Aspek Biomolekuler Kolestasis Intrahepatik

8/19/2019 Aspek Biomolekuler Kolestasis Intrahepatik

1/30

ASPEK BIOMOLEKULER KOLESTASIS INTRAHEPATIK PADA

BAYI DAN ANAK

Zulia Ahmad B

PROGRAM PASCA SARJANA BIOMEDIK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS

0


2/30

!"

K#l$%&a%i% i'&(ah$)a&i* )ada +a,i da' A'a*

P$'dahulua'

Kolestasis pada bayi secara fsiologis didefnisikan sebagai

hambatan sekresi dan atau aliran empedu yang biasanya terjadi

dalam 3 bulan pertama kehidupan. Akibatnya akan terjadi

akumulasi, retensi serta regurgitasi bahan- bahan yang harus

disekresikan oleh empedu seperti belirubin, asam empedu, serta

kolesterol kedalam plasma dan pada pemeriksaan histopatologik

akan terlihat penumpukan empedu dalam sel hati dan sistem bilier.

Penumpukan tersebut akan merusak sel hati dengan berbagi

tingkat gejala klinik yang mungkin terjadi serta pengaruhnya

terhadap organ sistemik lainnya tergantung dari lamanya kolestasis

berlangsung.1

Fi%i#l#-i )$m+$'&u*a' $m)$du

mpedu terbentuk terutama melalui sekresi !at terlarut dan

air daribaik hepatosit dan cholangiocytes. "i antara banyak #ungsi

empedu dan alirannya adalah untuk memenuhi peran hati sebagai

organ ekskretoris, dengan titik akhirnya dengan pengiriman ke

lumen usus, atau pada akhirnya eliminasi di tinja. Pada umumnya,

!at beracun, obat, endobiotics, dan $enobiotik yang dimodifkasi

dan didetoksifkasi oleh hepatosit yang diekskresikan ke dalam

empedu untuk memberikan man#aat keseluruhan. %elain itu, peran

asam empedu adalah sebagai alat bantu utama untuk penyerapan

lemak rantai panjang dan &itamin larut lemak. 'ni memiliki

rele&ansi khusus bagi gangguan pertumbuhan yang terlihat pada

anak kolestasis neonatal.(

1


3/30

Kekuatan pendorong utama untuk aliran empedu adalah

sekresi dan resirkulasi asam empedu. Asam empedu secara efsien

diambil dari sirkulasi portal melalui beberapa protein transporter

lokal, terutama asam empedu pengimpor )tcp yang tergantung-

)a* +%lc10a1, dan berbagai transporter anion organik. asam

empedu dengan cepat diangkut melintasi sitoplasma hepatosit,

terutama melalui mekanisme yang tidak diketahui, dan secara

efsien disekresi ke dalam canalicular lumen melalui transporter

adenosin tri#os#at +AP yang dikenal sebagai pompa empedu

garam ekspor +%P, A/11. al tersebut adalah sekresi asam

empedu yang melaan gradien konsentrasi dan merupakan

tingkat akhir dari sekresi empedu. %eperti yang diharapkan, ketika

transporter ini di bermutasi, aliran asam empedu berkurang dan

asam empedu dipertahankan dalam hepatosit, yang mengarah ke

penyakit hati yang dikenal sebagai #amilial progresi# intrahepatik

kolestasis ( +P2'/(. (

at terlarut utama lain dalam empedu, #os#olipid, kolesterol,

dan bilirubin terkonjugasi juga disekresikan ke dalam empedu

melalui substrat-specifk AP-binding cassette +A/ transporter.

2os#olipid disekresikan melalui 45ippase,4 protein multidrug

resistensi 3 +6"738 A/9 gen produk, yang, ketika bermutasi,

menyebabkan penyakit P2'/3. Kolesterol disekresikan melalui dua

setengah pengangkut yang dikombinasikan, A/:;


4/30


5/30

:ambar 1. Peran transporter hati dalam pembentukan

empedu dan adaptasi terhadap kolestasis.

"i sebelah kiri merupakan representasi dari permukaan

sinusoidal dan di sebelah kanan adalah permukaan canalicular.

