Associ Zika Virus Les Cerebr

8/19/2019 Associ Zika Virus Les Cerebr

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Dra.Tatjana Avšič Županc, Chefe da PesquisaAssociação entre Zika Vírus e Microcefalia

Zika Virus Associated ith !icrocepha"# $ernej !"akar, !.D., !isa %orva, Ph.D., &ataša Tu", !.D., Ph.D.,!ara Popovi', !.D., Ph.D., !ateja Po"jšak(Prijate"j, Ph.D., $erica !ra),

!.*c.,!arko %o"enc, !.*c., %atarina +es an +us, !.*c., Tina Vesnaver

Vipotnik, !.D.,Vesna -a jan Vodušek, !.D., A"enka Vi)jak, Ph.D., $o/e Pi/e , !.D.,

Ph.D.,!iros"av Petrovec, !.D., Ph.D., and Tatjana Avšič Županc, Ph.D.

This article was published on February 10,

2016, at NEJM.org.

-ro the 0nstitute of Patho"o1#, -acu"t#of !edicine 2$. !"akar, !. Popovi', $.

!ra), A.V., $.P.3, and the 0nstitute of !icro io"o1# and 0 uno"o1#,-acu"t# of

!edicine 2!. %orva, !.P.(P., !. %o"enc,%.+.+., !. Petrovec, T.A.Z.3, 4niversit# of

5ju "jana, and the Depart ent of Perinato"o1#, Division of 6#neco"o1#and 7 stetrics 2&.T., V.-.V.3, and the 0nstitute of

+adio"o1# 2T.V.V.3, 4niversit# !edica"Center 5ju "jana 8 a"" in 5ju "jana, *"ovenia. Address reprint requests

to Dr.Avšič Županc at the 0nstitute of !icro io"o1# and 0 uno"o1#, -acu"t#

of !edicine, 4niversit# of 5ju "jana, Za"oška 9,5ju "jana :;;;, *"ovenia, or at tatjana

.avsic< f.uni("j.si.

+ea"i)ado por Pau"o +. !ar1otto, Prof. de &eonato"o1ia 2=a *>rie3 da-acu"dade de !edicina da 4niversidade Cat?"ica de @ras "ia

p ar1otto


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ela viveu e tra'alhou como volunt$ria em 7atal, capital do 8io 9rande do 7orte# &laen!ravidou no final de fevereiro de *+# .urante a *6: semana de !estação, ela tornou;se doente, com fe're alta, que foi se!uida por severa dor osteomuscular e retro;ocular e prurido, erupção cut


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ouve numerosas calcificaçDes de tamanho vari$vel no c%rte e su'st


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Oalleriana ao lon!o dos tratos descendentes, especialmente o trato corticoespinhallateral, enquanto as colunas dorsais ascendentes foram 'em preservada (Ei!# &)#Imunofluoresc5ncia indireta revelou reação intracitoplasm$tica !ranular em estruturasneuronais destruídas, o que apontou para uma locali"ação possível do vírus nosneurHnios# @ e ame histol%!ico da placenta confirmou calcificaçDes focais nos vilos e

decídua, mas nenhuma inflamação foi encontrada# 7ão houve alteraçDes patol%!icasrelevantes outros %r!ãos fetais ou no cordão um'ilical ou nas mem'ranas fetais#2ari%tipo fetal mostrou um perfil masculino normal (=JPQ) (Masculino) perfil#


