ASPECTOS ESTRUCTURALES DE LA ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS (Parte 2) Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo Facultad de Ciencias de la Salud Farmacia y Bioquímica
ASPECTOS ESTRUCTURALES DE LA ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
(Parte 2)
Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera
Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo
Facultad de Ciencias de la Salud
Farmacia y Bioquímica
FÁRMACO LADME CONDICIONAR
PROPIEDADES
FÍSICO-QUÍMICAS
SOLUBILIDAD EN AGUA Y
LÍPIDOS,
GRADO DE IONIZACIÓN,
UNIÓN A PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS, ETC
FARMACOQUÍMICA I
Todos afectan la Farmacocinética
Todos afectan la Farmacodinamia
Propiedades fisicoquímicas:
Coeficiente de partición (P) Hidrosolubilidad
El grado de ionización o disociación al pH de los fluidos corporales (pKa)
FARMACOQUÍMICA I
Acidez y Basicidad
DISTANCIAS INTERATÓMICAS ENTRE GRUPOS FUNCIONALES
1. Estereoquímica
2. Efecto estérico
3. Fuerzas intermoleculares
4. Unión a proteínas plasmáticas
FARMACOQUÍMICA I
Propiedades físico-químicas
También
De los grupos funcionales presentes en el fármaco
¿Por qué?
Disposición espacial de los grupos funcionales
(Estereoquímica)
EL ORGANISMO ES ASIMÉTRICO
FARMACOQUÍMICA I
No solo
Interacción
La estructura 3-D es importante en la interacción receptor-fármaco, ya que proteínas, ácidos nucleicos y biomembramas
tienen estructuras 3-D complejas que determinan cuales moléculas son potenciales candidatos para “ocupar o
unirse a ellas”
Hipótesis de Easson-Stedman: la adaptación del centro
estereogénico al receptor requiere al menos, la interacción
por tres puntos y sólo uno de los enantiómeros podría establecerlas
FARMACOQUÍMICA I
HIPÓTESIS DE EASSON - STEDMAN
Encontramos en Enantiómeros que la diferencia de
actividad es muy diversa
FARMACOQUÍMICA I
¿Por qué los enantiómeros
tienen el potencial de exhibir propiedades
farmacocinéticas y farmacodinámicas
diferentes?
FARMACOQUÍMICA I
La vida se desarrolla en un medio “asimétrico”
El cuerpo humano es un sistema quiral y como tal es capaz de diferenciar entre enantiómeros
Diastereotópicos
FARMACOQUÍMICA I
El complejo “fármaco quiral-receptor” con actividad farmacológica diferente cuali y cuatitativamente para ambos
Regla de Pfeiffer (1956): una mayor diferencia de potencia entre enantiómeros se asocia a compuestos de elevado índice terapéutico y una pequeña diferencia de actividad entre enantiómeros se asocia a compuestos de bajo índice terapéutico
• Se denomina Eutómero al enantiómero de mayor actividad y Distómero al de menor actividad.
• Índice Eudísmico (ER) se denomina a la relación existente de actividades Eutómero / Distómero.
• Proporción Eudísmica (EP), denominación que se le hace a la relación de las concentraciones Eutómero / Distómero.
FARMACOQUÍMICA I
Medida de la potencia relativa de un enantiómero respecto del otro: COEFICIENTE EUDÍSMICO = Actividad eutómero Actividad distómero
(R)-(-)-adrenalina: 5800 (eutómero)
(S)-(+)-adrenalina: 130 (distómero)
R/S= 45
R/S= 71
(R)-(-)-noradrenalina: 100 (eutómero)
(S)-(+)-adrenalina: 1.40 (distómero)
Potencia
broncodilatadora
respecto de
(-)-noradrenalina
FARMACOQUÍMICA I
Un isómero es activo y el otro inactivo
(-)-Metildopa antihipertensivo
(S)-Ibuprofeno antiinflamatorio
HO
HO
COOH
CH3H2N
COOH
H
La actividad farmacológica es, o parece deberse a uno de los estereoisómeros
FARMACOQUÍMICA I
Ambos isómeros tienen similar actividad Cuali, pero diferente potencia
R/S-propranolol S 100 veces más activo en bloquear los receptores b-adrenérgicos que R
OH
O NH*
FARMACOQUÍMICA I
R /S-warfarina: S 8 veces más activo que R anticoagulante, antitrombótico
R /S-verapamilo: (-) 5-18 veces más activo que (+)bloqueante AV, antiarrítmico
O O
OH O
*
NCN
H3CO
H3CO
OCH3
OCH3
*
FARMACOQUÍMICA I
Un isómero tiene la actividad deseada, pero el otro es tóxico!!!