Penyakit terkait dengan cacat pada gen transporter canalicular

dicatat dalam huru# miring. Perhatikan baha asam empedu

memiliki beberapa sarana transportasi melintasi membran

sinusoidal, baik masuk ataupun keluar, sedangkan hanya ada salah

satu canalicular transporter asam empedu, %P. ransporter ini

memungkinkan untuk fne-tuning dari konsentrasi asam empedu

intraseluler untuk beradaptasi dengan berbagai kondisi kolestasis.

Prinsipnya berarti untuk aliran asam empedu di hepatosit yang

dicatat dengan garis putus-putus. )/P, )a*


6/30

P(i'%i) umum *#l$%&a%i% da' ada)&a%i %$l ha&i

"efnisi kolestasis sebagai penyumbatan atau kerusakan

parah dalam aliran empedu adalah benar dalam beberapa kondisi

penyakit yang mempengaruhi saluran dari hati +misalnya, atresia

bilier, common bile dust obstruction, namun dengan penemuan

yang lebih canggih dan pemahaman terbaru tentang genetik

pembentukan empedu, jelas baha kolestasis dapat terjadi tanpa

obstruksi duktus dan dapat terjadi sebagai adanya penurunan

dalam #ungsi protein yang diperlukan untuk pembentukan empedu.

mpedu terdiri dari berbagai substansi, tetapi !at terlarut utama

+garam, asam empedu, #os#olipid, kolesterol, bilirubin masing-

masingnya memiliki cara tertentu untuk menjadi bagian dari

empedu, terutama melalui substrat spesifk canalicular transporter.

Komponen utama dari empedu adalah asam empedu, dan itu

adalah 5uks < resirkulasi asam empedu yang merupakan pendorong

utama dalam pembentukan empedu. ati, dan khususnya

hepatosit yang terpolarisasi, adalah jaringan utama yang

bertanggung jaab untuk sintesis dan pengangkutan asam

empedu dan dengan demikian kemungkinan besar rusak oleh

retensi asam ketika terjadi sumbatan aliran empedu. Konsentrasi

asam empedu di sirkulasi peri#er umumnya kurang dari 10 umol < E,

sedangkan pada darah portal mereka ber&ariasi dari yang terendah

dari 10-(0Fmol < E antara aktu makan dan naik menjadi

100Fmol


7/30


8/30


9/30

sler merupakan salah satu yang pertama untuk

menggambarkan hubungan in#eksi nonhepatitic yang mengarah ke

gangguan #ungsional dalam aliran empedu - 4to$Lmic jaundice.4

elah diketahui,tapi kurang dipahami, baha kolestasis tersebut

tidak disebabkan oleh kerusakan atau penghancuran hepatosit

tetapi lebih pada penurunan #ungsional baik dari produk bakteri

+misalnya, endotoksin atau peradangan yang disebabkan sitokin.

