ASPERGILOSIS Inés Saavedra García Servicio de Farmacia Febrero 2006
ASPERGILOSIS
Inés Saavedra García
Servicio de Farmacia
Febrero 2006
MICOLOGIA GENERAL
•Estructura fúngica:•Poseen pared celular EUCARIOTA
•Membrana citoplasmática rica en esteroles tipo ERGOSTEROL
•Metabolismo:•Aerobios
•Heterótrofos: fuente de C materia orgánica
•Saprofito
•Los individuos inmunocompetentes poseen elevada
resistencia innata a los hongos.
•La infección y la enfermedad aparecen cuando se
altera los mecanismos de defensa como la piel,
mucosas o se altera el sistema inmunitario
Penetración, colonización y reproducción
ASPERGILLUS sp
•Clase: Ascomiceto
•Hifas o micelio: septadas o tabicadas
•Reproducción:
•Esporas forma infectiva
Principales estructuras morfológicas
•Existen muchas especias de Aspergillus 7 se
han relacionado con enfermedad humana
•A. fumigatus es el responsable de mas del 90% de
las infecciones.
•Género muy frecuente en el medio ambiente.
•No flora normal
•CUADROS CLINICOS:
•Intoxicaciones alimentarias AFLATOXINAS
•Infecciones respiratorias
•Otomicosis externa A. niger
•Aspergiloma pulmonar (bolas fúngicas)
•Aspergilosis invasiva (en IMD,
oportunista)
•Procesos de base alérgica
•Aspergilosis broncoplumonar alérgica
ASPERGILOMA
•Aspergiloma bolas fúngicas
•El hongo crece dentro de una cavidad
pulmonar prexistente
•Dentro de esta cavidad pueden germinar las
esporas.
Tuberculosis o sarcoidosis
•Síntomas del aspergiloma:
•hemoptisis
•pérdida de peso
•tos crónica
•fatiga
•debilidad
•Tratamiento: depende de la hemoptisis y la
extensión de la afectación pulmonar.
•Enfermos asintomáticos no terapia.
•Tratamiento farmacológico:
•itraconazol
•voriconazol
•cirugía (solo en casos graves)
•anfotericina b intracavitaria
Aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA)
•Afección infrecuente.
•Afecta a pacientes asmáticos y fibrosis quística
•Se desarrolla por alergia a las esporas.
•Presencia de infiltrados pulmonares con eosinofilia
en lóbulos superiores.
•Patogenia inmunológica no bien definida.
•Reacciones de Hipersensibilidad implicadas:
•Hipersensibilidad tipo I:
•mediada por IgE (fase inmediata y tardía)
•Hipersensibilidad tipo III
•Ac vs. Aspergillus
•Hipersensibilidad celular o tipo IV:
•lesiones granulomatosas
•infiltración linfocítica
•Fases de la ABPA:
•Fase I aguda
•Fase II remisión
•Fase III exacerbación o recurrencia
•Fase IV asma corticodependiente
•Fase V fibrosis pulmonar terminal
•Síntomas de la ABPA:
•Fiebre
•Malestar
•Tos
•Esputos sanguinolentos y mucosidad
•Pérdida de peso
•Episodios recurrentes de obstrucción pulmonar
•Criterios diagnósticos:
•Asma
•Aumento de IgE vs. Aspergillus
•Eosinofilia periférica
•Reacción cutánea inmediata a Ag.
•A largo plazo, si el paciente no recibe tratamiento
puede producirse lesiones pulmonares permanentes.
•Tratamiento:
•esteroides inhalados o vía oral
•itraconazol oral
Aspergilosis respiratoria
invasiva
•Responsable de un elevado porcentaje de muertes
en pacientes inmunodeprimidos.
•El pronóstico de la enfermedad mejora con el
diagnóstico precoz.
•No existe un test diagnóstico eficaz
tratamiento antifúngico empírico.
•Elevada mortalidad:
•gravedad de la enfermedad de base del paciente
•escasez de fármacos eficaces y seguros
•dificultad para establecer un diagnóstico de
certeza
•Las especies más frecuentes son: •A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, o A. niger
•Patogenia:
•inhibición de la función de los macrófagos y
neutrófilos
primera línea de defensa
•producción de metabolitos tóxicos (gliotoxina)
inhibición de la función de las cel T
Síntomas aspergilosis invasiva
• Fiebre• Tos • Disnea• Hemoptisis
• Dolor de huesos• Pérdida de peso
• Meningitis• Ceguera• Sinusitis• Endocarditis
Similar a embolia pulmonar o neumotórax
Diseminación
Pacientes de riesgo:•transplantados
•oncológicos post quimioterapia
•VIH+
•grandes quemados
•enfermedad granulomatosa crónica
•Tratamiento con corticoides
Los pulmones son el órgano mas afectado en infección primaria invasiva diseminación.