Talidomida
NH
N
O
OO
O
NH
N
O
OO
O
(S)-talidomida
teratogénico
(R)-talidomida
sedativo
La actividad farmacológica difiere cuali y cuantitativamente entre los estereoisómeros
FARMACOQUÍMICA I
TALIDOMIDA
• Fármaco suministrado en la década de los años 60 como mezcla racémica.
• Suministrado a las embarazadas en los primeros tres meses.
• Provocando nacimiento de bebes afectados de Dismelia.
FARMACOQUÍMICA I
Los efectos teratogénicos asociados al fármaco provoco su retirada del mercado en los países que se comercializaba.
• Se utiliza actualmente por que se ha comprobado su eficacia para la lepra y ciertos tipos de cáncer.
• Como inmunomodulador y antiflamatorio.
TALIDOMIDA
FARMACOQUÍMICA I
Ambos isómeros tienen similar actividad cuali y cuantitativa
R/S-Flecainida antiarrítmico
OF3C
O CF3
NH
O
NH*
FARMACOQUÍMICA I
Cada isómero tiene una actividad diferente
FARMACOQUÍMICA I
Fármacos con acción dual Entre dos enantiómeros se considera que
pueden representar distinta afinidad frente a receptores distintos.
La diferencia de actividades que poseen los enantiómeros también es benéfica, debido a que pueden presentar dos actividades terapéuticas distintas.
Cada isómero tiene una actividad diferente
N
O
O
(2S, 3R)-(+)-propoxifeno (analgésico)(2R, 3S)-(-)-propoxifeno (antitusivo) 32
Dextro y levopropoxifeno
FARMACOQUÍMICA I
Dobutamina
D - (+) Agonista ß adrenérgico.
Antagonista 1 adrenérgico.
L- (-) Agonista 1 adrenérgico.
FARMACOQUÍMICA I
Fluoxetina
R - Isómero tratamiento de la Depresión.
S – Isómero tratamiento para la migraña.
Principios activos ópticamente puros se van usando cada vez con mayor
frecuencia, dado que incluyen ventajas respecto del uso de mezclas:
Disminuyen la dosis (hasta la mitad de lo
establecido para la mezcla racémica)
Reducen los efectos laterales
Mejoran la actividad farmacológica
FARMACOQUÍMICA I
Se desarrolla el racemato aún con propiedades indeseables en un isómero
S / R-ketamina anestésico vs. alucinógeno
NH
Cl
O
*
FARMACOQUÍMICA I
La combinación de isómeros tiene ventajas terapéuticas
rac-labetalol: se comercializa como una mezcla de cuatro diastereoisómeros en partes iguales y actúa como y b-bloqueantes. R,R-dilevalol: b-bloqueante, efectos hepatotóxicos mayores que la mezcla y no se comercializó.