ayi, khususnya lebih rentan terhadap e#ek sepsis pada aliran

empedu, mungkin karena ketidakmatangan pembentukan empedu

atau mekanisme adapti#. Pengaruh endotoksin +Eipopolisakarida

bakteri dari bakteri gram negati# hampir pada semua model

hean coba menyebabkan penurunan yang cepat dan

berkelanjutan dalam aliran empedu. #ek ini tampaknya

disebabkan oleh pelepasan endotoksin diinduksi sitokin dari

makro#ag hati, sel Kup#er, yang pada akhirnya bertindak pada

reseptor dalam membran sinusoidal hepatosit tetangga yang

menyebabkan perubahan sinyal sel yang mengarah pada

berkurangnya pembentukan empedu. al ini juga mungkin karena

endotoksin dapat bertindak secara langsung pada hepatosit dan

kolangiosit, karena sel-sel ini memiliki permukaan sel reseptor

untuk endotoksin dan produk mikroba lainnya. %elain itu, hati

adalah aktor utama terhadap in#eksi dan cedera - respon #ase akut

+AP7. AP7 hati adalah transkripsi terkoordinasi pemrograman

ulang dan prioritas #ungsi hati sebagai substansi dalam

memulihkan homeostasis dan membantu perbaikan cedera

danin#eksi ke pada tubuh. Ketika yang diakti#kan oleh mediator

peradangan seperti endotoksin, hati mengubah ekspresi gen

untuk meningkatkan sekresi berbagai !at dan en!im untuk

mengembalikan homeostasis +misalnya protease inhibitor,

melaan in#eksi +misalnya, complement, /-reakti# peptida, dan

dirct asam amino serta lipid ke peri#er, semua dikoordinasikan

secara intraseluler melalui kompleks dan jalur sinyal sel yang

=


10/30


11/30


12/30


13/30

:ambar. 'khtisar dari respon adapti# inti dari hepatosit pada

keadaan retensi asam empedu.

Keadaan dalam hepatosit ini melibatkan beberapa proses

untuk mengurangi retensi asam empedu intraseluler. %elain itu

ditunjukkan di sini, ada e#ek langsung pada jalur metabolisme

setempat dan transporter serta protein. Proses keseluruhan

#ungsional melibatkan pengurangan pemasukan sinusoidal dan

sintesis, keterlibatan sitokrom P9;0-dimediasi hidroksilasi dan jalur

konjugasi untuk detoksifkasi, dan meningkatkan pengeluaran

canalicular. "itunjukkan beberapa gen target dan anggota

super#amili )7 yang di akti&asioleh ligan +misalnya, asam empedu

untuk 2I7 menyebabkan perubahan adapti# dalam ekspresi gen.

"itunjukkan pengaturan yang rele&an pada daerah promoter yang,

meskipun da#tar gen target dan regulator transkripsi jauh lebih

luas. %ingkatan untuk keluarga )7D 7I7, retinoid I receptor8 7A7,

retinoic acid receptor8 2I7, #arnesoidIreceptor8 /A7, constituti&e

1(


14/30

androstane receptor8 PI7, pregnane I receptor8 EI7, li&er I

receptor8 %P, small heterodimer partner.

K#l$%&a%i% I'&(ah$)a&i* A*i+a& I'0$*%i TORCH

"1 T#*%#)la%m#%i%PatogenesisPada in#eksi toksoplasma di hati, hati terlihat membengkak

dengan lesi #okal berarna putih tersebar di seluruh hati. %ecara

mikroskopis, ditemukan nekrosis #okal multiple dan infltrasi sel

mononuclear di sel hepar. aki!oit akan masuk ke dalam

sitoplasma sel hepatosit, sehingga sel mengalami degenerasi.3

1 C,m$-al#2i(u%Patogenesis

'n#eksi /6 dapat menyebabkan destruksi duktus bilier dan

paucity , namun belum diketahui bagaimana /6 dapat

menyebabkan terjadinta atresia bilier. /6 dapat bereplikasi

baik di hepatosit maupun di kolangiosit. Antigen /6 dapat

ditemukan pada biopsy hati dari pasien, dan merupakan

penyebab terjadinya gangguan proses kolestasis.9

K#l$%&a%i% I'&(ah$)a&i* A*i+a& Gala*%$mia

Kolestasis intrahepatal pada anak dan bayi karena adanya

gangguan metabolisme karbohidrat, salah satunya galaktosemia.;

:alaktosemia merupakan suatu keadaan dimana tubuh tidak

mampu untuk memecah galaktosa menjadi glukosa. "alam

keadaan normal, galaktosa yang didapat dari makanan akan

dipecah menjadi molekul yang lebih kecil yaitu glukosa oleh en!im

yang dikenal sebagai galaktosa-1-#os#at uridil trans#erase +:AE.J

13


15/30

Ada tiga tipe galaktosemia yang diketahui yaitu D

galaktosemia klasik, defsiensi galaktokinase dan defsiensi

galaktose epimerase. ipe yang dapat menyebabkan kolestasis

intrahepatik adalah galaktosemia klasik atau disebut juga dengan

"efsiensi :alaktosa-1-#os#at Qridil trans#erase dan merupakan

kelainan resesi# autosomal.J,

"efsiensi :alaktosa-1-#os#at uridil trans#erase +GALT

defciency merupakan de#ek metabolism galaktosa yang paling

sering ditemukan, dan pertama kali dikenalkan pada tahun 1O1

oleh :oppert. Pre&alensi defsiensi :AE ini ber&ariasi padaberbagai populasi, diperkirakan 1 diantara 3(.000 sampai J(.000

populasi.=

Pal#-i

:en yang berhubungan dengan defsiensi :AE terletak pada Op13.