•La diseminación a otros órganos a través del
torrente sanguíneo mal pronóstico.
•En función de la severidad de la inmunodepresión
las formas clínicas son más o menos rápidas en su
evolución y diseminación.
•En pacientes VIH evolución mas lenta
•En pacientes VIH+ se asocia la aspergilosis invasiva
a un recuento linfocitario de CD4+ 50-100 cel/µl.
•Desde que se introdujo la terapia antirretroviral
HAART la prevalencia de las micosis ha descendido
en este colectivo de pacientes.
•El uso profiláctico del fluconazol ha disminuido la
incidencia de candidiasis invasiva y su mortalidad
Aparición de sp de Candida resistentes
•Fluconazol no es activo vs. a hongos filamentosos
Aspergilosis invasiva principal complicación.
Diagnóstico:
•técnicas de imagen dos patrones
•observación directa (tinción)
•cultivo muestras biológicas
•detección de marcadores
•Patrones radiológicos:
•focal o nodular
•pacientes transplantados
•difusa o bilateral
•pacientes con neutropenia o neoplasia hematológica
Progresión lenta y pronóstico favorable
Progresión rápida y pronóstico desfavorable
•Muestra biológica
•Cultivo de muestras biológicas y tinciones:
•agar extracto de malta
•agar harina de maíz
•agar Czapek’s Dox
Esputo
Aspirado
Lavado broncoalveolar
•Cultivo tiene una especificidad variable no
permiten
discriminar entre colonización e invasión, ni descartar
la contaminación.
•Invasión vs. colonización biopsia (técnica
invasiva)
•Hasta el 20% de los cultivos de esputo pueden ser
falsos positivos en receptores de un trasplante de
médula ósea.
Tinción de plata
(biopsia)
Tinción de Gram.
(esputo)
•Detección de marcadores
•antígeno
•ADN Aspergillus (PCR).
Galactomanano
(1-3)β D-glucano
•Antígeno (1-3) β D-glucano :
•componente de la pared
•Valido para otros hongos
•S= 90% E= 100% VPP= 59% VPN= 97%
•Eficacia global =87%
•Antígeno galactomanano:
•componente de la pared (mas específico)
•útil en el seguimiento de la eficacia del
tratamiento
•S> 90%, E> 94%, VPP> 87% y VPN> 95%
•falso positivos en pacientes transplantados de
MO, neutropénicos
•El título de Ag galactomanano se corresponde
con evaluación clínica
•El aumento de >1ng/ml sobre valor basal en la
primera semana de tratamiento predice el fallo
terapéutico
•Útil para valorar el tratamiento y la posibilidad
de añadir un segundo antifúngico
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
6 13 17 19 24 26 32 33 37 39 44 46 51 53 58 60
días postquimioterapia citotóxica
índ
ice
de
GM
(n
g/m
l)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
2 13 20 27 34 41 48 55 67 71 78 85 96
días postquimioterapia citotóxica
índ
ice
de
GM
(n
g/m
l)
Ag GM en paciente neutropénico con mortalidad por AI en tto con anfotericina b
Ag GM en paciente neutropénico con AI con respuesta satisfactoria en tto con anfotericina b
•Diagnóstico molecular:
•las ténicas de PCR no se usan en el diagnóstico
de laboratorio
•difícil diferenciar entre el enfermo y el portador
(asintomático o transitorio)
Tratamiento•Itraconazol
•Anfotericina b
•Voriconazol
•caspofungina
SIN TRATAMIENTO MORTALIDAD DEL 100%
•Itraconazol
•administración oral/iv terapia secuencial
•Inhibe enzima desmetilasa acúmulo de
lanosterol
•uso como tratamiento de consolidación durante
largos periodos de tiempo 8-10 meses (trás tto con
otros antifúngicos)
•segunda línea de tratamiento
•Metabolismo hepático
•Muchas interacciones citocromo CYP34A
•Antagonismo con anfotericina b