NH
HO
H2NCOHO H
HH3CR
R
FARMACOQUÍMICA I
Indacrinona: ambos enantiómeros son uricosúricos, pero el (-) es más potente natriurético. Colocando en la forma farmacéutica una relación 4:1 (+:-) se optimizan ambos efectos respecto del uso de la mezcla racémica o de un enantiómero puro
Cl
Cl
HOOCCH2O
O
CH3
FARMACOQUÍMICA I
SIGNIFICANCIA FARMACOCINÉTICA DE LA ESTEREOISOMERÍA
A. ABSORCIÓN: Principios activos quirales son absorbidos por difusión pasiva o por transporte activo (L-DOPA), aunque casi no hay difusión pasiva estereoselectiva. Transporte activo estereoselectivo
F rel = (-)-D-metotrexate = 0,025 (vía oral) (+)-L- metotrexate
FARMACOQUÍMICA I
SIGNIFICANCIA FARMACOCINÉTICA DE LA ESTEREOISOMERÍA
A. ABSORCIÓN:
(-) el norgestrel se absorbe en dos veces más que (+) norgestrel a través de las membranas bucales y vaginales.
La vida media de S-indacrinone es 2-5 horas mientras que el valor para el isómero de R es 10-12 horas
FARMACOQUÍMICA I
B. DISTRIBUCIÓN:
La estereoselectividad de este proceso puede llevar a la deposición del enantiómero en un tejido particular. Unión a proteínas: Es estereoselectiva para muchos fármacos
Principio activo Fracción libre Relación
(+) (-) (+/-)
Ibuprofeno 0,006 (S) 0,004 (R) 1,5 Propranolol 0,203 0,176 (S) 1,2 Verapamilo 0,064 0,110 (S) 0,6 Warfarina 0,012 (R) 0,009 (S) 1,3
FARMACOQUÍMICA I
C. METABOLISMO: Xenobióticos enantioméricos pueden unirse con diferente afinidad a las enzimas “metabolizantes” con las que forman complejos diastereoméricos
Estereoselectividad respecto al sustrato
Principio activo Clearance Relación (hepático) (+) (-) (+/-)
Propranolol: oral 2,78 1,96 1,41
intravenosa 1,21 1,03 1,17
Verapamilo: oral (rac) 1,72 7,46 4,30 intravenosa 0,80 1,40 1,75
Warfarina: oral 0,23 0,33 1,42
FARMACOQUÍMICA I
Estereoselectividad respecto al producto: El sistema enzimático es capaz de diferenciar entre los dos grupos químicamente equivalentes de un centro proquiral
NHHN
O
O
NH
(R)
HN
O
NH
(S)
HN
O
O
OH
HO
O
90 %metabolito 5S 10 %metabolito 5R
FARMACOQUÍMICA I
Estereoselectividad respecto al sustrato y al producto: Uno de los enantiómeros de la mezcla racémica conduce a un metabolito en el que se forma un nuevo centro estereogénico de forma diastereoselectiva.
(S) NH2HO
HO
(S)(R)
NH2HO
HO
OH
(S)--metildopa(1R, 2S)--metilnoradrenalina
FARMACOQUÍMICA I
C. METABOLISMO:
Ejemplos interesantes relacionados con la quiralidad:
(S)-warfarina (activa) es metabolizada por el C-P450IIC9 (R)-warfarina es metabolizada por el C-P450IIIA4
Cimetidina inhibe al C-P450, pero no a la isoenzima
P450IIC9 Metronidazol inhibe al P450IIC9 lo que causa gran efecto
sobre la warfarina racémica
Racemizaciones / inversión de configuración:
(R)-ibuprofeno es convertido en (S)-ibuprofeno dado como racemato todo resulta farmacológicamente activo.
FARMACOQUÍMICA I
D. EXCRECIÓN: La excreción renal y hepática pueden ser estereoselectivas y afectar la cantidad de fármaco enantiopuro remanente
Principio activo Clearance renal Relación
(+) (-)
Tocainida 55 55 1,0
Terbutalina 2,7 1,5 1,8
Pindolol 453 (R) 534 (S) 1,34
Clearance estereoselectivo del pindolol, cuando es inhibido por cimetidina la relación cae al 1,26, por bloqueo del clearence.
FARMACOQUÍMICA I
D. INTERACCIÓN ENTRE FÁRMACOS E. POLIMORFISMO
Las diferencias farmacocinéticas entre enantiómeros son terapéuticamente relevantes cuando hay diferencias farmacodinámicas importantes entre ambos.