erdapat banyak mutasi +beberapa berhubungan dengan &arian

tertentuD &arian yang paling sering berhubungan dengan :AE

defciency adalah pada ras Kaukasia, yang berhubungan dengan

galaktosemia tipe klasik, terutama pada &arian R1==7. arian lain

yang lebih ringan ditemukan pada populasi kulit hitam, yang

berhubungan dengan mutasi %13;E.=

19


16/30

1;


17/30

6etabolisme galaktosa

KeteranganD

1. :alaktokinase(. :alaktosa-1-#os#at uridil trans#erase3. Q"P galaktosa 9-epimerase9. Q"P glukosa piro#os#orilase

:alaktosa-1-#os#at Qridil rans#erase merubah galaktosa-1-

#os#at menjadi glukosa-1- #os#at, jika terjadi defsiensi maka akan

terjadi penumpukan galaktosa-1-#os#at yang bersi#at hepatotoksik

sehingga terbentuk hepatosit-hepatosit psedoasinger. %elain

kolestasis dan steatosis, maka jaringan parut yang terbentuk akan

merusak arsitektur lobulus hati.

%indrom metabolisme akut terjadi akibat pengambilan #os#at

anorganik sebagai galaktosa-1-#os#at sehingga terjadi defsiensi

energi seluler akibat hilangnya atau tidak mencukupinya AP,

diperkirakan sama dengan pemberian #ruktosa pada pasien dengan

intoleransi #ruktosa herediter. :alaktosa-1-#os#at juga menghambat

en!im yang berhubungan dengan metabolisme glukosa. Akibatnya

dapat terjadi kerusakan akut yang menyebabkan kerusakan hati,

hemolisis, asidosis laktat dan asidosis renal tubular, proteinuria,

dan aminoasiduria.=

1J


18/30

P$'-#+a&a'

Apabila gejala klinis mengarah kepada galaktosemia, maka

pemberian susu yang mengandung galaktosa dihentikan, diganti

dengan pemberian in#us glukosa sampai dibuktikan adanya

akti&itas en!im galaktosa-1-#os#at uridil trans#erase.=

Pengobatan pada galaktosemia adalah restriksi makanan

yang mengandung galaktosa, yang artinya pada bayi harus

dilakukan penggantian makanan dari air susu ibu +A%' menjadi

susu #ormula, terutama susu #ormula yang bebas galaktosa.

