FIOCRUZ FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ INSTITUTO FERNANDES FIGUEIRA MESTRADO EM SAÚDE DA CRIANÇA E DA MULHER FERNANDA VAZ BUENO FAGUNDES ASPECTOS CLÍNICOS DOS PACIENTES COM IMUNODEFICIENCIA PRIMÁRIA SUBMETIDOS A TRANSPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS EM UM CENTRO DE REFERÊNCIA DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO Rio de Janeiro 2010
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FIOCRUZ
FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ
INSTITUTO FERNANDES FIGUEIRA
MESTRADO EM SAÚDE DA CRIANÇA E DA MULHER
FERNANDA VAZ BUENO FAGUNDES
ASPECTOS CLÍNICOS DOS PACIENTES COM
IMUNODEFICIENCIA PRIMÁRIA SUBMETIDOS A
TRANSPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS EM
UM CENTRO DE REFERÊNCIA DO ESTADO DO RIO
DE JANEIRO
Rio de Janeiro
2010
FIOCRUZ
FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ
INSTITUTO FERNANDES FIGUEIRA
MESTRADO EM SAÚDE DA CRIANÇA E DA MULHER
FERNANDA VAZ BUENO FAGUNDES
ASPECTOS CLÍNICOS DOS PACIENTES COM
IMUNODEFICIENCIA PRIMÁRIA SUBMETIDOS A
TRANSPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS
HEMATOPOIÉTICAS EM UM CENTRO DE
REFERÊNCIA DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO
Rio de Janeiro
2010
ASPECTOS CLÍNICOS DOS PACIENTES COM
IMUNODEFICIENCIA PRIMÁRIA SUBMETIDOS A
TRANSPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS
HEMATOPOIÉTICAS EM UM CENTRO DE
REFERÊNCIA DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO
FERNANDA VAZ BUENO FAGUNDES
Dissertação apresentada ao Curso de Pós-Graduação em Saúde da Criança e da Mulher do Instituto Fernandes Figueira para obtenção do grau de Mestre em Medicina.
Orientador: Profª. Drª. Maria Ignez Gaspar Elsas
Prof. Dr. José Marcos Telles da Cunha
Rio de Janeiro 2010
FERNANDA VAZ BUENO FAGUNDES
ASPECTOS CLÍNICOS DOS PACIENTES COM
IMUNODEFICIENCIA PRIMÁRIA SUBMETIDOS A
TRANSPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS
HEMATOPOIÉTICAS EM UM CENTRO DE
REFERÊNCIA DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO
Dissertação apresentada ao Curso de Pós-Graduação em Saúde da Criança e da Mulher do Instituto Fernandes Figueira para obtenção do grau de mestre em Medicina.
Orientador: Profª. Drª. Maria Ignez Gaspar Elsas Prof. Dr. José Marcos Telles da Cunha
Aprovada em 12 / 01 /2010
Rio de Janeiro
Janeiro 2010
Aos meus queridos João e Gustavo.
AGRADECIMENTOS
Ao Instituto Fernandes Figueira, ao Centro de transplante de Medula Óssea
do Instituto Nacional de Câncer e aos seus respectivos corpos-docentes e técnico
administrativo, que viabilizaram a obtenção dos dados para esta dissertação de
mestrado.
Aos meus orientadores José Marcos e Maria Ignez pela dedicação,
paciência e carinho ao longo do desenvolvimento deste trabalho.
Aos professores e coordenadores da Pós-Graduação em Saúde da Criança
e da Mulher do IFF/FIOCRUZ, pelos ensinamentos prestados.
Aos membros da banca examinadora pela disponibilidade e pelas estimadas
contribuições ao nosso trabalho.
Aos meus amigos e colegas de mestrado, em especial as amigas Aniela e
Fernanda pelo incentivo nas horas mais difíceis.
Ao Núcleo de estudo e Pesquisa - NIEP- do Centro de Transplante de
Medula Óssea pela receptividade e pelo auxílio na coleta dos dados, em especial à
Karla Camacho, Kátia Magalhães e ao Dr. Alexandre Mello.
À Dra. Carmem Bonfim da Universidade Federal do Paraná pelo exemplo
profissional e pelo incentivo na elaboração deste trabalho.