La comparación del efecto farmacológico de dos enantiómeros permite sacar conclusiones a cerca del requerimiento estereoquímico del receptor, si tal efecto es independiente de la farmacocinética de ambos.
FARMACOQUÍMICA I
FDA: Food and Drug Administration
Década del „90 comenzó a dar pautas para desarrollar entidades terapéuticas que exhiben estereoisomerismo
La identidad del producto racémico, la calidad, potencia y pureza deben ser aseguradas desde un punto de vista estereoquímico
El perfil farmacocinético y la potencial interconversión entre enantiómeros debe establecerse en animales y humanos.
Si la farmacocinética de ambos enantiómeros es diferente debe estudiarse completa para cada uno.
La actividad farmacológica de cada uno debe establecerse en relación al máximo efecto observado
Generalmente, respecto de toxicidad los datos del racémico son suficientes
FARMACOQUÍMICA I
¿Por qué la Quiralidad
de los fármacos e un conocimiento
importante para lo futuro farmacéutico?
FARMACOQUÍMICA I
La tendencia actual en la comercialización de fármacos presenta un rápido incremento en la venta de principios activos ópticamente puros a expensas de aquirales.
En el año 2000 los fármacos quirales, ya sea comercializadas como mezclas racémicas o enantioméricamente puros dominan el mercado farmacéutico.
IMPORTANTE: entender cómo la quiralidad afecta a la interacción fármaco-receptor.
FARMACOQUÍMICA I
La quiralidad no es condición para que una sustancia presente efecto farmacológico
Si una sustancia activa es quiral se debe averiguar cuál es la orientación espacial
de los átomos responsable de la actividad.
Legislación para la venta de fármacos quirales
QUIRALIDAD Y ACCIÓN FARMACOLÓGICA
FARMACOQUÍMICA I
Los fármacos útiles en terapéutica actualmente
actúan sobre cerca de 70 enzimas y 25 receptores, fundamentalmente como inhibidores enzimáticos o
antagonistas. Un número menor actúa como agonistas de receptores o inhibidores de canales iónicos.
La quiralidad es una poderosa herramienta en el diseño de fármacos
(objetivo de la Química Medicinal)
FARMACOQUÍMICA I
• Los isómero cis y trans en las moléculas cíclicas y en los alquenos los isómero Z y E posen actividades farmacológicas.
VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCIÓN ESPACIAL: ISOMERÍA GEOMÉTRICA
FARMACOQUÍMICA I
TAMAÑO Y FORMA DE LA MOLÉCULA
FARMACOQUÍMICA I
La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño molecular
FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
• La fijación del fármaco a proteínas plasmáticas condiciona en gran medida la distribución del mismo, ya que altera sensiblemente su concentración en forma libre, que es la que está en disposición de acceder a la biofase o lugar de acción.
*La albúmina sérica es una proteína que representa alrededor del 60% del total de proteínas plasmáticas y a ella se unen en forma no específica, pero en ocasiones de forma estereoselectiva, algunos en proporciones elevadas, se une principalmente a los fármacos ácidos.
FARMACOQUÍMICA I
FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
• Asimismo, la Glicoproteína ácida α1 muestra elevada afinidad frente a fármacos de naturaleza básica.
Drogas Ácidas (Albúmina) Drogas Básicas
(Albúmina - α1 glicoproteína ácida)
Aspirina Clordiazepóxido
Furosemida Diazepam
Penicilina Lidocaína
Fenitoína Quinina
Tolbutamida Amitriptilina
Warfarina
FARMACOQUÍMICA I
Hidrosolubilidad
Coeficiente de Partición (P)
Acidez y basicidad y
Grado de ionización
Grado de Fijación a
Proteína Plasmáticas
FARMACOQUÍMICA I
Distribución y Eliminación
Absorción y Metabolismo
Distribución e Interacción con la Diana
Distribución y Metabolismo
Magnitud molecular Eliminación
Estereoquímica
LADME e Interacción con la Diana