liminasi galaktosa akan menyebabkan hilangnya galaktosa dalam

sel eritrosit dan eksresi metabolit di urin berupa galaktitol dan

galactinat dalam beberapa hari. agaimanapun, kadar galaktosa-1-

#os#at dalam sel eritrosit akan tetap tinggi, namun kadang-kadang

akan berkurang. Kadar galaktosa-1-#os#at ini tidak akan pernah

mencapai nilai normal.=

liminasi galaktosa dalam makanan akan memperbaiki

keadaan umum pasien, dan dapat mencegah terjadinya episode

akut ulangan berikutnya. /ara ini akan memperbaiki dis#ungsi

ginjal dan hati, dan mencegah timbulnya katarak. )amum, diet ini

menimbulkan komplikasi jangka panjang berupa retardasi mental

dan dis#ungsi o&arium pada anita. %elain itu, dapat terjadi

gangguan pertumbuhan, keterlambatan bicara.=

1


19/30

K#l$%&a&i* I'&(ah$)a&i* Ka($'a Ga'--ua' M$&a+#li*

a. "efsiensi antitripsinAlpha-1-antitripsin +AA merupakan en!im penghambat

protease yang mengontrol akti&itas proteolitik dari netrofl elastase

yang menghidrolisis struktur protein. %erine protease inhibitor +P1,

yang dikenal sebagai serpins, memainkan peranan pada koagulasi

proteolisis, fbrinolisis, dan in5amasi dengan menghambat

pemecahan en!im netrofl protease dan elastase.O

:en AA merupakan kopian rantai tunggal 1(-kb pada

kromoson 19 dan diketahui memiliki sejumlah &arian, termasuk tipe

6 normal. Eebih kurang (@ dari neonatus memiliki alel AA yang

mengandung defsiensi gen AA tipe , sebuah &arian berhubungan

dengan pengurangan serum anti tripsin. entuk klinis lainnya yang

berhubungan dengan &arian seperti tipe % dan tipe )QEE telah

dihubungkan dengan rendahnya kadar anti tripsin serum. 6eskipun

demikian hanya homo!igote dari de#ek Pi sebagai penyebab

penyakit hepatoseluler onset dini. Pi ! omo!igote adalah

ganguan autosomal resesi# yang terjadi 1 dari (00 kelahiran hidup.

Analisis ter#okus isoelektrik telah digunakan untuk mendeteksi

derajat &ariasi migrasi AA untuk klaisifkasi. 10

arian normal 6 bermigrasi menjadi tengah +60 sementara

&arian abnormal A-E bermigrasi lebih cepat dan &arian )-

bermigrasi lebih lambat. :en AA dibedakan dari gen normal 6

oleh perubahan tunggal basa guanin menjadi adenin dalam kodon

:A: pada glutamin dan memodifkasi sisanya menjadi glisin.

6utasi abnormal dari AA - ditahan di dalam retikulum

endoplasma +7 dari sel hepatosit dengan akumulasi interseluler

yang konsekuen dan penurunan =0-=;@ kadar AA dalam serum.

Kebanyakan dari AA yang ditahan didegradasi tetapi agregat

pengingat berubah menjadi penggabungan interseluler yang tidak

larut air dari kesalahan lipatan dari protein AA yang tidak bisa

ditras#er oleh jalur sekresi. Salaupun mekanisme tepatnya belum

1=


20/30

diketahui. Penggabungan ini dihubungkan dengan kerusakan

hepatosit hanya sekitar 1 @ neonatus dengan antitripsin

homo!igot mengakibatkan penyakit hati yang signifcan secara

klinis pada janin. "efsiensi AA ini bagaimanpun merupakan

penyebab genetik dengan #rekuensi terbanyak dari penyakit hati

pada anak, dan penyebab genetik paling sering pada anak dengan

tranplantasi hati. 'ni telah menjadi tujuan panambahan ciri genetik

yang mungkin tercatat sebagai akumulasi dari mutant AA dan

kemudian gampang menjadi penyakit hati. Pada studi tranduksi

seluler di perkirakan ada keterlambatan penanda pada pemecahan

mutant AA setelah akumulasi pada fbroblas dari pasien yang

memiliki gangguan hati di bandingkan dengan tanpa gangguan

hati. Penelitian belakangan ini menduga adanya keterlibatan yang

nyata dari akti&itas ptoteosom sitoplasmik pada proses degradasi

ini. 'ni tidak berarti baha gen imunoregulatori memainkan

peranan pada patogenesis kehancuran AA hati.10,11

b. 2ibrosis kistik2ibrosis kistik adalah gangguan transport elektrolit di epitel

diketahui melalui peningkatan kadar klorida keringat. Patofsiologi

dari fbrosis kistik adalah adanya transpor elektrolit pada jaringan

epitelial. elah dapat diidentifkasi dan dikloning gen dari

kromosom yang mengkode regulasi konduksi antar membran

+/27. elah di buktikan /27 tidak hanya merupakan substrat

dari akti&asi posporilasi pada clorida channel tapi juga regulasi

siklus A6P sebenarnya pada clorida chanel. fbrosis kistik juga erat

kaitannya dengan mutasi gen /27 yang banyak terjadi pada delta

2;0= +perubahan dari deplesi 3 basa amino penilalanin ;0=.

