um hormônio com atividade

contrária à da leptina, estimulando a ingestão alimentar e diminuindo o catabolismo de

gordura. (Hamminga e cols., 2006)

A adiponectina, produzida em níveis inversamente proporcionais ao IMC e à

relação cintura-quadril, exerce ação contrária, promovendo sensibilização à insulina,

redução da produção de TNF-α e da atividade fagocítica macrofágica. A obesidade,

principalmente visceral, promove estado de “hipoadiponectinemia”, que resultaria em

maior risco cardiovascular. (Sterry e cols., 2007) (Tabela II).

Obesidade Perda ponderal

Leptina

Grelina

α-MSH

TNF-α

IL-6

Tabela II. Influência do excesso de peso nos níveis de neuro-hormônios e citocinas.

α-MSH: hormônio alfa estimulador de melanócitos.

Adaptado de Hamminga e cols., 2005.

26

III.5. Obesidade e psoríase: estados crônicos de inflamação leve

Desde 1818, quando Alibert notou a associação de psoríase com

comprometimento articular (artrite psoriásica), um número cada vez maior de

comorbidades vem sendo descrito. (Henseler & Christophers, 1995; Christophers 2006).

Analogamente a um fenômeno já descrito para outras doenças inflamatórias

crônicas de outros sítios, como a artrite reumatóide e doença de Chron, veem surgindo

inúmeras hipóteses sobre o papel da secreção de citocinas pró-inflamatórias em aspectos

metabólicos (Christophers 2006).

As primeiras associações entre psoríase e obesidade partiram de grandes estudos

epidemiológicos realizados na Europa (Naldi e cols., 2005; Lindegard B, 1986;

Henseler & Christophers, 1995). Em 1986, um primeiro estudo escandinavo mostrou

uma elevada prevalência de obesidade em mulheres com psoríase (Lindegard B, 1986).

Um estudo pioneiro americano (Utah) demonstrou que a prevalência da obesidade em

pacientes portadores de psoríase (34%) é mais elevada que na população geral (18%).

(Herron e cols., 2005).

Alguns estudos tem sugerido correlação positiva entre índice de massa corpórea

e prevalência e gravidade da psoríase (Neimann e al., 2006).

Estudos seccionais e retrospectivos (Mallbris e cols., 2004; Setty e cols., 2007;

Sommer e cols., 2006) demonstraram associações entre psoríase e síndrome metabólica

e/ou seus componentes. Ensaios clínicos com biológicos (Bardazzi e cols., 2010; Mease

e cols., 2000) têm demonstrado que os indivíduos arrolados apresentavam médias de

peso maiores do que as esperadas para as populações estudadas.

Naldi e cols. demonstraram que o risco de psoríase era correlacionado

positivamente relacionado ao IMC. Além disto, os pacientes obesos apresentavam

maior risco de psoríase grave, afetando superfície corpórea > 20 % e que a obesidade

era mais prevalente em pacientes com psoríase grave do que leve. (Naldi e cols., 2005).

O tecido adiposo age como órgão endócrino ativo, criando estado pró-

inflamatório de baixo grau em indivíduos obesos. As conexões descobertas entre

neurohormônios, como a leptina, grelina e alfa-MSH, reguladores do apetite e

metabolismo basal, com vias inflamatórias e produção de prostaglandinas, associadas à

descoberta de superposição de funções entre células adiposas e células macrofágicas,

com produção de citocinas por aquelas e depósito de gordura intracelular por estas,

27

particularmente observado em indivíduos obesos, sugerem uma conexão entre psoríase

e obesidade. (Hamminga e cols., 2006).

Níveis de leptina parecem se correlacionar com gravidade da psoríase em

pacientes de peso normal, apesar de seus níveis não serem consistentemente maiores em

pacientes com psoríase do que em controles sem psoríase ou com outras dermatoses.

Noutro estudo, pacientes de peso normal apresentaram níveis diretamente relacionados

ao IMC, porém sem correlação com o PASI. Adicionalmente, demonstrou-se capaz de

estimular proliferação queratinocítica, angiogênese e aumentar expressão de moléculas

de adesão, o que torna ainda mais complexo o overlap entre imunorregulação e

regulação do metabolismo. (Hergogová e cols., 2010; Bardazzi e cols., 2010; Çerman e

cols., 2008)

O entrelaçamento entre resposta inflamatória e metabólica provavelmente se

origina do fato de que fome e infecções foram as duas principais forças de evolução das

espécies. O tecido adiposo, o fígado e o sistema hematopoiético que controlam as

funções imunes e metabólicas dos organismos superiores possivelmente possuem

estruturas ancestrais comuns. Uma prova direta deste intricamento é a demonstração de

ativação de receptores Toll like 4 (TL 4) por ácidos graxos alimentares, na superfície

celular tanto de adipócitos quanto macrófagos, favorecendo estado de resistência à

insulina. (Jullien, 2008)

Ao contrário dos adipócitos do tecido adiposo subcutâneo, os adipócitos da

gordura visceral, principalmente abdominal, têm drenagem venosa direta para o sistema

porta hepático. Sendo menos sensíveis à ação antilipolítica da insulina, são sede de

lipólise importante, promovendo elevação crônica de ácidos graxos não-esterificados,

com conseqüente elevação da produção hepática de glicose e triglicerídeos e diminuição

da degradação de apolipoproteína B. (Jullien, 2008).

Citocinas como IL-1, IL-l6 e TNF-α são importantes na perda ponderal. O TNF-

α, conhecido como caquexina, promove redução do apetite e redução de peso, ao

promover aumento do catabolismo protéico e redução da síntese de IGF-4, que possui

efeito anabolizante. A elevação de TNF-α, observada na obesidade, é provavelmente

decorrente de aumento da produção por células adiposas. Ela contribui para o aumento

da resistência à insulina, desenvolvimento de diabetes tipo II e aterosclerose. (Jullien,

2008; Hamminga e cols., 2006). Ao contrário, a perda de peso leva a diminuição de

TNF- α e IL-6, com diminuição do estresse oxidativo, além de promover aumento da

28

sensibilidade à insulina. (Hamminga e cols., 2006; Hergogová e cols., 2010; Bardazzi e

cols., 2010).

A inibição do TNF-α em pacientes com artrite psoriática promove também

diminuição de apolipoproteína-α, homocisteína e aumento da apolipoproteína A-1 e

SHBG (sex hormone binding globulin), efeitos benéficos do ponto de vista metabólico.

(Ortonne, 2008).

Além de papel central na patogênese da psoríase, as citocinas Th17 poderiam ser

responsáveis por induzir processo inflamatório em outros órgãos. Pacientes com doença

coronariana instável, por exemplo, apresentam elevação dos níveis séricos de IL17.

(Hasmi & Zeng, 2006; Azfar & Gelfand, 2008).

Queratinócitos e células imunes na pele afetada por psoríase produzem VEGF

(Vascular endothelial growth factor), que promove por sua vez angiogênese e ativação

endotelial. Níveis séricos são correlacionados à gravidade da psoríase. Estados

hiperinsulinêmicos também promovem aumento, induzido a partir de adipócitos. Desta

forma, estados hiperinsulinêmicos como síndrome matabólica e obesidade poderia

desencadear ou agravar a psoríase não apenas através do processo inflamatório citado,

mas também via niveis constantamente elevados de VEGF. (Azfar & Gelfand, 2008)

A perda de peso e controle da obesidade, tanto em modelos experimentais

murinos como em humanos com psoríase, promove melhora da gravidade da doença,

observando-se, alterações paralelas dos níveis dos neurohormônios citados e de

citocinas. O uso de drogas que melhoram a resistência insulina, como a pioglitazona

mostrou também melhora da psoríase em placas. (Ettinger e cols., 2006; Hamminga e

cols., 2006).

Nesse sentido, a obesidade poderia participar do desencadeamento da psoríase,

baseado no estado pró-inflamatório que evoca, ou poderia ser conseqüência da psoríase,

decorrente de desregulações metabólicas induzidas pelo estado pró-inflamatório,

somado ao prejuízo na qualidade de vida e hábitos alimentares do portador desta

doença. (Gisondi e cols., 2007)

As relações de causa e efeito entre psoríase e obesidade são de difícil elucidação

pela falta de estudos prospectivos. Além disso, parte deles foi realizada em pacientes

internados, gerando outras possibilidades de vieses ao se generalizar resultados para

toda a população. (Mallbris e cols., 2004). Diferentes critérios de gravidade foram

utilizados, como necessidade de internamento ou uso de fototerapia ou terapias

sistêmicas, poucos estudos utilizando escores validados, visando uniformização e

29

comparabilidade entre os estudos. (Setty e cols., 2007). Permanecem ainda não

elucidados alguns aspectos da associação entre psoríase e obesidade, como o impacto da

obesidade na resposta ao tratamento da psoríase, impacto de drogas anti-psoriáticas na

síndrome metabólica, como a acitretina, ciclosporina e metotrexato, responsáveis,

respectivamente, por elevação das lípides, hipertensão e dislipidemias e aumento dos

níveis de homocisteína. (Wakkee e cols., 2007).

30

IV. OBJETIVOS

IV.1. Principal

1. Avaliar a associação entre psoríase e obesidade no serviço de Dermatologia

do Ambulatório Magalhães Neto da Universidade Federal da Bahia.

IV.2. Secundários

2. Avaliar a frequência de obesidade e excesso de peso nos portadores de

psoríase

3. Avaliar associação entre obesidade e formas clínicas de psoríase

4. Avaliar associação entre obesidade e gravidade da psoríase

5. Avaliar associação de outras comorbidades como tabagismo, etilismo e

obesidade centrípeta.

6. Avaliar correlação entre excesso de peso, níveis de quimiocinas (CCL-5,

CXCL9 e CCL2) e gravidade da psoríase.

31

V. CASUÍSTICA, MATERIAL E MÉTODOS

V. 1. DESENHO DO ESTUDO

Trata-se de estudo de corte transversal cujo tamanho amostral mínimo (292) foi

calculado a partir da prevalência de obesidade na Bahia, em torno de 5%, segundo

dados da Pesquisa de Orçamentos Familiares 2002 – 2005 do IBGE. (IBGE). Foi

considerada uma variação de prevalência de 5% e, entao, utilizada a fórmula N = z . p .

q / d2, onde Z=1,96, P=prevalência, Q= (1-P) e d=margem de erro (±2,5%). (Lwanga &

Lemeshow, 1991).