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@s resultados positivos foram o'tidos para ZIKV no ensaio de 8N;/28 apenasna amostra de c-re'ro fetal, onde foram detectadas J,+ R * c%pias de 87A virais por mili!rama de tecido# Al-m disso, todas as amostras de aut%psia foram testadas emensaio de /28 e verificou;se ser ne!ativo para outros flavivírus (o vírus da den!ue,vírus da fe're amarela, vírus do 7ilo @cidental e por virus da encefalite por carrapatos)cvírus da encefalite), 4untamente com o vírus 2hikun!un1a, coriomenin!ite linfocítica,citome!alovírus, vírus da ru'-ola, vírus da varicela;"oster, vírus herpes simple , o parvovírus *B, enterovírus eToxoplasma gondii # A sequ5ncia completa do !enomaZIKV (* #? ? nucleotídeos) foi recuperada a partir de tecido cere'ral# A an$lisefilo!en-tica mostrou a identidade mais elevada (BB, S) com a estirpe isolada a partir deum paciente com ZIKV da /olin-sia Erancesa em *6 (KT J B*) e ZIKV detectadoem Gão /aulo, rasil, em *+ (K06 *J6B), se!uido por uma estirpe isolada do2am'o4a em * (T7?J ??+, com a identidade de B?,6S) e com uma cepa do surto emMicron-sia em (&0+=+B??, com a identidade de B?S) (Ei!# =)# 7a poliproteínaZIKV foram detectados 6 polimorfismos em comparação com a estirpe de Micron-siae + polimorfismos em comparação com o isolado de /olin-sia ErancesaU tr5s mudançasde amino$cidos foram encontrados na re!ião 7G* (KB= &, N* A, e M**=6V), um nare!ião de 7G= (N + BI) e um na re!ião EtsT como metiltransferase (M J6=V)#

#u se$a% &I' oi encontrado no tecido cere"ral etal no ensaio detranscriptase*polimerase em cadeia da rea !o inversa (R+*,CR)- com


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os resultados consistentes . microscopia eletrônica/ # genomacompleto do &I' oi recuperado a partir da cére"ro etal/

0iscuss!o

&ste caso mostra lesão !rave do c-re'ro fetal associada > infecção ZIKV com atransmissão vertical# 8ecentemente, ZIKV foi encontrado em fluido amni%tico de doisfetos que apresentavam microcefalia, que era consistente com a transmissãointrauterina#* @s casos descritos são semelhantes ao caso aqui apresentado e eramcaracteri"ados pelo severo acometimento do G72 e !rave restrição do crescimentointrauterino# 2alcificaçDes na placenta e uma 'ai a relação peso placent$rio;fetal**o'servados neste caso, indicam potenciais danos > placenta pelo vírus# &ntre os poucosrelatos de efeitos terato!5nicos de flavivírus, investi!adores descreveram o c-re'ro eolhos como alvos#* ,*6 7ão foi detectada a presença do vírus e não h$ alteraçDes patol%!icas detectadas em nenhum outro %r!ão fetal al-m do c-re'ro, o que su!ere umforte neurotropismo do vírus#

A locali"ação do sinal de imunofluoresc5ncia e a apar5ncia morfol%!ica dascalcificaçDes, que se assemelhava a estruturas neuronais destruídas, indicam uma possível locali"ação do vírus em neurHnios# 2omo consequ5ncia, pode parar odesenvolvimento do c%rte cere'ral na idade em'rion$ria de apro imadamente semanas#*= @ mecanismo envolvido no neurotropismo do ZIKV não est$ claro# Aassociação entre a infecção pelo ZIKV e anomalias fetais cere'rais tam'-m foio'servada pelos dados da microscopia eletrHnica que eram consistentes com detecçãodo ZIKV no c-re'ro fetal# .ensas partículas consistentes com ZIKV foram vistas noretículo endoplasm$tico danificado# 9rupos de estruturas envelopados com um interior 'rilhante assemelha;se os restos do comple o da replicação que são característicos deflavivírus,*+,*J indica replicação viral no c-re'ro# @s achados da microscopia eletrHnicasu!erem uma possível persist5ncia de ZIKV no c-re'ro fetal, possivelmente por causado am'iente imunolo!icamente se!uro para o vírus# @ nCmero de c%pias virais queforam detectados em c-re'ro fetal foram su'stancialmente superiores aos relatados nosoro o'tido a partir de doentes adultos infectados com ZIKV* , mas semelhantes aosrelatados nas amostras de s5mem#*?