•Reacciones adversas:
•Alteraciones gastrointestinales
•Alteraciones hepatobiliares
•Alteraciones dermatológicas
•Se debe suspender con síntomas de cefalea intensa
e insuficiencia cardiaca
•Mutación Cyp51 Resistencia
•no estudios comparativos con otros antifúngicos
•Eficacia similar, menor toxicidad y coste que la
anfotericina b
•La presentación IV alternativa al tratamiento con
anfotericina b, voriconazol o caspofungina
•Anfotericina b
•altera la permeabilidad de la membrana
fijación a esteroles mayor afinidad por
ergosterol
•Espectro muy amplio (mayor que
voriconazol/caspofungina)
•Pocas interacciones
•uso como profilaxis en aerosol
•Reacciones adversas:
•Nefrotoxicidad (dosis dependiente y reversible)
•Prueba de tolerancia RA de aparición inmediata
(escalofríos, temblores, vómitos e hipotensión)
•Formulaciones lipídicas disminución de nefrotoxicidad
•Anfotericina b liposomal (Ambisome)
•Anfotericina b complejo lipídico (Abelcet)
mejor tolerancia lo que permite aumentar la dosis y el
tiempo de tratamiento Eficacia mayor
•Voriconazol
•gran actividad vs. Aspergillus
•espectro amplio, pero menor que anfotericina b
•Terapia secuencial
•mas eficaz que anfotericina b vs. Aspergillus
•reduce mortalidad
•tratamiento de elección
Reacciones adversas:
•Alteraciones visuales
•Alteraciones gastrointestinales
•Hepatotoxicidad
Interacción con numerosos fármacos (cit P450)
•Caspofungina
•administración parenteral
•diana de acción distinta al resto inhibidor
competitivo de glucano sintetasa
•Afecta a la integridad y rigidez de la pared fúngica
•Efecto sinérgico con otros antifúngicos.
•Interacciones con otros fármacos citocromo
P450
Reacciones adversas
•Alteraciones locales en lugar de administración
•Alteraciones gastrointestinales aumento
enzimas hepáticas
•Alteraciones electrolíticas
•No en mujeres embarazadas
embriotoxicidad
Combinación de antifúngicos:
•Caspofungina/voriconazol
•Caspofungina/itraconazol
•Caspofungina/anfotericina b
Distinta diana
•No se ha demostrado efecto sinérgico en las
combinaciones:
Anfotericina b / voriconazol
Anfotericina b / itraconazol
Misma diana de acción esteroles
Coste tratamiento
FARMACO DOSIS PVL+IVA POSOLOGIA DIAS TTO COSTE
AMBISOME 3-5 mg/kg/24h
135 € 250mg/24h
7 4725/semana
ABELCET 5mg/kg 100 € 300mg/24h
7 2100/semana
VORICONAZOL 6mg/kg /12h
4mg/kg /12h
139 € 400mg/12 D carga
200mg/12 D mantenimiento
1
6
2224/semana
CASPOFUNGINA 70 mg
50 .mg
594 €
467 €
70 mg
50 mg
1
6
3400/semana
abelcet
ambisome
Nuevos fármacos
•Equinocandinas
•Micafungina
•Anidulafungina
•Triazoles
•Posaconazol
•Ravuconazol
•Polienos
•Nistatina liposomal
Protocolo antifúngico
Hospital Severo Ochoa
Paciente en UCI
•Fiebre, factores de riesgo para IFI y aislamiento de
Aspergillus en esputo
•Voriconazol 6mg/kg/12h el primer dia, luego
pasar a 4mg/kg/12h
•Asociar caspofungina si no hay respuesta clinica
Paciente hematológico:
•Neutropenia febril de mas de 5 días de evolución a
pesar de tto ATB adecuado
•Anfotericina b deoxicolato 0.6mg/kg/24h
•Si fallo función renal ambisome o
abelcet 3mg/kg/24
•Voriconazol inicial si el paciente es de alto riesgo
Medicina interna/neumología
•APIC (aspergilosis pulmonar invasora crónica)
•Itraconazol oral si el paciente esta estable
•Anfotericina b si esta inestable o
inmunodeprimido
•Voriconazol
•Puede ser tto de inicio en pacientes muy inestables,
empeoramiento progresivo o por fallo de la función renal
y en procesos agudos