V. 2. PERÍODO DO ESTUDO

O estudo foi realizado no período de 01 outubro de 2008 a 10 de agosto de 2010.

V. 3. POPULAÇÃO DE REFERÊNCIA

Foram arrolados pacientes novos e subseqüentes, totalizando 296 pacientes no

período de outubro de 2008 a agosto de 2010.

V. 4. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

1. Pacientes maiores de dezoito anos com psoríase acompanhados no Serviço de

Dermatologia do Complexo Universitário Professor Edgar Santos

2. Assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.

V. 5. CRITÉRIO DE EXCLUSÃO

1. Pacientes menores de 18 anos

2. Impedimentos ou rejeição à participação no estudo.

V. 6. DELINEAMENTO

32

Foi utilizado questionário estruturado para a coleta de dados. As principais

variáveis do estudo são apresentadas no quadro 1.

Todos os pacientes foram submetidos à avaliação clínica e laboratorial

(anamnese, exame físico, dados antropométricos, TAS e TAD). Quando identificadas

alterações pressóricas e/ou laboratoriais, as mensurações eram repetidas para

confirmação diagnóstica. Todas as mensurações foram feitas pelos mesmos três

observadores. Foram aferidos o peso em quilos através de balança antropométrica com

resolução de 100g e a altura em metros através de escala milimetrada. O cálculo do IMC

foi baseado na seguinte fórmula: IMC = Peso (kg)/ Alt2

(m). Foram feitas mensurações

de circurferência abdominal e cálculo do ICQ, sendo considerada obesidade centrípeta

homens com ICQ > 0,9 e mulheres com ICQ > 0,8. (Welborn e cols., 2003; Tanaka e

cols., 2004) ou CA > 102 e 88 cm, respectivamente.

V. 7. ASPECTOS ÉTICOS

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Maternidade Climério de

Oliveira, segundo parecer N.º 037/2008 de 30/01/2008. Todos os integrantes do estudo

assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Anexo I).

V.8. CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS/DEFINIÇÕES GERAIS

O diagnóstico de sobrepeso e obesidade seguiu os critérios recomendados pelo

NIH. (NIH 1998).

O diagnóstico de HAS e DM seguiu os parâmetros recomendados pela American

Heart Association. (AHA). O diagnóstico de dislipidemia era confirmado se duas

mensuraçoes de: TG > 150 ou HDL < 40 em homens e < 50 em mulheres ou LDL >

130. (Lloyd-Jones e al, 2010)

A avaliação da gravidade da psoríase foi realizada através de aplicação do PASI.

Este método validado de avaliação da gravidade da psoríase é baseado em mensurações

de espessura, eritema e descamação das lesões (cada um recebendo escore de 0-4),

ponderados pela área corporal de envolvimento. Eritema, descamação e infiltração

(espessura) recebem escore zero, cada, se ausentes, e escore de 1-4 conforme gravidade

crescente.

33

Cada segmento corpóreo avaliado recebe pontuação específica, que deve ser

multiplicada pelo somatório das mensurações de espessura, eritema e descamação das

lesões para cada área abaixo:

0.1 para cabeça

0.2 braços (inclusive axila)

0.3 tronco (inclusive virilha)

0.4 pernas (inclusive nádegas)

Por fim, multiplica-se esse produto pelo escore correspondente à área acometida,

segundo o percentual abaixo:

0 = 0% (sem lesões);

1 =10%;

2 = 10–,30%;

3 = 30–,50%;

4 = 50–,70%;

5 = 70–,90% e

6 = 90–100%

Foram consideradas formas graves aquelas com PASI > 10. (Finlay, 2005)

O tabagismo foi avaliado através do índice anos-maço, calculado pelo produto

da duração em anos do tabagismo com a carga deste, em maços (20 unidades)

consumidos por dia, para pacientes com e sem tabagismo atual. Para pacientes com

tabagismo atual foi feita também estratificaçao da carga diária média consumida: <10

cigarros/dia, 10 a 20 cigarros/dia ou >20 cigarros/dia (Fortes e cols.,2005).

A avaliação do etilismo foi feita conforme freqüência média de consumo de

bebidas alcoólicas: “nenhum” – menos de 1 consumo por semana, “leve” – 1 a 3

consumos, “moderado” – 4 consumos por semana a um por dia e “intenso” – mais de 1

consumo por dia. Não foi estudado etilismo pregresso.

V. 9. AVALIAÇÃO IMUNOLÓGICA

Após a assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (ANEXO II)

pelos pais e/ou responsáveis foram realizados:

a) Seleção de 31 pacientes com psoríase, além de 5 pacientes obesos sem

psoríase, procedentes e voluntarios do Ambulatório de obesidade do Serviço

34

de Endocrinologia e quatro pacientes de peso normal sem psoríase,

voluntarios do serviço de dermatologia. Nenhum paciente poderia estar em

uso prévio de tratamento oral, parenteral ou fototerápico por pelo menos um

mês antes da coleta.

b) Coleta de 10-20 ml de sangue periférico para análise de quimiocinas (CCL-

5, CCL-2 e CXCL-9) em soro através de técnica de ELISA nos 31

portadores de psoríase, sendo 21 de peso normal e 10 com sobrepeso ou

obesidade, além de 4 controles de peso normal e 5 controles obesos.

V. 10. ANÁLISE ESTATÍSTICA

Estatística descritiva foi realizada com o auxílio do SPSS versão 11.5 para

Windows, sendo as variáveis contínuas descritas através de médias (±desvio padrão) e

as variáveis categóricas como proporções. As variáveis quantitativas estudadas foram

submetidas ao teste de normalidade de Kolmogorov-Smirnov. Como a maioria dessas

variáveis não segue a distribuição normal, foram usados testes não-paramétricos, de

acordo com o objetivo de cada análise.

A correlação entre excesso de peso e gravidade da psoríase foi feita comparando

médias de PASI em pacientes com e sem excesso de peso, utilizando-se dois pontos de

corte de IMC, 25 e 30 Kg/m2. Adicionalmente, comparando-se médias de IMC em

portadores de psoríase moderada a grave e psoríase leve, utilizando-se ponto de corte de

PASI 10.

As comparações das variáveis quantitativas PASI, IMC, ICQ e CA entre dois

grupos foram realizadas pelo teste de Mann-Whitney (Z). No caso do IMC, que também

foi classificado em três grupos (IMC<25, IMC 25 a 30, e IMC > 30), o teste usado foi o

de Kruskal-Wallis.

Além disso, comparou-se a frequência de formas graves por gênero e

classificação por IMC. Apresentação clínica da doença e presença de acometimento

facial foram comparados nos subgrupos de classificação ponderal.

A presença ou não de associação entre duas variáveis categóricas, tipo „Sim‟ ou

„Não‟, foi testada pelo qui-quadrado.

35

Foi estudada também a correlação entre duas variáveis quantitativas, a saber,

PASI com CA, IMC e ICQ utilizando-se o teste de correlação de Spearman.

Valores das quimiocinas CCL-5, CXCL9 e CCL2 foram comparados entre o

grupo controle e pacientes com psoríase e entre pacientes com psoríase com IMC >30 e

IMC < 30, utilizando teste de Mann Whitney e o software Prism 3.03 InStat. O nível de

significância adotado foi de 5%. Os testes utilizados foram unicaudais, justificando-se o

uso pela tendência observada em alguns resultados e pelo pequeno número da amostra

avaliada.

36

Quadro 1. Principais variáveis estudadas na amostra de 296 adultos com psoríase,

Serviço de Dermatologia, C-HUPES, Salvador, Bahia, Brasil, 2008-2010.

Variáveis Tipo Descrição Fonte de

informação

Atende aos

Objetivos

secundários

Idade escalar Em anos Entrevista 1 e 4

Gênero categórica Masculino ou

feminino

Entrevista 1, 2 e 3

Procedência categórica Capital ou

interior estado

Entrevista 2 e 4

Tempo de

doença

escalar Em meses Entrevista 2 e 4

Idade ao

diagnóstico

escalar Em anos Entrevista 2 e 3

Tratamento(s)

prévio(s)

categórica Nenhum,

Tópico,

Metotrexato,

Acitretina,

Ciclosporina,

Fototerapia,

Biológico.

Entrevista e

revisão de

prontuário

2, 3, 4 e 5

Tratamento(s)

atual (is)

categórica idem Entrevista 2, 3, 4 e 5

Forma(s)

clínica(s)

categórica Vulgar,

invertida,

palmo-plantar,

ungueal,

eritrodérmica,

gutata,

pustulosa.

Exame físico e

revisão de

prontuário

2

Artropatia categórica Afirmativa ou

negativa

Entrevista e

revisão de

prontuário

2 e 3

Artralgia categórica Afirmativa ou

negativa

Entrevista 2 e 3

Acometimento

da face

categórica Afirmativa ou

negativa

Exame físico e

entrevista

2, 3 e 4

História

familial de

psoríase


negativa

Entrevista e

revisão de

prontuário

2 e 3

História

familial de

obesidade


negativa

Entrevista 2 e 3

Altura escalar centímetros Exame físico 1,2,3,4,5,6

Peso escalar quilogramas Exame físico 1,2,3,4,5,6

Cintura escalar centímetros Exame físico 1,2,3,4,5,6

Quadril escalar centímetros Exame físico 1,2,3,4,5,6

Tabagismo

atual ou prévio

categórica Sim ou não Entrevista e

revisão de

prontuário

3 e 4

Carga-tabágica escalar Anos-maço

(Anos de

Entrevista 3 e 4

37

consumo x

maços por dia)

Carga tabágica

atual

ordinal < 10 cigarros,

10-20 cigarros

ou >20

cigarros/dia

Entrevista 3 e 4

Etilismo categórica Afirmativa ou

negativa

Entrevista e

revisão de

prontuário

3 e 4

Frequência de

etilismo

ordinal <1x/semana, 1-

3x/semana,

4x/semana a

1x/dia e >1x/dia.