A sequ5ncia !enHmica completa ZIKV que foi recuperada no presente estudoest$ de acordo com a o'servação de que a presente estirpe no rasil sur!iu a partir da

linha!em asi$tica#*B

A presença de duas su'stituiçDes de amino$cidos importantes posicionado em proteínas não estruturais 7G* e 7G= provavelmente representa umacontecimento acidental ou indica um processo de uma eventual adaptação do vírus aum novo am'iente# Mais pesquisas são necess$rias para melhor entender as potenciaisimplicaçDes destas o'servaçDes# F prov$vel que a r$pida propa!ação do ZIKV em todoo mundo ter$ um forte impulso para a investi!ação cola'orativa nas propriedades 'iol%!icas do vírus, particularmente uma ve" que o risco e neurotr%pico e infecçDes por vírus terato!5nicos coloca uma car!a emocional e econHmica para a sociedade#


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A1S+RAC+

A widespread epidemic of Zika virus (Z !") infection was reported in #$%& in'outh and entral America and the ari ean* A ma+or concern associated withthis infection is the apparent increased incidence of microcephaly in fetuses ornto mothers infected with Z !"* n this report, we descri e the case of an expectant

mother who had a fe rile illness with rash at the end of the first trimester of pregnancywhile she was living in -ra.il* /ltrasonography performed at #0 weeks of gestationrevealed microcephaly with calcifications in the fetal rain and placenta* After the

mother re1uested termination of the pregnancy, a fetal autopsy was performed* 2icrencephaly (an a normally small rain) was o served, with almost completeagyria, hydrocephalus, and multifocal dystrophic calcifications in the cortex and su cortical white matter, with associated cortical displacement and mild focal inflammation* Z !" was found in the fetal rain tissue on reversetranscriptase3

polymerase4chain4reaction (RT45 R) assay, with consistent findings on electronmicroscopy* The complete genome of Z !" was recovered from the fetal rain*

R2S3M#

A epidemia !enerali"ada da infecção pelo Zika vírus o (ZIKV) foi relatada em *+ noAm-rica do Gul e 2entral e no 2ari'e# 0ma das principais preocupaçDes associadas com

esta infecção - o aumento da incid5ncia de aparente microcefalia em fetos nascidosde mães infectadas com ZIKV# 7este relato n%s descrevemos o caso de uma !r$vidaque tinha uma doença fe'ril com erupção no fim do primeiro trimestre de !ravide",enquanto ela estava vivendo no rasil# 0ltrassono!rafia reali"ada com B semanas

de !estação revelou microcefalia com calcificaçDes no c-re'ro fetal e placenta# Ap%s amãe pedir a interrupção da !ravide", foi reali"ada uma aut%psia fetal# Eoi o'servada

microcefalia (c-re'ro anormalmente pequeno), com a!iria quase completa, hidrocefaliae calcificaçDes distr%ficas multifocais no c%rte e su'st


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2onsultem o filme são apenas min =+ se!undos

Estudo internacional reforça ligação entre microcefalia e vírus da zika

http://www.google.com.br/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjQ3qjjk_LKAhUKlJAKHQX2A8UQqQIIMDAA&url=http%3A%2F%2Fg1.globo.com%2Fjornal-nacional%2Fnoticia%2F2016%2F02%2Festudo-internacional-reforca-ligacao-entre-microcefalia-e-virus-da-zika.html&usg=AFQjCNElONJX6THjQlTpJH1rmUr_qU_boQhttp://www.google.com.br/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjQ3qjjk_LKAhUKlJAKHQX2A8UQqQIIMDAA&url=http%3A%2F%2Fg1.globo.com%2Fjornal-nacional%2Fnoticia%2F2016%2F02%2Festudo-internacional-reforca-ligacao-entre-microcefalia-e-virus-da-zika.html&usg=AFQjCNElONJX6THjQlTpJH1rmUr_qU_boQ


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7ota do &ditor do site, .r# /aulo 8# Mar!otto2onsultem tam'-mW AquiW e A!oraW

Infecção intrauterina Zika Vírus causaanormalidade cerebral do feto e microcefalia: pontado iceberg?