6utasi 2;0= terjadi pada lebih dari O0@ pasien dengan fbrisis

kistik di amerika. 6ekanismeny melalui pengurangan atau

ketidakmunculan dari sintesa /27, gangguan maturasi protein,

degradasi prematur, gangguan #ungsi regulasi /27, gangguan

konduksi klorida, peningkatan pembelahan /27.11

c. irosinemia

1O


21/30

erediter tirosinemia +, gangguan metabolisme asam amino

disebabkan oleh defsiensi en!im #umarylacetoasetat +2A yang

merupakan ensim terakhir pada jalur pemecahan tirosin. Penyakit

ini sangat umum ditemukan pada neonatus di kanada dan prancis,

dan #aktanya, 1 dari 1.=9J kelahiran baru telah di temukan pada

daerah ini. elah ditemukan mutasi penggabungan pada semua

neonatus dari area %aguenay dan (=@ pada pasien dari daerah lain

di dunia. erjadi penggabungan guanin menjadi adenin pada gen

sekuen. Peneliti yang lain melaporkan gen human 2A, adalah

panjang 3;kb dan di bagi menjadi 19 ekson dengan mutasi

nukleotida guanin manjadi timidin, dan perubahan tripto#an

menjadi kodon terminasi. kspresi dari 2A pada hati pasien

dengan herediter tirosinemia telah di analisis sampai tingkat

molekuler termasuk m-7)A dan akti&itas en!imatik yang

mengakibat &ariasi #enotip. anyak mutasi pada gen 2A telah

dijelaskan pada bayi dengan tirosinemia. Ada banyak ekspresi 2A

pada tingkat m7)A, en!imatik dan akti&itas protein di hati.1(

Pengguanaan deri&at pestisida, )/ atau nitisinosemerupakan terapi #armokologi pertama pada . at ini

menggangu metabolisme tirosin melalui inhibisi dari 9-

hyro$yphenylpyru&ate dio$ygenase, mencegah pembentukan dan

akumulasi dari suksinil aseton dan suksinil asetaasetat. Pada aal

percobaan klinis pasien diberikan nitisinon dosis oral +yang

selanjutnya dikenal sebagai )/ dengan dosis 0,1-0,J

mg


22/30

kolestasis persisten pada bayi. :ajal klinis yang muncul bisa

dengan kerusakan hati pada aalnya sampai terjadi giant sel

hepatitis ataupun gangguan penyimpanan besi. 'ni penting bagi

ahli anak untuk mendiagnosis dini karena penatalaksanaan

menngkatkan prognosis. >alur sintesa asam empedu merupakan suatu langkah yang

komplek, perubahan kolesterol menjadi garam empedu dan

chebodioksicholic. anyak en!im yang ajib pada katalisis

biosintesis dan jika kurang akan mengakibatkan penumpukan dari

asam empedu yang bersi#att toksik. "efsiensi en!im yang paling

banyak diketahui adalah 3U hidroksi-c(steroiddehidrogenase


23/30

pasien membutuhkan terapi tambahan dengan

agen seperti ri#ampisin atau naltre$one. 6alnutrisi dan kegagalan

pertumbuhan harus ditangani dengan terapi agresi# gi!i.

Persentase yang optimal dan distribusi

kalori lemak belum ditentukan secara sistematis. Ada yang

signifkan malabsorpsi lemak rantai panjang, sehingga #ormula

dilengkapi dengan trigliserida rantai menengah yang memiliki

beberapa keuntungan gi!i. Karbohidrat harus

diserap secara normal, dan suplemen dapat meningkatkan

keseluruhan defsit

kalori. anyak pasien tidak dapat makan cukup untuk menyediakan

jumlah energi yang besar yang diperlukan untuk pertumbuhan

dan perkembangan, dan pemberian dengn ): dapat membantu.