Entrevista 3 e 4

Comorbidades categórica Afirmativa ou

negativa:

diabetes,

hipertensão e

dislipidemia.

Entrevista e

revisão de

prontuário.

4

Outras

comorbidades

categórica Citação da

comorbidade

Entrevista 4

PASI escalar 0 a 72 Exame físico 2,3,4 e 5

TAS escalar mmHg Exame físico 4

TAD escalar mmHg Exame físico 4

TAS – segunda

medida

escalar mmHg Exame físico 4

TAD - idem escalar mmHg Exame físico 4

Glicemia escalar mg/dL. Revisão de

prontuário

4

Triglicérides escalar mg/dL. Revisão de

prontuário

4

Colesterol Total escalar mg/dL. Revisão de

prontuário

4

LDL escalar mg/dL. Revisão de

prontuário

4

HDL escalar mg/dL. Revisão de

prontuário

4

ICQ escalar cintura/quadril Exame físico 4

IMC escalar peso/altura2 Exame físico 4

Glicemia 2 –

segunda

mensuração

escalar mg/dL. Revisão de

prontuário

4

Triglicérides 2

–idem

escalar mg/dL. Revisão de

prontuário

4

CT 2 – idem escalar mg/dL. Revisão de

prontuário

4

LDL 2 – idem escalar mg/dL. Revisão de

prontuário

4

HDL 2- idem escalar mg/dL. Revisão de

prontuário

4

38

VI. RESULTADOS

Foram incluídos 296 pacientes com psoríase, destes 164 (55,4%) foram do sexo

masculino). A média de idade foi de 48 ± 14 anos, com PASI geral de 7,9 ± 7,7 (0-48).

A média de idade foi de 49 anos no sexo masculino e 46 no sexo feminino, enquanto o

PASI foi de 9,1 e 6,7 (Z=2,9; p=0,003), respectivamente. Médias de PASI foram

maiores no sexo masculino do que no sexo feminino (tabela II) e psoríase grave foi

estatisticamente mais frequente em homens (37,8%) do que em mulheres (26,5%)

(X2=4,23; p=0,04) (Tabela III). Psoríase grave foi observada em 32,8% da amostra.

Na tabela I são mostradas as caracteristicas demográficas da amostra.

N Mínimo Máximo Média Desvio

padrão

Idade 296 18 86 48 ±14

Tempo de

diagnóstico (meses)

296 1 732 140 ±116

Idade ao diagnóstico

(anos)

296 0 86 36 ±16

PASI 280 0 48 8,1 ±7,8

ICQ 289 ,09 1,17 ,88 ±0,16

IMC 289 18,0 50,63 27,9 ±5,6

Tabela I. Estatística descritiva das características demográficas e variáveis de

importância.

Na tabela II são mostradas as características demográficas de acordo com o sexo.

Variáveis Masculino

(164)

X ± dp

Feminino

(132)

X ± dp

Valor

de P

Idade (anos) 49 ± 14 46 ± 14 0,12

Duração da doença (meses) 135± 121 146 ± 110 0,14

Idade ao dianóstico 37 ± 15 34 ± 16 0,10

PASI

IMC

9,2 ± 8,3 6,7 ± 6,9 <0.01

27 ± 4,7 29 ± 6,4 0,01

Tabela II. Características demográficas de acordo com o sexo.

39

Tabela III. Gravidade da psoríase conforme gênero

Gráfico I. Médias de PASI conforme o gênero.

Psoríase Grave Total

Sim Não

SEXO

Masculino N 62 102 164

% SEXO 37,8 62,2 100,0%

Feminino N 35 97 132

% SEXO 26,5% 73,5% 100,0%

Total N 97 199 296

% SEXO 32,8% 67,2% 100,0%

Tabela IV. Distribuição das formas de psoríase grave conforme gênero

SEXO N Média

Rank

médio

Mann-

Whitney

PASI Masculino 157 9,21 153,12 Z=-2,95;

p=0,003 Feminino 123 6,76 124,39

Masculino Feminino

2,0

4,0

6,0

8,0

PASI

n=157 n=123

40

Peso normal foi observado em apenas 95/293 (32,4%) da amostra. A prevalência

de sobrepeso (IMC > 25 e <30) foi de 39,1% (115) e de obesidade (IMC > 30) foi de

28,6% (84), resultando em 67,7% de portadores de excesso de peso. (Tabela V).

Estratificando-se pelo sexo, as médias de IMC foram significativamente maiores

no sexo feminino (29,1) do que no sexo masculino (27,0) (p=0,01).

Tabela V. Classificação da amostra por IMC

O gráfico 2 mostra a distribuição dos valores de PASI em pacientes com peso normal,

excessso de peso e obesos, estratificados por sexo.

Gráfico 2. Valores de PASI segundo sexo nos diferentes grupos de classificação por

IMC.

normal

excesso de peso

obes idade

omissos

n=95

32%

n=115

39%

n=84

28%

n=2

1%

N Percentual (%)

Normal 95 32,3

Sobrepeso 115 39,1

Obeso 84 28,6

Total 294 100,0

41

Utilizando valores de circunferência abdominal o excesso de peso afetou 58,5%

da amostra (161/275), sendo 63% das mulheres e 24% dos homens (p<0,01). O ICQ

mostrou valores superiores: 86,5% da amostra (238/275), 89 e 81%, respectivamente

(p>0,05).

Em pacientes com IMC < 25 kg/m2 o valor médio de PASI foi de 6,1 enquanto

nos pacientes com IMC > 25 foi de 9,0 (Z=2,63; p<0,01). (Tabela V). Usando-se ponto

de corte de 30, os valores do PASI foram, respectivamente, 9,62 e 7,55 (Z= 2,22;

p<0,01). (Tabela VI). Quando comparados os valores de PASI pelo teste de Kruskal-

Wallis entre os grupos “peso normal” (6,4), “sobrepeso” (9,3) e “obesos” (9,62) as

diferenças são altamente significativas (p=0,01). (Tabela VIII). O gráfico 01 mostra

as distribuições respectivas.

Excesso de peso N Média Rank médio Mann-Whitney

PASI Não 90 6,18 121,17

Z=-2,63; P=0,009 Sim 188 9,08 148,28

Tabela VI. Valores de PASI em pacientes com excesso de peso e pacientes de peso

normal

Obesidade N Média Rank médio Mann-Whitney

PASI Não 199 7,55 132,74

Z=-2,22; P=0,009 Sim 79 9,62 156,53

Tabela VII. Valores de PASI em pacientes com obesidade e pacientes sem obesidade

N Mediana

Média Rank médio Kruskal-Wallis

Normal 87 3,9 6,4 114,14 2= 8,627

P=0,013

Excesso de peso 101 6,0 9,3 142,09

Obeso 79 7,0 9,62 145,53

Tabela VIII. Comparação dos valores de PASI entre os três grupos classificados pelo

IMC pelo teste Kruskal-Wallis.

42

Gráfico 3. Valores médios de PASI de acordo com a classificação pelo IMC.

Em pacientes com PASI < 10 o valor médio de IMC foi de 27,6 enquanto em

pacientes com PASI > 10 foi de 28,7 kg/m2 (p=0,113). Nesta amostra, 36% dos

pacientes apresentavam IMC > 30 quando o PASI >10, enquanto apenas 26% se PASI <

10. (X2=, p=0,09). Não houve diferença significativa nos valores de ICQ entre pacientes

com PASI >10 e PASI <10.

As médias de circunferência abdominal diferiram entre pacientes com PASI <10

(92,8cm) e PASI > 10 (97cm). (Tabela IX)

Psoríase N Média Rank médio Mann-Whitney

CA Grave 93 96,94 162,69

Z=-2,479; p=0,013 Não grave 196 92,80 136,61

ICQ Grave 93 0,94 155,99

Z=-1,541; p=0,123 Não grave 196 0,92 139,78

IMC Grave 96 28,75 158,80

Z=-1,587; p=0,113 Não grave 198 27,62 142,02

Tabela IX. Comparação de médias de PASI conforme medida antropométrica

NORMAL SOBREPESO OBESO0

10

20

30

40

50

60

70 NORMAL

SOBREPESO

OBESOP

AS

I

43

As correlações entre os valores de PASI e as medidas antropométricas CA, ICQ

e IMC foram altamente significativas (p=0,001, p=0,007 e p=0,010; respectivamente),

ou seja, quanto maior o valor de PASI, maiores os valores das três medidas

antropométricas. (Tabela IX).

CA ICQ IMC

PASI

r (correlação) 0,207 0,164 0,154

Valor de p 0,001 0,007 0,010

N 273 273 278

Tabela X. Teste de Correlação de Spearman entre valores de PASI e valores de CA,

ICQ e IMC.

0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00

PASI

60,00

80,00

100,00

120,00

140,00

CA

Gráfico 4B.

R=0,207; P=0,001

0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00

PASI

20,00

30,00

40,00

50,00

IMC

Gráfico 4A.

R=0,0154; P= 0,01

44

Gráfico 4. Correlacão dos valores de PASI com IMC (4A), CA (4B) e ICQ (4C).

Com relação as formas clínicas de psoríase em 294 pacientes foram

identificadas: 90,8% vulgar, 3% palmo-plantar, 2% invertida, 2%, 1,3% gutata, 1%

eritrodérmica, 0,6% pustulosa e ungueal isolada em apenas 0,3%. (Tabela X). A

frequência de psoríase invertida foi de 2,6% em portadores com excesso de peso

(n=192) e de 2% em portadores de peso normal segundo IMC (n=97), porém muito

pequenas para análise estatística.

Manifestação Valor absoluto Percentual afetado

Vulgar 269 90,8%

Invertida 7 2%

Palmo-plantar 10 3%

Ungueal isolada 1 0,3%

Eritrodermica 3 1%

Gutata 4 1,3%

Pustulosa 2 0,6%

Total 296 100%

Artropatia 46 15%

Acometimento de

face

181 61%

Acometimento

ungueal

121 41%

Tabela XI. Características clínicas da amostra.