Oliveira elo !"# alinger $# %imenes "ze'nfeld (O# !lves "ampaio "# )ispo de *ilippis ! + &ealizado por (aulo&+ argotto

7o caso *, o e ame de ultrassom fetal foi reali"ado em uma !estação de 6 ,*semanas# 2ircunfer5ncia da ca'eça ( 2) foi =J milímetros ( ,J G. a'ai o do valor esperado) e peso foi estimado em *,* B ! ( * percentil)# 2ircunfer5ncia a'dominal(2A), o comprimento do f5mur (E3) e .oppler transcraniano eram normais para a idade!estacional, assim como a lar!ura dos ventrículos laterais# Anomalias foram limitadasao c-re'ro e incluíam atro ia cere"ral- calci ica 4es grosseiras na su"st5ncia "rancados lo"os rontais- incluindo o n6cleo caudado- vasos lentostriatal e cere"elo#Nam'-m foram o'servadosdisgenesia do corpo caloso e vermis, com aumento dacisterna ma!na#

7o caso , o e ame de ultrassom fetal foi reali"ado em uma !estação de B,semanas# 2 foi de B mm (6,* G. a'ai o do valor esperado) e peso fetal estimado foide *, *? ! (percentil *B)# A 2A foi a'ai o do percentil 6, mas E3 foi normal# @shemis érios cere"rais foram marcadamenteassimétricos com ventriculomegalia

unilateral grave- deslocamento da linha média- a inamento do par7n8uima no ladodilatado- insu iciente visuali9a !o do corpo caloso e o desaparecimento 8uasecompleto ou alha no desenvolvimento do t:lamo# A ponte e o tronco cere'ral eramfinos e contínuos com uma pequena massa não;homo!5nea na posição dos !


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&[email protected]# &ric T# 8u'in

&I'A IAi!a "irus and Microcephaly

Bric $. +u in, !.D., Ph.D., !ichae" -. 6reene, !.D., and 5indse# +.@aden, !.D.

-ro the Depart ent of 0 uno"o1# and 0nfectious Diseases,arvard *choo" of Pu "ic ea"th 2B.$.+.3, and the Depart ent

of 7 stetrics and 6#neco"o1#, !assachusetts 6enera" ospita"2!.-.6.3 8 oth in @oston.

This article was published on February 10, 2016, at NEJM.org

+ea"i)ado por Pau"o +. !ar1otto, Prof. de &eonato"o1ia 2=a *>rie3 da-acu"dade de !edicina da 4niversidade Cat?"ica de @ras "ia

@ Zika vírus vem ocorrendo na Am-rica do Gul e 2entral, com mais de ummilhão de casos suspeitos durante os Cltimos meses, 4untamente com um aumentosu'stancial da comunicação de crianças nascidas com microcefalia#*, At- a!ora, os doissurtos t5m sido epidemiolo!icamente associados no tempo e !eo!rafia# 2ontudo,Mlakar et al6 relatam a!ora dados moleculares !en-ticos e de microscopia eletrHnica a partir de um caso que a4uda a fortalecer a associação 'iol%!ica#

&ste !rupo cuidou de uma !estante que desenvolveu uma síndrome compatívelcom infecção por vírus Zika com *6 semanas de !estação, enquanto ela estavatra'alhando no nordeste do rasil# /osteriormente, ela voltou para a &uropa, ondee ames ultrassono!r$ficos reali"ados no final da !ravide" mostraram pequena ca'eçafetal e calcificaçDes cere'rais, como tinha sido visto em outros casos li!ados ao Zikavírus#= Ap%s a aprovação dos conselhos nacionais e hospitalares de -tica, a paciente