ral atau parenteral suplemen diperlukan untuk pencegahan

kekurangan &itamin

dan gejala sisa mereka. itamin yang terbaik diberikan sebagai

suplemen indi&idu yang disesuaikan dengan spesifk kebutuhan

pasien. Kegagalan untuk memperbaiki kekurangan &itamin

mungkin memiliki gejala sisa substansial, dan e&aluasi

laboratorium sering diperlukan, khususnya di tahun-tahun pertama

kehidupan.13

K#l$%&a%i% I'&(a H$)a&i* E1C Vi(u% H$)a&(#)i* A3B3 C

M$*a'i%m$ S$lul$(

mpedu dibentuk dalam hati, bagian utama dari hati untuk

sekresi empedu sedikitnya terdiri dari ( sel hepatosit yang

berdekatan. agian yang berperan adalah membran kanalikulus

dengan protein carriernya, organel intra seluler dan sistoskleton

hepatosit. Pembentukan empedu memerlukan asam empedu dan

((


24/30

ion organik dan ion anorganik lain melalui membran sinusoid yang

ditransportasikan melalui sel hati ke kanalikulus biliaris melalui

membran kanalikulus.;,19

Pada mekanisme seluler ini banyak sekali peran transporter

kompleks. ransporter ini ditemukan pada membran sinusoid

+basolateral sel hati. ?ang paling utama berperan adalah )a* K*

AP-ase yang mana bertanggung jaab dalam pertukaran tiga ion

natrium intra seluler dengan dua ion kalium ekstraseluler yang

mengakibatkan terjadi perbedaan tekanan dan selanjutnya terjadi

proses ambilan asam empedu ke dalam sel hati.,19

ransporter lainnya adalah organic anion transporting protein

+AP yang merupakan natrium independent dan membaa

beberapa molekul termasuk asam empedu, bromsul#othalin, dan

bilirubin. Asam empedu yang terikat dengan glisin dan taurin

sebagian besar akan dimasukkan ke dalam sel hati oleh )a bile

acid transporting protein +)/P. ransport asam empedu melalui

sel hati melibatkan protein sitosol terutama 3-M- steroid-

dehidrogenase. 7etikulum endoplasma dan aparatus golgi juga

berperan pada proses ini.,19

P$(u+aha' 0u'-%i ha&i )ada *#l$%&a%i%

Pada kolestasis yang berkepanjangan terjadi kerusakan

#ungsional dan strukturalD ,19

a. Proses transpor hati

Proses sekresi dari kanalikuli terganggu, terjadi in&ersi pada

#ungsi polaritas dari hepatosit sehingga elminasi bahan seperti

bilirubin terkonyugasi, asam empedu, dan lemak kedalam

empedu melalui plasma membran permukaan sinusoid

terganggu.

b. rans#ormasi dan konyugasi dari obat dan !at toksik

(3


25/30

Pada kolestasis berkepanjangan e#ek detergen dari asam

empedu akan menyebabkan gangguan sitokrom P-9;0. 2ungsi

oksidasi, glukoronidasi, sul#asi dan konyugasi akan terganggu.

c. %intesis protein

%intesis protein seperti alkali #os#atase dan ::, akan

meningkat sedang produksi serum protein albumin-globulin

akan menurun.

d. 6etabolisme asam empedu dan kolesterol

Kadar asam empedu intraseluler meningkat beberapa kali,

sintesis asam empedu dan kolesterol akan terhambat karena

asam empedu yang tinggi menghambat 6:-/oA reduktase

dan al#a-hydro$ylase menyebabkan penurunan asam empedu

primer dan menurunkan rasio trihidroksi


26/30

g. 6ekanisme kerusakan hati sekunder

+i. Asam empedu, terutama litokolat merupakan !at yang

menyebabkan kerusakan hati melalui aktiftas detergen dari

si#atnya yang hidro#obik. at ini akan melarutkan kolesterol

dan #os#olipid dari sistim membran sehingga intregritas

membran akan terganggu. 6aka #ungsi yang berhubungan

dengan membran seperti )a*, K *-APase, 6g**-APase,

en!im-en!im lain dan #ungsi transport membran dapat

terganggu, sehingga lalu lintas air dan bahan-bahan lain

melalui membran juga terganggu. %istim transport kalsium

dalam hepatosit juga terganggu. at-!at lain yang mungkin

berperan dalam kerusakan hati adalah bilirubin, /u, dan

cysteinyl leukotrienes namun peran utama dalam kerusakan

hati pada kolestasis adalah asam empedu.