O acometimento da face foi visto em 61,6% (181/294) pacientes, com PASI

médio de 9,3 enquanto nos paciente sem acometimento facial a média foi de 6,1 (Z=-

4,058; ; p<0,01). Estes pacientes não diferiam entre si pelo excesso de peso (IMC

médios de 28,2 e 27,6 respectivamente (Z=-0,902; P=0,367). O gráfico 5 mostra a

0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00

PASI

0,70

0,80

0,90

1,00

1,10

ICQ

R=0,164; P=0,007

Gráfico 4C.

45

relação direta entre PASI e acometimento facial. A tabela XII mostra as frequências de

acometimento facial em pacientes com excesso de peso ou com obesidade.

Acometimento

Facial N Média

Rank

médio Mann-Whitney

PASI sim 175 9,36 154,51 Z=-4,058;

p=0,000 não 103 6,11 114,00

IMC sim 181 28,27 149,99 Z=-0,902;

p=0,367 não 111 27,61 140,81

Tabela XII. Médias e teste de Mann-Whitney das variáveis PASI e IMC entre

pacientes com ou sem acometimento facial.

Gráfico 5. Valores de PASI de acordo com a presença de acometimento facial.

Manifestações ungueais e artropáticas foram encontradas associadas em 41% e

15% da amostra, respectivamente. Em portadores com excesso de peso a frequência de

artropatia foi de 18,3%, comparativamente maior do que a em portadores sem excesso

de peso (8,4%). (X2=4,8, p=0,02). Pacientes com artrite psoriásica apresentaram IMC

médio de 29,3 enquanto em pacientes sem artrite a média foi de 27,7 demonstrando

tendência (p=0,06). A frequência de acometimento ungueal foi de 42,2 e 38,6%,

respectivamente (2= 0,283, p=0,595). (Tabela XII).

46

Tabela XIII. Associação entre psoríase ungueal, artrite psoriásica ou envolvimento

facial e excesso de peso/obesidade pelo teste qui-quadrado.

As frequências de artrite psoriásica e acometimento ungueal não foram

estatisticamente maiores em pacientes obesos do que em pacientes não-obesos.

As frequências referidas de psoríase na família foram de 25% e 23% e de

obesidade de 64% e 38% em portadores com e sem excesso de peso, respectivamente.

Na amostra estudada 42,9 % referiram tabagismo atual ou passado, com carga

tabágica média de 14 ±20 anos-maço. Não foi detectada diferença nas medias de PASI

entre pacientes com e sem história de tabagismo. Entre os fumantes atuais 19,8% referiu

fumo de <10 cigarros/dia e 14% 10 a 20 cigarros/dia, nenhum deles referindo mais de 1

maço/dia. A ingesta etílica atual presente foi referida em 46% dos portadores, 24%

referindo <1 consumo/semana, 12% 1 a 3 consumos, 4% 4 consumos/semana a 1/dia e

5,7% mais de 1 consumo/dia.

A tabela XIV mostra a freqüência de DM, HAS, dislipidemia e outras

comorbidades, referidas pelo paciente ou diagnosticadas previamente no

acompanhamento (em prontuário). Após repetições de pressão arterial, glicemia de

jejum e perfil lipídico, foram confirmados zero, 2 e 19 casos novos de HAS, DM e

dislipidemia. Os valores médios de pressão arterial sistólica e diastólica na amostra

foram de 130 e 84 mmHg. A glicemia média nas 2 mensurações foi de 110, o colesterol

LDL médio de 122, HDL médio de 49 e triglicérides médio de 160 mg/dL.

Exceso de peso Obesidade

Manifestações

clínicas

IMC< 25 IMC > 25 P IMC < 30 IMC > 30 P

Artrite psoriásica 8,4% 18,3% 0,02 13,9% 18,1% 0,36

Envolvimento

facial

55,8% 64,3% 0,06 59,5% 66,7% 0,3

Envolvimento

Ungueal

39% 42,2% 0,6 38,6% 47,6% 0,15

47

Comorbidade Frequência Percentual

Diabetes 28 9

Dislipidemia 57 19,5

Hipertensão 88 30

Hepatopatia (e NASH) 5 1,7

HIV 1 ,3

HVC – hepatite ou

sorologia

2 ,7

HBV – hepatite ou

sorologia

1 ,3

Acidente vascular

cereral

1 ,3

Doença arterial

coronariana

7 2,7

Insuficiëncia venosa

periférica

5 1,7

Doença de Chagas 3 1,0

Depressão 8 2,7

Retinopatia diabética 1 ,3

Transtono bipolar do

humor

1 ,3

Osteoartrose 2 ,7

Insuficiência cardíaca

congestiva

1 ,3

Câncer não especificado 3 1,0

Vitiligo 2 ,7

Tabela XIV. Comorbidades principais na amostra estudada.

Em negrito: possíveis subdianósticos.

Os níveis séricos de CCL2, CCL5 e CxCL9 em pacientes com e sem psoríase e

psoríase pacientes com IMC superior a 30 e menor que 30 são mostrados no gráfico 6.

A mediana de CCL2 no soro dos pacientes com psoríase foi 828pg/ml (129 –

4230pg/ml), CCL5 foi 684 (626 – 767pg/ml) e CXCL9 foi 2172pg/ml (800-

6.330pg/ml). Os valores foram superiores em controles 630pg/ml (135 – 1.905pg/ml),

1.588 pg/ml (575 – 5.170pg/ml) e 643pg/ml (597-677pg/ml), respectivamente, mas

diferença significativa foi encontrada somente quando CCL5 e CXCL9 foram

comparados entre os dois grupos. Os níveis de CXCL9 em pacientes com IMC > 30

(2.818 ± 1970 pg/ml) apresentaram tendência a elevacão, quando comparados aos de

IMC < 30 (1865 ± 900 pg/ml) (P = 0,054).

48

Gráfico 6. Níveis de quimiocinas em pacientes x controles e obesos x não

obesos. Níveis séricos de CCL2 em pacientes e controles sem diferança estatística (A),

enquanto CCL-5 foi significativamente mais elevada em pacientes do que controles (B),

tal como CXCL-9 (C). Níveis de CXCL-9 apresentam tendência a elevação em

pacientes com psoríase com obesidade comparados aos pacientes de IMC < 30.

P.P – pacientes com psoríase. H.S – healthy subjects (controles).

49

VII. DISCUSSÃO

O presente estudo incluiu 296 pacientes com psoríase, estudando as complexas

relações com excesso de peso, alcançando N suficiente para estimativa de prevalência

de obesidade na população de referência.

Formas mais graves de psoríase foram mais frequentemente encontradas no sexo

masculino, que também apresentou médias de PASI significativamente maiores do que

no sexo feminino. Huang e cols. (2010) também identificaram menor gravidade no sexo

feminino do que no sexo masculino.

A prevalência de obesidade na Bahia é relacionada ao sexo: 11,5% no sexo

feminino e 4,5% no sexo masculino, em população com vinte ou mais anos.

Considerando excesso de peso (IMC > 25 kg/m2), as prevalências são de 37% e 28%,

respectivamente. (IBGE, 2002-2003). O presente estudo identificou que 67,7% dos

pacientes com psoríase apresentavam excesso de peso, dos quais 28% apresentavam

obesidade. Esta frequência alarmante de obesidade associada à psoríase é compatível à

encontrada na literatura, alcançando até 34% em uma amostra. (Herron e cols., 2005). A

frequência de sobrepeso isoladamente (39,7%) é comparável à encontrada no pelo autor

(37%), em estudo realizado em população americana (Herron e cols., 2005). Médias de

IMC superiores no sexo feminino não foram acompanhadas de maiores médias de

PASI.

Poucos estudos em psoríase utilizaram medidas de CA e ICQ, avaliadas nesse

estudo, subestimando a elevada freqüência de obesidade centrípeta. (Setty e cols., 2007,

Sterry e cols.,2007). O ICQ e a CA são adotados no diagnóstico de síndrome

metabólica, sendo recomendados como indicadores de risco cardiovascular pelo

NIH.(Grundy SM e cols., 2005; NIH 1998; Poirier e cols., 2006).

Em trial recente, dados de IMC mostraram 40% de sobrepeso e 42% de

obesidade, porém aproximadamente 2/3 da amostra apresentava obesidade centrípeta

(Bardazzi e cols., 2010). Um estudo de prevalência utilizou como pontos de corte 94 e

80 cm para valores de circunferência abdominal em homens e mulheres

respectivamente, identificando valores elevados em 46,2% dos 400 pacientes estudados,

enquanto o IMC identificava como obesos apenas 16,7% e como portadores de

sobrepeso 29,2% da amostra. (Bongiorno e cols., 2010). Nesta amostra, o uso do ICQ

aumentou significativamente o diagnóstico de obesidade centrípeta em ambos os sexos,

50

enquanto a CA o aumentou principalmente no sexo feminino. O uso do IMC pode ser

mais fidedigno do que o uso do peso corporal ou de doses fixas ao se prescrever terapias

sistêmicas. (Naldi & Mercuri, 2010). O IMC, porém, torna-se incompleto por não

considerar massa muscular, nível de atividade física, estrutura óssea, sexo e etnias.

(Sterry e cols., 2007).

A correlação entre médias de IMC em pacientes com psoríase leve-moderada e

psoríase grave sugere que formas de psoríase de pior prognóstico são freqüentemente

acompanhadas de excesso de peso, gerando desafio adicional e atenção especial no

tratamento. A obesidade é mais prevalente em portadores de psoriase grave do nos de

formas leves. (Setty e cols., 2007). Num estudo caso-controle, foi verificado que em

pacientes com PASI > 3,5, o aumento em um ponto no IMC conferia risco 13% maior

de psoríase. Considerando outras variáveis com impacto negativo na apresentaçao da

doença, através de regressão logística multivariada, o risco final foi de 7% para cada

aumento pontual no IMC. (Wolk e cols., 2009). O excesso de peso é também associado

a desfechos terapêuticos mais pobres em pacientes submetidos a tratamentos sistêmicos.

(Naldi e cols., 2008). A obesidade, especialmente a abdominal, é o principal fator

patogênico da síndrome metabólica, em parte pela elevada atividade endócrina no tecido

adiposo abdominal. (Opie LH, 2007; Puig-Sanz, 2007). Evidências epidemiológicas

sugerem que pacientes com processos inflamatórios crônicos, como a artrite reumatóide,

são capazes de induzir a síndrome metabólica. (Wallberg-Jonsson e cols, 1999). Na

psoríase a associação de obesidade abdominal e processo inflamatório crônico poderia

potencializar o surgimento desta patologia.