escolheu terminar a !ravide"# 7a aut%psia, o c-re'ro fetal foi !rosseiramente doente, com os resultados queincluíram uma pequeno c-re'ro (peso, ?= !), uma completa aus5ncia de !iros cere'rais,dilatação !rave de am'os ventrículos laterais cere'ral, calcificaçDes distr%ficas em todoo c%rte cere'ral, e hipoplasia do tronco cere'ral e da medula espinhal, incluindo ade!eneração Oalleriana dos lon!os tratos espinhais descendentes# /artículasconsistentes com o Zika vírus foram visuali"adas em microscopia eletrHnica e uma!rande quantidade 87A !enHmico viral estava presente no c-re'ro mas não em outros%r!ãos# A sequ5ncia viral foi semelhante ao de outros Zika vírus isolados# 7ão h$evid5ncia de quaisquer anormalidades !en-ticas fetais ou outros#

As conclusDes deste relato de caso não fornecem prova a'soluta de que o Zikavírus provoca microcefalia# @s crit-rios;padrão para provar o ne o de causalidade (commodificaçDes) ainda são estes que foram formuladas por 8o'ert Koch, em *?B , que


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requer o isolamento do or!anismo causador, reinfecção de uma pessoa susceptível nosquais a doença desenvolva característica e em se!uida, isolamento repetido door!anismo#+ 2ontudo, os crit-rios de Koch são difíceis de aplicar, em particular paradoença rara, com manifestaçDes devastadores e intrat$veis # Muitas ve"es, como nestecaso, temos de confiar em uma com'inação do conhecimento científico e provas

epidemiol%!icas# & a evid5ncia neste relato de caso fa" a li!ação mais forte#Zika vírus se espalhou e plosivamente desde a sua introdução na Am-rica doGul e a!ora foi encontrado em toda a Am-rica 2entral e no 2ari'e# A e tensão total dadoença não - clara ; a maioria das infecçDes são assintom$ticas e muitas estãoassociados com leve doença,J mas o aparente risco de microcefalia foi suficiente para a@r!ani"ação Mundial de GaCde a declarar uma emer!5ncia de GaCde /C'lica de preocupação internacional em *o de fevereiro#

@ que mais precisamos sa'er para nos a4udar !erenciar e controlar este surtoX2ertamente, compreender melhor a doença pode ter 'enefícios a lon!o pra"o, incluindoo desenvolvimento de vacinas protetoras# 7o entanto, - a informação que n%s ainda nãotemos, com potencial de aplicaçDes imediatas#

&m'ora muitas autoridades estão aconselhando mulheres !r$vidas ou que possam en!ravidar para evitar via!ens para as $reas afetadas, as milhDes de mulheresque vivem nesses lu!ares são confrontadas com enorme incerte"a e, como o vírus seespalha muitas mais serão afetados# /or e emplo, supondo que a associação entre oZika vírus e microcefalia e iste, n%s não sa'emos se o momento da infecção durante a!ravide" tem um efeito so're o risco de anomalias fetais, nem temos qualquer id-ia dama!nitude do risco# @ desenvolvimento de testes de dia!n%stico r$pido - necess$rio,uma ve" que o ensaio de reação polimerase em cadeia detecta o 87A viral e, portanto,deve ser positivo apenas durante o período de viremia, que pode ser relativamente curto#&nsaios sorol%!icos atuais t5m reatividade cru"ada consider$vel com outros flavivírus,incluindo aqueles que são end5micos nas mesmas $reas (como no caso a!ora que est$sendo relatado) e ensaios sorol%!icos específicos para o Zika vírus não estão facilmentedisponíveis# Assim, pode ser difícil determinar retrospectivamente se uma mulher tenhasido infectado, particularmente em $reas onde o vírus da den!ue e outros a!entes pato!5nicos podem causar sintomas semelhantes aos do Zika vírus# Al-m disso, nãoest$ claro se doença assintom$tica ou minimamente sintom$tica representa um risco para o feto# F possível que, como - o caso da ca um'a, a infecção precoce pode resultar em perda fetal em ve" de malformaçDes# & como no caso relatado !rave, aultrassono!rafia pode detectar anormalidades somente muito tarde na !estação ; emmuitos casos, tarde demais para interromper a !ravide"# & iste um teste sensível que pode ser aplicado mais cedoX A infecção pr-via - protetoraX