+ii.Proses imunologis, pada kolestasis didapat molekul EA '

yang mengalami display secara abnormal pada permukaan

hepatosit, sedang EA ' dan '' diekspresi pada saluran

empedu sehingga menyebabkan respon imun terhadap sel

hepatosit dan sel kolangiosit. %elanjutnya akan terjadi sirosis

bilier.

P$'a&ala*%a'aa'

ujuan tatalaksana kolestasis adalahD;,

1. 6emperbaiki aliran empedu dengan caraD

a. 6engoreksi


27/30


28/30

&it D (; B ;0 'Q


29/30

"a#tar Pustaka

1. isanto >, Kolestasis pada bayi. "alam D ot topic in pediatric.

"isampaikan pada pendidikan kedokteran berkelanjutan ika IE.

>akartaD2KQ',(00(8=9-OO

(. %uchy 2>, %okol 7>, alistreri. Ei&er disease in children. 'n

Eippincott illiam and ilkins editors

3. Saree P. o$oplasmosisD Pathogenesis and immune response.

"epartment o# microbiology and parasitology, 2aculty o# medical

science, naresuan Qni&ersity. hammasat medical journal

&ol.=89D9=-OJ.

9. Qppuluri 7, %hah '. /ytomegalo&irus 'n#ection and li&er disease in

neonates. Pediatric li&er clinic, . >. Sadia ospital #or children,

6umbai. "iakses dari .google.com

;. isanto >. Kolestasis intrahepatik pada bayi dan anak. "alamD

>uWrie 6, %oenarto %%, sari , Arie# %, 7osalina ', 6ulyani )%,

penyunting. uku ajar gastroentero-hepatologi jilid 18 edisi 1.

adan Penerbit '"A'8 (010.h.3J;-3=3

J. he )e >ersey "epartment o# ealth and %enior %er&ices.

:alactosemia. East updated on 6arch (00;. "iakses dari

.google.com

. alisteri S2. /holestasis. 'nD erhman 7, Kliegman 76, >enson

, eds. )elson e$t ook o# Pediatrics, 1th ed. Philadelphia D

S %aunders, (0098 1(03-.=. orslen %. "isorder o# carbohydrate metabolism. 'nD Kleinman,

:oulet, 6ieli, ergani, %anderson, %herman, %hneider. SalkerXs

Pediatric gastrointestinal disease. amiltonD / "ecker,

(00=8O(-3O.

(=

http://www.google.com/http://www.google.com/http://www.google.com/http://www.google.com/


30/30

O. Kolestasis intrahepatik pada bayi dan anak. "alam D isanto >,

penyunting. uku ajar gastroentero-hepatologi. disi-1. >akartaD

alai Penerbitan 2KQ'8 (010.h. 3J;-O

10. Kolestasis D atresia bilier dan sindroma hepatitis neonatal.

"alam D sari , diagnosis dan tatalaksana penyakit anak

dengan gejala kuning. >akarta D pendidikan kedokteran

berkelanjutan ilmu kesehatan anak E'''8 (00.h.9(-;911. Kelly ". "iseases o# the li&er and biliarry system in childern.

3rd ed. Silley-blackell8 .p. 11(-J1(. "a&is 6K, Andres >6. /holestasis in neonates and in#ants.

'n DPolin 7A, editor. :astroenterology and nutrition.

%aunders8 .p. 13;-90

13. Kamath , /hir 6., %pinner ), and "a&id A. Piccoli, 6.

%indrom Alagille, 'nD %uchy 2>,%okol 7>, alistreri S2, editors.

Ei&er disease in children8 3rd ed. PhiladelphiaD Eippincott Silliams

& Silkins8 (00. p .3; B J0

19. rauner 6, 6eier P>, oyer >E. 6olecular pathogenesis o#

cholestasis. 'nD pstein 2, editor. 6echanisms o# "isease. )>61OO=833O+18 1(1-(.

Aspek Biomolekuler Kolestasis Intrahepatik

Documents