Médias de PASI mais elevadas em pacientes com sobrepeso ou obesidade

comparados aos de IMC normal sugerem papel da adiposidade contribuindo na

apresentação de formas mais graves da doença, corroborando estudos semelhantes.

(Setty e cols, 2007; Naldi e cols., 2005). No entanto, devido aos diferentes esquemas

terapêuticos em uso pelos pacientes desta amostra, dados mais apurados, estratificados

por tratamento, seriam necessários. Outros autores, porém, não idenficaram correlação

entre gravidade da psoríase e síndrome metabólica. (Gisondi e cols., 2007).

A correlação (Spearman) entre valores de PASI e das medidas antropométricas,

CA, IMC e ICQ, mostrou-se altamente significativa, corroborando estudo prévio onde o

PASI foi correlacionado positivamente ao IMC com r=0,32 (p<0,05) e à adiposidade

visceral medida por análise de impedância bioelétrica, com r=0,5 (p<0,01) em 122

pacientes analisados no Japão. (Takahashi e cols., 2009). As correlações foram maiores

51

para adiposidade visceral e percentual de gordura corpórea do que aquela relativa ao

IMC, analogamente ao observado no presente estudo, cujas correlações maiores foram

encontradas no ICQ e CA. Outro estudo mostrou correlação entre PASI e IMC, com

r=0,184 (p<0,01). (Zhang C e cols., 2010).

A correlação entre PASI, PGA (Physician's Global Assessment) e BSA (body

surface area) realizada em 88 pacientes com psoríase comparados com seus gêmeos

univitelinos sem psoríase mostrou que nos pacientes com psoríase o PASI e PGA tem

correlação positiva (Spearman) com r=0,29 (p<0,01), tal como PASI e BSA com r=0,24

(p=0,02). Foram observadas maior média de IMC nos portadores de psoríase do que nos

seus pares, apenas no sexo feminino. Apesar do pequeno número de pacientes, o estudo

sugere evidências iniciais de que, em pacientes com mesma carga genética, o excesso de

peso poderia ser um fator ambiental implicado no desencadeamento da psoríase.

(Murray e cols, 2009)

A avaliação de gravidade pelo acometimento da face parece comprovar a

gravidade mensurada pelo PASI. Grupos com faixas de peso semelhantes, porém

diferentes entre si pela gravidade de psoríase apresentaram também concordância no

acometimento da face. A avaliação de acometimento facial é sugerida por outros

autores como marcadora de formas mais graves de psoríase (Canpolat e cols., 2008;

Park e cols., 2004; Fullerton & Orenberg, 1987). O acometimento facial poderia ser

associado a início mais precoce da doença (Canpolat e cols., 2008). Previamente,

alguns autores sugeriram que formas de maior gravidade, de acordo com área corporal

afetada, apresentavam risco proporcional de comorbidades cardiovasculares. (Lotti e

cols., 2010; Gelfand e cols.,2009). Tal achado reforça hipótese de Spah (2008) de que

epitélio e endotélio seriam afetados por uma base imunológica comum em pacientes

com psoríase. (Spah, 2008). Havendo dificuldade de cálculo do PASI na rotina de

atendimento, o acometimento facial poderia ser um marcador de alerta para avaliação de

risco cardiovascular.

Maior frequencia de psoríase invertida é esperada, pois esta apresentação de

psoriase é classicamente referida como mais freqüente em obesos, possivelmente por

conta de fenômeno de Koebner (Herron e cols., 2005), porém o reduzido percentual de

pacientes com esta apresentação dificulta análise estatística confiável As demais formas

clínicas não parecem ter sua frequência ou apresentação modificada nesta amostra e as

frequências de acometimento ungueal e artropático são semelhantes às de populações

não-obesas e variam conforme critérios diagnósticos utilizados. Porém, entre pacientes

52

com excesso de peso notou-se maior frequência de artrite psoriásica do que naqueles de

IMC normal. Esse achado não é consistente entre os estudos realizados, mas parece

plausível diante do encontro de níveis elevados de TNF-α, IL-6 e proteína C reativa

associados ao aumento do IMC. (Hamminga e cols., 2006; Hergogová e cols., 2010;

Bardazzi e cols., 2010; Çerman e cols., 2008). Zhang e cols. também identificaram

maior frequência de artropatia em portadores obesos. (Zhang e cols., 2010). A tendência

a maior valor de IMC (29,3 x 27,7 kg/m2) em pacientes com artrite encontrada nesta

amostra foi observada em estudo anterior (25,4 x 23,7 kg/m2) com significância

estatística (p= 0.002). Este mesmo estudo também observou maior frequência de

sobrepeso, obesidade e obesidade abdominal em pacientes com psoríase do que em

controles de base hospitalar. (Tam e cols., 2008).

A maior frequência de obesidade referida na família de portadores obesos está

concordante com estudo anterior que mostrou que portadores obesos apresentam

freqüência maior de obesidade ou sobrepeso em parentes de primeiro grau quando

comparados aos não-obesos (74 x 43%). (Herron e cols., 2005).

Ao utilizar mensurações de glicemia, perfil lipídico e níveis tensionais, reforça-

se a importância do screening de comorbidades sugerido em publicação prévia,

independente dos índices antropométricos, com objetivo de minimizar o subdiagnóstico

(Duarte e cols., 2010). O difícil seguimento da amostra na repetição de exames

impossibilitou outros novos diagnósticos, ainda assim dezenove casos novos foram

identificados, aumentando a frequencia de dislipidemia de 19,5 para 26%.

Em um estudo controlado em população Israelense hospitalizada, as

prevalências de hipertensão, diabetes e dislipidemia foram 44%, 27,9% e 50,9%,

respectivamente, todas estatisticamente maiores que as observadas nos controles

(37,2%, 19,5% e 44,2%). As frequências observadas nesta amostra foram 30%, 9% e

26%, respectivamente. Tais prevalências se aproximam de outro estudo realizado em

população mista, ambulatorial e hospitalar, em que hipertensão e dislipidemia haviam

sido diagnosticadas em 20,2 e 14,1% da amostra. (Garcia-Diez e cols.,2008). Estudos

transversais de base populacional não idenficaram associação entre psoríase e

hipertensão, quando controlados outros fatores de risco como tabagismo e obesidade.

(Neimann e cols., 2006; Azfar & Gelfand, 2008).

A hipertensão, além de ser uma comorbidade cardiovascular frequente, pode

influenciar o curso da psoríase por meio do seu tratamento. O uso de beta-bloqueadores

é conhecidamente associado a desencadeamentou ou agravemento da doença e outras

53

medicações vendo sendo associadas também à psoríase, como clortalidona, inibidores

de enzima conversora de angiotensina e bloqueadores de receptor da angiotensina II.

(Federman e cols., 2009).

As elevadas frequências de tabagismo e etilismo encontradas corroboram que

maus hábitos de vida, classicamente encontrados em maior freqüência em portadores de

psoríase do que nas populações comparadas, podem contribuir também negativamente

do ponto de vista metabólico e não podem ser desconsiderados ao se estudar a relação

entre obesidade e psoríase. (Sterry e cols., 2007; Alsufyani e cols. 2010). Etilismo foi

identificado em 18% dos portadores de psoríase e em apenas 2% do grupo comparativo

constituído de pacientes com outras dermatoses. Cirrose é também mais frequente em

portadores de psoríase. (Mrowietz e cols. 2006). O etislimo é também relacionado a

menor resposta aos tratamentos. (Gupta e cols., 1993). Estudo prévio mostra associação

positiva entre PASI e carga tabágica e consumo de álcool. (Fortes e cols. 2005). Dois

estudos mostraram relação de dose-resposta entre consumo de álcool e gravidade da

psoríase. (Poikolainen e cols., 1994; Naldi e cols., 2005). Wolk (2009), porém, não

identificou associaçao entre tabagismo e gravidade de apresentacão da doença (Wolk,

2009). O tabagismo é associado principalmente a formas pustulosas de psoríase. (Naldi

e cols., 2005).

Álcool e fumo são causas preveníveis influenciadoras da psoríase, respaldando a

recomendação de cessação do consumo destas substâncias para prevenir seu

agravamento. O efeito do tabagismo seria anulado somente após vinte anos de

abstinência e é maior para fumantes correntes do que em ex-tabagistas. (Vena e cols.

2010)

Dentre as comorbidades avaliadas no estudo, nota-se em várias delas,

freqüências abaixo das referidas na literatura (subdiagnósticos destacados em negrito na

tabela XIV). Apesar do grande enfoque atual em se considerar a psoríase como doença

multi-sistêmica, frequentemente é abordada como uma patologia exclusivamente

cutânea. Estima-se que pelo menos 24% dos pacientes com psoríase apresentem

depressão, esta por sua vez é também associada a aumento de risco cardiovascular.

(Kimball e cols., 2008). O diagnóstico na amostra estudada (2,7%) foi quase dez vezes

menor à taxa esperada. O mesmo foi identificado para hepatopatias e esteato-hepatite

não-alcoólica (NASH) – apenas 1,7%, encontrada em até 47% dos portadores. (Gisondi

e cols., 2009). Um estudo americano mostrou que nesta população, portadores de

psoríase apresentam comorbidades em 73% dos casos, sendo as mais frequentes

54

hipertensão, dislipidemia, diabetes e doença coronariana. (Pearce DJ e cols., 2005; Puig-

Sanz, 2007).

Brauchlli e cols, 2008, demonstraram em um estudo prospectivo incidência

aumentada de diabetes em pacientes com psoríase prévia, correlacionada positivamente

com IMC, duração da doença e/ou uso de terapia sistêmica. Considerando-se maior

progressão para diabetes em usuários de metotrexate (Buckingham & Sandborg, 2000),

o estudo analisou separadamente o efeito da duração da doença, mostrando-se

consistentemente um fator de risco, independente do tipo de terapia administrada

(Brauchlli, 2008).