&m'ora n%s precisamos de uma 'oa dose de investi!ação para definir aspectoscríticos da infecção, h$ muito o que fa"er imediatamente# 0m ponto vulner$vel para atransmissão do Zika vírus - o mosquito vetor# Infeli"mente, os esforços de controle domosquito falharam para redu"ir a propa!ação de muitos a!entes pato!5nicossemelhantes, incluindo os vírus da den!ue e chikun!un1a, que são transmitidos pelamesma esp-cie Aedes e estão se espalhando nas mesmas comunidades atualmenteafetada pelo Zika vírus# Nalve" esta nova ameaça vai a4udar a impulsionar esses esforçosde controle com o uso de a'orda!ens anti!as e novas# As mulheres precisam ter acessoaos Gerviços de GaCde pertinentes, incluindo a contracepção, dia!n%sticos e Gerviços det-rmino da !ravide"# & muitas crianças afetadas precisam ter cuidado# Vinda poucodepois da resposta !lo'al ao vírus &'ola, a r$pida propa!ação do Zika vírus lem'ra;nos

que todos estamos li!ados#Mais uma ve", um surto vai desafiar a infra;estrutura danossa saCde pC'lica e e i!e uma resposta su'stancial#


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Re erences1. -auci A*, !orens D!. Zika virus in the A ericas 8 #et anotherar ovirus threat. & Bn1" $ !ed. D70 :;.:;E=F&B$!p:=;;GHI.2. *chu"er(-accini 5, +i eiro B!, -eitosa 0!, et a". Possi "e association

et een Zika virus infection and icrocepha"# 8 @ra)i", G;:E. !!J+!or !orta" Jk"# +ep G;:=K=E EH(=G.#. !"akar $, %orva !, Tu" &, et a". Zika virus associated ith

icrocepha"#. & Bn1" $ !ed. D70 :;.:;E=F&B$!oa:=;;=E:.$. 7"iveira !e"o A*, !a"in1er 6, Li enes +, *)ejnfe"d P7, A"ves*a paio *, @ispo de -i"ippis A!. Zika virus intrauterine infectioncauses feta" rain a nor a"it# and icrocepha"# tip of the ice er1M4"trasound 7 stet 6#neco" G;:=K9I =(I.%. %och +. :NH:. 4 er akterio"o1ische -orschun1 Verhand"un1 des L0nternationa"en !edichinischen Con1resses, @er"in, :NH;, :, OE.Au1ust irsch a"d, @er"in. 20n 6er an.3 Lth 0nternationa" Con1ress of!edicine, @er"in.6. Du # !+, Chen T , ancock JT, et a". Zika virus out reak on Qap0s"and, -ederated *tates of !icronesia. & Bn1" $ !ed G;;HKO=; GEO=(9O.&. *ands P, !undaca(*hah C, D)au V$. The ne1"ected di ension of1"o a" securit# 8 a fra e ork for counterin1 infectiousdisease crises.& Bn1" $ !ed. D70 :;.:;E=F&B$!sr:=;;GO=.

/ortanto###

Nrata;se um caso de transmissão vertical do Zika virus (ZIKV) em uma mulher europ-ia que provavelmente foi infectada com ZIKV no nordeste do rasil no fim do primeiro trimestre de !ravide"# A ultrassono!rafia, que foi reali"ada com *= e

semanas de !estação apresentaram anatomia e crescimento fetal normal# A !estanteretornou > &uropa com ? semanas e com B semanas, os primeiros sinais de anomaliafetal# 2om 6 semanas de !estação confirmou restrição do crescimento intrauterino,com inCmeras calcificaçDes, um perímetro cef$lico a'ai o do se!undo percentil para a!estação (microcefalia), ventriculome!alia moderada e um di


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distr%ficas multifocais no c%rte e su'st

Associ Zika Virus Les Cerebr

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