Estudos demonstram elevação de lípides séricos em pacientes com psoríase e

menores taxas de HDL quando comparados a controles, independentemente de outros

fatores de confusão já estabelecidos, como idade, sexo, tabagismo, IMC, etilismo e

pressão arterial, sugerindo que a dislipidemia deva ser geneticamente mediada ao invés

de adquirida. (Mallbris e cols. 2008; Mallbris e cols, 2006; Karadag e cols. 2010).

Propõe-se que a psoriase promova estado pró-aterogênico devido às múltiplas alterações

que promovem disfunção endotelial, como inflamação, elevação do Homeostasis model

assessment-insulin resistance (HOMA-IR) e alterações de lípides. (Karadag e cols.

2010). As alterações de lípides séricos em um estudo não foram correlacionadas ao

PASI e desde o início do surgimento da doença numa população com psoríase

majoritariamente leve (Mallbris e cols., 2006). É possível que a idade de início e a

duração da psoríase influenciem o perfil lipídico. (Mallbris e cols., 2006)

Nesta amostra observa-se elevado subdiagnóstico de dislipidemia e valores

médios de HDL abaixo e de triglicérides acima dos recomendados. Em um estudo em

que o perfil lipídico dos pacientes foi avaliado imediatamenteo na ocasião do

diagnóstico foram observadas elevações na fração VLDL, o que poderia justificar a

elevação de triglicérides observada. (Mallbris e cols., 2006). Não foi avaliado o impacto

de terapias sistêmicas nos níveis lipidícos, que podem ser também modificados pelo

tratamento com retinóides, ciclosporina e agentes biológicos anti-TNF α. (Antoniou C e

cols., 2007; Stinco G e cols., 2007). Além de mais frequente, a dislipidemia deve ser

tratada com cautela devido ao maior risco de miólise nas associações de estatinas com

retinóides ou ciclosporina. (Gisondi e Girolomoni, 2009).

Neste estudo não foi também avaliado o impacto dos diferentes tratamentos

sobre os valores de glicemia e pressão arterial. O reconhecimento da toxicidade de

terapias sistêmicas e das comorbidades é fundamental para atribuição da importância de

55

cada uma delas na redução de sobrevida e risco de mortalidade identificado em

portadores de psoríase. Ciclosporina e corticóides orais e parenterais, frequentemente

utilizados sem indicação, podem induzir ou promover piora da hipertensão, dislipidemia

e intolerância à glicose. Eventualmente corticóides tópicos potentes são também

incriminados ao aumento de glicemia. (Gelfand e cols., 2007; Warren & Griffiths, 2008;

Shapiro e cols, 2007).

O estudo identificou elevação de níveis séricos de CCL5 e CXCL9 em pacientes

com psoríase quando comparados a pacientes sem psoríase com ampla variação

ponderal (obesos e pacientes de peso normal). Este achado é concordante com estudos

prévios (Giustizieri MLV e cols., 2001; Pohl D e cols. 2009; Johnston e cols, 2008). O

achado de tendência a elevação de CXCL9 em pacientes com psoríase e obesidade,

quando comparados àqueles sem obesidade pode se dever ao pequeno número amostral

de pacientes analisados.

Muitos estudos levantam a questão do fator iniciador, psoríase ou obesidade,

devido à ausência de estudos prospectivos destinados a este fim. Dois estudos

demonstram ganho de peso após o início da psoríase (Mallbris e cols, 2006; Herron e

cols., 2005). Outros estudos fornecem evidências de que a obesidade predispõe a

psoríase, em um estudo prospectivo com 78.626 mulheres (Setty e cols., 2007) ou que a

perda de peso após cirurgia bariátrica promova melhora da psoríase (de Menezes

Ettinger e cols., 2006). É possível que não exista relação estrita de causa e consequência

entre psoríase e obesidade, estando ambas as patologias interligadas tal como são

interconectados o sistema imune e o metabolismo.

56

Característica Frequencia

encontrada

Dados da literatura Referência

Acometimento

ungueal conforme

acometimento facial

50% - presente

27% - ausente

50% - presente

50% - ausente

Canpolat e

cols., 2008.

Artropatia 15% 6-42% Gottlieb e cols.,

2008

Correlação PASI e CA r=0,20 (p<0,01) Não encontrada na

literatura. Adiposidade

visceral por

bioimpedância mostrou

r=0,5 (p<0,01)

Takahashi e

cols., 2009.

Correlação PASI e

IMC

r= 0,15 (p=0,01) r=0,32 (p<0,05) Takahashi e

cols., 2009.

Envolvimento ungueal 41% 10-78% Van de Kerhof,

2003

Envolvimento ungueal

em pacientes com

artropatia

70% 90% Menter e cols.,

2008.

Etilismo 46% 19 ± 23%

56%

Wolk e cols.,

2009

Fortes e cols.

2005

Formas não-graves 67% 80% Menter e cols.,

2008.

História familiar de

obesidade

56% - geral

64% e 38% em

portadores com e sem

excesso de peso.

74 x 43% Herron e cols.,

2005.


psoríase

24% 18-36% Gudjonsson e

cols., 2007.


psoríase conforme

acometimento facial

27% - presente

18% - ausente

62%

37,9%

P<0,05

Canpolat e

cols., 2008.


psoríase em pacientes

com artropatia

31% “forte base genética” Duffin e cols,

2008

Obesidade (IMC >30) 28,6% 40%

34%

Huang e cols.,

2010

Herron e cols.,

2005

Obesidade (IMC >30)

conforme gênero

22% - masculino

36% - feminino

10% - masculino

11% - feminino

Huang e cols.,

2010

Predominância

artropatia conforme

gênero

18% - sexo masculino

12% - sexo feminino

Sem diferença

Sem diferença Gottlieb e cols.,

2008

Predominância de

gravidade conforme

gênero

37% - sexo masculino

26% - sexo feminino

p=0,04

OR=0,69 para

gravidade no sexo

feminino

Huang e cols., ,

2010

Psoríase invertida 4% - IMC > 30

2% - IMC <25

11% - obesos

5% - não obesos

Herron e cols.,

2005.

Tabagismo 41% 37%

65%

44%

Wolk e cols.,

2009

Fortes e cols.,

57

2005

Qureshi e cols.,

2009

Valores de PASI

conforme

acometimento facial

9,3 – presente

6,1 – ausente

(p<0,01)

15 ± 9,0 - presente

6,8 ±5,8 – presente

(p<0,05)

Canpolat e

cols., 2008.

Colesterol total* 194 ± 40 190 ± 15 Karadag e cols.,

2010

HDL* 48 ± 18 46.8 ± 14.8 Idem

LDL* 119 ± 39 118.2 ± 40.2 Idem

Triglicérides* 148 (31-742) 118 (41–683) Idem

Glicemia de jejum* 98 (61-358) 90 (72.0–380.0) Idem

TAS 130 ± 22 121 ± 11 Idem

TAD 84 ± 15 75 ± 6 Idem

Tabela 16. Resumo dos principais achados e comparação com a literatura.

*Obs. A glicemia média nas 2 mensurações foi de 110, o colesterol LDL médio de 122,

HDL médio de 49 e triglicérides médio de 160 mg/dL, exames repetidos em parte da

amostra somente.

58

VIII. PERSPECTIVAS DE ESTUDO

As perspectivas são amplas devido à grande quantidade de pacientes que são

acompanhados no ambulatório e à demanda espontânea ou referenciada. A vasta

casuística permite diversas possibilidades de estudos, dentro dos quais seriam

importantes objetivos:

1) Enfatizar resposta imunológica e excesso de peso em pacientes com psoríase,

valendo-se de outras metodologias, como imunohistoquímica, bioensaios e

dosagens de outros marcadores como osteopontina, PCR e VEGF.

2) Avaliar respostas imunes antes e após tratamentos com medicações

convencionais e imunobiológicos.

3) Avaliar influência da obesidade na resposta terapêutica aos tratamentos

convencionais e imunobiológicos.

59

IX. CONCLUSÕES

1) Formas mais graves de psoríase foram observadas no sexo masculino na

amostra estudada, em consonância com estudos recentes.

2) Obesidade é bastante frequente em pacientes com psoríase na Bahia e

mais prevalente do que o esperado para a população do estado,

adicionando maior morbidade à psoríase e dificuldades quanto ao seu

tratamento.

3) Obesidade foi mais frequente nos portadores de psoríase do sexo

feminino.

4) Obesidade e excesso de peso foram associados a maiores médias de

PASI, corroborando estudos que identificam maior frequência de formas

graves em portadores de excesso de peso.

5) O PASI foi positivamente correlacionado às variáveis antropométricas

IMC, ICQ e CA.

6) O acometimento facial foi associado a maiores valores de PASI,

devendo ser avaliado como forma alternativa de avaliação de gravidade

na prática dermatológica.

7) Outras comorbidades foram bastante frequentes, como tabagismo,

etilismo, hipertensão, diabetes, dislipidemia, porém posivelmente ainda

subdianosticadas.

8) Pacientes com psoríase apresentam níveis mais elevados de CCL5 e

CXCL9 do que controles e pacientes obesos apresentam tendência a

maiores níveis do que portadores não-obesos, reforçando o papel pró-

inflamatório do excesso de peso e sua possível contribuição em aumento

de gravidade da psoríase.

60

SUMMARY

ASSOCIATION BETWEEN OBESITY, IMMUNE RESPONSE AND SEVERITY OF

PSORIASIS

Introduction: Epidemiologic studies have identified a high prevalence of

comorbidities in psoriasis patients, such as obesity, particularly prevalent in severe

cases.

Methods: The cross-sectional study evaluated 296 patients with psoriasis with clinical

laboratory, demographic and immunological characterization. Chemokines were dosed

in serum in 31 patients with psoriasis and 9 controls.

Results: The prevalence of obesity was 28.6%, increasing to 66 e 24% when waist-hip

index and waist circonference were performed, on women and men, respectively.

Correlations between PASI values and WC, ICQ and BMI measures were highly

significatives (p=0.001, p=0.007 e p=0.010; respectively). In patients with BMI < 25 the

average value of PASI was 6.1 while in patients with BMI > 25 was 9.0 (p < 0.01).

Overweighted psoriatic patients had a higher frequence of arthritis (12%) compared to

those with normal BMI (2.7%) (p=0.02). CXCL9 and CCL5 levels and were higher in

patients with psoriasis than in controls. There was a tendency for higher levels of

CXCL9 in patients with obesity. (p = 0.054).

Conclusions: Overweight by BMI, waist and waist-hip ratio was highly prevalent and

associated with severe forms of psoriasis, facial involvement, arthropathy, as well as

serum levels and CCL5 and CXCL9. Obesity was positively correlated to PASI.

Keywords: 1. Psoriasis; 2. Obesity; 3. Prevalence; 4. gravity; 5. Comorbidity; 6.

Chemokines.

61

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69

XII. ANEXOS

ANEXO I Termo de consentimento livre e pré- esclarecido

ANEXO II Termo de consentimento livre e pré- esclarecido para coleta de

sangue periférico

ANEXO III Formulário para coleta de dados

ANEXO IV Parecer/Resolução No 015/2008

ANEXO V Parecer/Resolução Aditiva No 037/2008

ANEXO VI Parecer/Resolução Aditiva No 02/2009

ANEXO VII Termo de Outorga – FAPESB

ANEXO VIII Regras de submissão ao periódico “Dermatology”

ANEXO IX Confirmação de submissão ao periódico

70

1. ANEXO I

“TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E PRÉ- ESCLARECIDO”

TERMO DE CONSENTIMENTO PARA PARTICIPAÇÃO NO PROJETO SOBRE

ASSOCIAÇÃO ENTRE PSORÍASE E OBESIDADE NA CIDADE DE SALVADOR.

Nome do paciente:_______________________________________________________

Endereço:______________________________________________

Data:_____________

Declaro que permito a minha participação como paciente em um estudo de corte

transversal sobre “Avaliação da relação entre Psoríase e Obesidade em pacientes de

serviço de dermatologia de um hospital universitário em Salvador - BAHIA”,

disponibilizando meus dados registrados hoje e durante o meu acompanhamento no

ambulatório de Dermatologia do Hospital Prof. Edgard Santos. Eu fui esclarecido (a)

que esta doença é de longa duração que pode ser agravada pelo excesso de peso,

segundo as informações de pesquisas recentes. O estudo visa comparar a gravidade da

psoríase em indivíduos com excesso de peso com indivíduos de peso normal.

Qualquer dúvida, poderei contatar com a Dra. Maria de Fátima Santos Paim de Oliveira

pelo telefone (71) 33396154 ou no Setor de Dermatologia do Ambulatório Magalhães

Neto ou o Dr Antônio dos Santos Barata, Coordenador do Comitê de Ética em Pesquisa,

pelo telefone (71) 3203-2740, ou no Ambulatório Magalhães Neto.

NO CASO DE VOCÊ TER DIFICULDADE PARA LER ( Sim ou Não ), O

ESCRITO ACIMA, DEVE ATESTAR TAMBÉM QUE O DR(A)

..........................................................................................., QUANDO DA LEITURA

PAUSADA DESSE DOCUMENTO, ESCLARECEU TODAS SUAS DÚVIDAS E

PARA CONCORDAR EM PARTICIPAR DO ESTUDO, VOCÊ DEVERÁ

COLOCAR ABAIXO A IMPRESSÃO DO SEU DEDO POLEGAR.

Nome do participante____________________________________________________

Assinatura _________________________________________Data ________________

Assinatura do Investigador_____________________________Data _______________

71

2. ANEXO II

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E PRÉ- ESCLARECIDO PARA

COLETA DE SANGUE PERIFÉRICO

TERMO DE CONSENTIMENTO PARA PARTICIPAÇÃO NO PROJETO SOBRE

ASSOCIAÇÃO ENTRE PSORÍASE E OBESIDADE NA CIDADE DE SALVADOR.

Nome do paciente:_______________________________________________________

Endereço:______________________________________________

Data:_____________

Declaro que permito a minha participação como paciente em um estudo de transversal

sobre “Avaliação da relação entre Psoríase e Obesidade em pacientes de serviço de

dermatologia de um hospital universitário em Salvador - BAHIA”, disponibilizando

meus dados registrados hoje e durante o meu acompanhamento no ambulatório de

Dermatologia do Hospital Prof. Edgard Santos. Eu fui esclarecido (a) que esta doença é

de longa duração que pode ser agravada pelo excesso de peso, segundo as informações

de pesquisas recentes. O estudo visa comparar a gravidade da psoríase em indivíduos

com excesso de peso com aquela em indivíduos de peso normal.

Fui informado que:

1) poderei recusar à qualquer momento sem que isso implique em qualquer prejuízo no

meu tratamento;

2) será necessária medição de peso, altura, cintura, quadril e pressão arterial;

3) será necessária coleta de 20 a 30 ml de sangue

4) as informações geradas ao fim do estudo estarão acessíveis à todos os participantes e

publicadas em revista médica;

4) que não haverá custos ou riscos na participação na pesquisa.

Permito que sejam retirados de 20 a 30 ml de sangue para para dosagem de substâncias

associadas à gravidade da psoríase, entendendo que estes exames não me causarão mal.

Os riscos durante a realização dos exames são riscos pequenos e será prestada toda

assistência médica necessária durante a realização dos mesmos.

A minha participação neste estudo ajudará os médicos a aprenderem mais sobre os

efeitos da obesidade nos portadores de psoríase, o que permitirá que eu e outras pessoas

se beneficiem no futuro pois esse estudo poderá contribuir para esclarecer fatores de

risco associados à esta doença e permitir que futuros tratamentos visando o controle da

obesidade permitam redução dos riscos ou da gravidade da psoríase.

Qualquer dúvida, poderei contatar com a Dra. Maria de Fátima Santos Paim de Oliveira

pelo telefone (71) 33396154 ou no Setor de Dermatologia do Ambulatório Magalhães

Neto ou o Dr Antônio dos Santos Barata, Coordenador do Comitê de Ética em Pesquisa,

pelo telefone (71) 3203-2740, ou no Ambulatório Magalhães Neto.

72

NO CASO DE VOCÊ TER DIFICULDADE PARA LER ( Sim ou Não ), O

ESCRITO ACIMA, DEVE ATESTAR TAMBÉM QUE O DR(A)

..........................................................................................., QUANDO DA LEITURA

PAUSADA DESSE DOCUMENTO, ESCLARECEU TODAS SUAS DÚVIDAS E

PARA CONCORDAR EM PARTICIPAR DO ESTUDO, VOCÊ DEVERÁ

COLOCAR ABAIXO A IMPRESSÃO DO SEU DEDO POLEGAR.

Assinatura do participante ________________________________________________

Data ____________________

Assinatura do Investigador________________________________________________

Data ____________________

73

3. ANEXO III

FORMULÁRIO PARA COLETA DE DADOS

Data____________ Telefones

1. Nome _______________________________________________

2. Registro ________________

3. Data de nascimento _____/_____/_____

4. Gênero 1 ( ) M 2 ( ) F

5. Procedência 1 ( ) capital 2 ( ) interior estado

6. Tempo de diagnóstico em meses (______)

7. Idade ao diagnóstico (_______) anos

8. Tratamentos Prévios Atual

tópicos 1 ( ) 1 ( )

MTX 2 ( ) 2 ( )

Acitretina 3 ( ) 3 ( )

Ciclosporina 4 ( ) 4 ( )

FOTO 5 ( ) 5 ( )

Biológico 6 ( ) 6 ( )

9. Forma da psoríase

1 ( ) vulgar 2 ( ) invertida 3 ( ) palmo-plantar 4 ( ) ungueal

5 ( ) eritrodérmica 6 ( ) gutata 7 ( ) pustulosa

10. Artropatia psoriática diagnosticada? 1 ( ) sim 2 ( ) não

11. Se não: presença de dor articular? 1 ( ) sim 2 ( ) não

12. Acometimento da face 1 ( ) sim 2 ( ) não

13. História familiar de psoríase 1 ( ) sim 2 ( ) não

14. História familiar de obesidade 1 ( ) sim 2 ( ) não

15. Altura ___________

16. Peso ___________

17. Cintura _________

18. Quadril __________

19. Fuma/fumou 1 ( ) sim 2 ( ) não

20. Carga tabágica

ANOS DE CONSUMO ( )

MAÇOS/DIA ( )

Fuma ainda...

1 ( )<10 cigarros/dia

2 ( ) 10 a 20 cigarros/dia

3 ( ) >20 cigarros/dia:

21. Faz uso de bebida alcoólica 1 ( ) sim 2 ( ) não

22. Quantidade de ingesta alcoólica

1( ) menos de 1 consumo por semana

2( ) Leve – 1 a 3 consumos por semana

3( ) Moderado – 4 consumos por semana a um por dia

4( ) Intenso – mais de 1 consumo por dia

23. Comorbidades 1( ) DM 2 ( ) HAS 3 ( ) dislipidemia

4 ( ) Outras (citar _______________________________________)

24. PASI _________ pontos

25. Colesterol total 1_____ HDL 1______ LDL 1______ TG 1_______ Glicose 1_____

26. Colesterol total 2_____ HDL 2______ LDL 2______ TG 2 _______ Glicose 2 _____

27. Pressão Arterial 1 _____X_____ Pressão arterial 2 _____X_____

74

4. ANEXO IV

Parecer/Resolução No 015/2008

75

76

5. ANEXO V

Parecer/Resolução Aditiva No 037/2008

77

6. ANEXO VI

Parecer/Resolução Aditiva No 02/2009

78

7. ANEXO VII

Termo de Outorga - FAPESB

79

8. ANEXO VIII

Regras de submissão ao periódico “Dermatology”

All manuscripts are subject to editorial review.

Manuscripts are received with the explicit understanding that they are not under simultaneous consideration by any other publication. Submission of an article for publication implies transfer of the copyright from the author to the publisher upon acceptance. Accepted papers become the permanent property of 'Dermatology'and may not be reproduced by any means, in whole or in part, without the written consent of the publisher.

It is the author's responsibility to obtain permission to reproduce illustrations, tables, etc. from other publications. Conflicts of Interest

Authors are required to disclose any sponsorship or funding arrangements relating to their research and all authors should disclose any possible conflicts of interest. Conflict of interest statements will be published at the end of the article.

Ethics

Published research must comply with the guidelines for human studies and animal welfare regulations. Authors should state that subjects have given their informed consent and that the study protocol has been approved by the institute’s committee on human research. Further, they should also state that animal experiments conform to institutional standards. Arrangement

Papers should comprise approximately 13 pages including figures, tables and references. For technical details please refer to the Technical Instructions.

Title page: The first page of each paper should indicate the title, the authors’ names, the institute where

the work was conducted, and a short title for use as running head.

Full address: The exact postal address of the corresponding author complete with postal code must be

given at the bottom of the title page. Please also supply phone and fax numbers, as well as e-mail address.

Key words: For indexing purposes, a list of 3–10 key words in English is essential for all papers.

Abstract: Normally each paper needs an abstract of not more than 150 words. It should contain the

following information: purpose of the study, procedures, results, conclusions and message of the paper. Abstracts submitted for publication in the section Original Papers should be structured as follows:

Background: What is the major problem that prompted the study? Objective: What is the purpose of the study? Methods: How was the study performed? Results: Most important findings? Conclusion: Most important conclusion?

Footnotes: Avoid footnotes. When essential, they are numbered consecutively and typed at the foot of the

appropriate page. References

http://content.karger.com/services/submission.asp

http://content.karger.com/ProdukteDB/produkte.asp?Aktion=JournalGuidelines&ProduktNr=224164
















80

In the text identify references by Arabic numerals [in square brackets]. Material submitted for publication but not yet accepted should be noted as 'unpublished data' and not be included in the reference list. The list of references should include only those publications which are cited in the text.

Avoid using abstracts and posters as references. If necessary, list as footnotes in standard reference format, followed by the designation '(abstr.)' or '(poster)' For posters, add the details of the meeting where presented.

Do not alphabetize; number references in the order in which they are first mentioned in the text. The surnames of the authors followed by initials should be given. There should be no punctuation other than a comma to separate the authors. Preferably, please cite all authors. Abbreviate journal names according to the Index Medicus system. Also see International Committee of Medical Journal Editors: Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals (www.icmje.org).

http://www.icmje.org/

81

9. ANEXO IX

Confirmação de submissão ao periódico

Assunto:

Dermatology Submission Received Data: Tue, 22 Feb 2011 13:02:09 +0100

De: <[email protected]>

Para: <[email protected]>

Dear Prof. Carvalho:

Thank you for submitting your manuscript entitled "Psoriasis is

associated with obesity and with chemokines that attract mononuclear

cells to the inflammation site" to "Dermatology"; the submission

number is: 6326. Your submission will now be checked by the editorial

office, and you will receive a confirmation mail from the editorial

office soon. This step will also activate your personal user-id and

password, enabling you to login to the system to check the status of

your manuscript.

If you have any queries please send an email to: [email protected].

With kind regards,

Editorial Office

http://br.mc1137.mail.yahoo.com/mc/[email protected]



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XIII. ARTIGOS PUBLICADOS

1) ARTIGO 1. Duarte GV, Follador I, Cavalheiro CMA, Silva TS, Oliveira

MFSP.Psoríase e obesidade : revisão de literatura e recomendações no

manejo. An Bras Dermatol. 2010;85(3):355-60.

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XIV. RESUMO APRESENTADO EM EVENTO CIENTÍFICO

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XV. RESUMO APRESENTADO EM EVENTO CIENTÍFICO,

SELECIONADO EM DESTAQUE

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XXVII Reunião Anual de Dermatologistas Latino-Americanos

RADLA México - 03 a 06 de maio 2009

São Paulo, 13 de fevereiro de 2009

Dr. (a) Gleison Duarte

E-mail: [email protected]

Ref.: Resultado Becas RADLA México 2009

Prezado (a) Doutor (a),

O Comitê brasileiro da XXVII RADLA – Reunião Anual de Dermatologistas Latino-Americanos tem o prazer de confirmar que VOCÊ foi contemplado com 01 (uma) Beca para participação neste evento, a ser realizado de 03 a 06 de maio de 2009 no México.

Resumo aprovado: Freqüência de obesidade em portadores de psoríase admitidos em um hospital universitário de Salvador – Bahia - Brasil

Categoria: Investigação

Apresentação: Oral

Lembramos que para entrada de brasileiros no México é obrigatório o VISTO de acesso, que deve ser providenciado com antecedência.

Por gentileza nos confirme sua disponibilidade em ir para o evento até o dia 16 de fevereiro/09 (segunda-feira), após este prazo sua vaga será liberada para outro interessado.

Muito obrigado por sua participação!

Cordialmente,

Comitê RADLA-Brasil

92

93

XVI. RESUMO SELECIONADOS PARA APRESENTAÇÃO COM

BOLSA NO CONGRESSO MUNDIAL DE DERMATOLOGIA 2011

SO C IE D A D E BR A S I LE I RA D E DE R M A T O L O G I A - A A TU A L ID A D E

Notícias

RESULTADO BOLSA "CONGRESSO MUNDIAL" SEUL - 2011

É com grande satisfação que a SBD anuncia o nome dos ganhadores das Bolsas oferecidas

para o maior evento da nossa especialidade, o Congresso Mundial de Dermatologia (22nd

World Congress of Dermatology) que se realizará em maio de 2011, em Seul – Coréia do Sul.

Parabéns aos vencedores e muito obrigado a todos os participantes.

Segue abaixo a lista dos aprovados.

Dra. Adriana de Carvalho Correa

Título do Trabalho: Remodelação da matriz extracelular do Líquen escleroso vulvar: participação da

Decorina e Condoitrim sulfato.

Dr. Alexandre Leon Ribeiro de Ávila

Título do Trabalho: Caracterização do gene CDKN2A em pacientes com critérios clínicos para o

diagnóstico da síndrome do melasma familial.

Dra. Bianca Ishimoto Della Nina

Título do Trabalho: Hipomelanose macular progressiva: estudo epidemiológico e resposta terapeutica à

Fototerapia.

Dra. Carolina Chrusciak Talhari

Título do Trabalho: Aspectos clínicos, histopatológicos e terapêuticos da Síndrome de restauração

imune associada à Leishmaniose Tegumentar Americana - relato de 4 casos.

Dr. Cassio Porto Ferreira

Título do Trabalho: As células T CD25 CD8, CLA CD4, CD11a CD4 e CD11a CD8 estão significantemente

elevadas em pacientes brasileiros portadores de Psoríase crônica em placa.

Dr. Emerson Vasconcelos de Andrade Lima

Título do Trabalho: Avaliação do teste T-SPOT.TB no diagnóstico de infecção tuberculosa latente em

pacientes com Psoríase.

Dra. Fabiane Andrade Mullinari Brenner

Título do Trabalho: Tratamento da alopécia Areata extensa com Metotrexate: Experiência de 13 casos.

Dra. Flávia Martelli Marzagão

Título do Trabalho: Detecção e tipagem do papilomavírus humano (HPV) nas verrugas vulgares

cutâneas de receptores de transplante renal.

Dr. Gleison Vieira Duarte

Título do Trabalho: Frequência de obesidade em portadores de psoríase em um Hospital Universitário

de Salvador - Brasil e correlação da gravidade da doença com o excesso de peso.

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Dr. Hélio Amante Miot

Título do Trabalho: Óculos corretivos e carcinoma basocelular do epicanto medial: um estudo caso-

controle.

Dr. Ivan Jorge Freire de Semenovitch

Título do Trabalho: Avaliação da microcirculação dos carcinomas basocelulares pela técnica de imagem

espectral obtida através da polarização ortogonal.

Dr. Juliano Vilaverde Schmitt

Título do Trabalho: Ácido acetilssalicílico e risco de queratoses actínicas - uma coorte retrospectiva.

Dr. Leandro Ourives Neves

Título do Trabalho: Tratamento da Leishmaniose cutânea em centro de referência de Manaus,

Amazonas: estudo clínico Randomizado de eficácia e segurança.

Dr. Leonardo Spagnol Abraham

Título do Trabalho: Ponto branco em cabeça de alfinete no couro cabeludo: correlação dermatoscópica

e histopatológica.

Dra. Livia Cristina de Melo Pino

T´tiulo do Trabalho: Reação hansênica como manifestação da síndrome inflamatória de reconstituição

imune (SIRI): um estudo retrospectivo e apresentação de um caso atípico e exuberante.

Dra. Luíza Soares Guedes

Título do Trabalho: Cronologia do adoecimento por hanseníase em 103 familias de área endêmica do

Rio de Janeiro.

Dra. Tatiana Basso Biasi

Título do Trabalho: Estratégias para a prevenção do Câncer da Pele em Florianópolis, Santa Catarina,

Brasil.

Dra. Thaís Serraino Ferraz

Título do Trabalho: Incidência do Pênfigo Vulgar ultrapassa a do Pêfingo Foliáceo (PF) em região

endêmica para PF: análise de série histórica de 21 anos.

Sociedade Brasileira de Dermatologia

Notícia publicada em: 31/8/2010

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XVII. DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSES

Eu, Gleison Vieira Duarte, declaro que dentro dos últimos 5 anos não possuo

conflito de interesse de ordem pessoal, comercial, acadêmico, político e financeiro no manuscrito.

Declaro também que todo apoio financeiro e material recebido para o

desenvolvimento da pesquisa ou trabalho que resultou na elaboração do manuscrito estão claramente informados no texto do mesmo.

Salvador, dezembro de 2010.

Gleison Vieira Duarte

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XVIII. ENDEREÇO PARA CORRESPONDÊNCIA

ENDEREÇO PARA CORRESPONDÊNCIA / MAILING ADDRESS:

Gleison V. Duarte

Rua Érico Veríssimo, 340/403. Itaigara.

Salvador - Bahia.

Tel./fax: 71 3358 9555

email: [email protected]

Website:www.gleisonduarte.dermatosbd.org.br

mailto:[email protected]

ASSOCIAÇÃO ENTRE OBESIDADE RESPOSTA IMUNE E GRAVIDADE DA PSORÍASE · xv i. resumo selecionados para apresentaÇÃo com bolsa NO CONGRESSO MUNDIAL DE DERMATOLOGIA 2011. Frequência

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