Ao Dr. Luís Fernando Bouzas pela receptividade e pelas indispensáveis
orientações dadas ao longo da elaboração deste projeto.
Ao meu querido e amado filho João por sua constante alegria.
Ao meu querido marido e amigo pelo exemplo e irrestrito incentivo e apoio.
Fagundes, F V B. Aspectos clínicos dos pacientes com imunodeficiencia primária submetidos a transplante de células progenitoras hematopoiéticas em um centro de referência do Estado do Rio de Janeiro. Rio de Janeiro; 2010. 110 f. Dissertação [Mestrado em Saúde da Criança e da Mulher] – Instituto Fernandes Figueira / Fundação Oswaldo Cruz.
RESUMO Objetivos: Descrever os aspectos clínicos dos pacientes com diagnóstico confirmado de Imunodeficiência Primária transplantados no Centro de Transplante de Medula Óssea do Instituto Nacional de Câncer entre 2000 a 2008. Metodologia: Estudo transversal descritivo retrospectivo através da revisão dos prontuários dos pacientes. Foram incluídos todos os pacientes com o diagnóstico de IDP transplantados entre 2000-2008. Resultados: Foram incluídos no estudo os 9 pacientes transplantados no período, sendo que 1 paciente realizou 2 transplantes, totalizando 10 transplantes realizados e analisados. A amostra tinha 8 (80%) pacientes do sexo masculino e 2 (20%) do sexo feminino, tendo 3 (30%) pacientes o diagnóstico de Chediak-Higashi, 3 (30%) tinham Síndrome de Wiskott- Aldrich, 2 (20%) tinham Imunodeficiência Combinada Grave, 1 (10%) tinha Síndrome de Kostmann e 1 (10%) Síndrome de Omenn. A idade média da realização do transplante foi de 39,7 meses (12-90 meses). A cidade do Rio de Janeiro foi a origem de 8 (80%) pacientes. O centro que mais encaminhou pacientes para transplante foi o IPPMG-UFRJ, representando 60% dos encaminhamentos. Dos 10 transplantes analisados, 5 (50%) apresentavam co-morbidades na fase pré-transplante; apenas 1 (10%) transplante foi realizado em paciente com história de consangüinidade; 8 (80%) transplantes foram realizados em pacientes sem história de imunodeficiência primária, 6 (60%) tinham história familiar de óbitos prematuros; 4 (40%) tinham história familiar de infecções de repetição. Na história pregressa, observamos que 3 (30%) estiveram internados em CTI; todos os pacientes estiveram internados em algum momento previamente ao transplante, sendo que 6 tinham história de até 3 internações. A reação adversa ao BCG foi observada em 3 (33,3%) pacientes transplantados que receberam a BCG. Na fase pré transplante foi observado a presença de infecção em 6 (60%) pacientes, 6 (60%) pacientes estavam eutróficos e a sorologia para citomegalovírus (CMV) foi positiva em 7 pacientes. A hemotransfusão prévia ao transplante foi realizada em 9 (90%) transplantes e a reposição de imunoglobulina era realizada em 8 pacientes previamente ao trasnplante. A medula óssea (MO) foi a fonte de células progenitoras hematopoiéticas em 3 (30%) transplantes e o sangue de cordão e placentário (SCUP) foi a fonte em 7 (70%) transplantes; 5 receberam enxerto HLA 6/6, 5 receberam enxerto parcialmente compatível, sendo 1 (10%) HLA 5/6 e 4 (40%) HLA 4/6. A média de células nucleadas totais infundidas por Kg de peso foi de 15,39 x107, a concentração média de células CD34+ infundidas por kilograma de peso nos pacientes que receberam SCUP foi de 2,38x105. O regime de condicionamento utilizado foi o mieloablativo em 6 (60%) transplantes e reduzido (RIC) em 4 (40%) transplantes. A profilaxia para Doença-enxerto-contra- hospedeiro (DECH) foi realizado em 9 transplantes, apenas 1 paciente com imunodeficiência combinada grave (SCID T-B+NK-) não recebeu a profilaxia. O tempo médio de espera entre o cadastro no Registro de Receptores de Medula óssea (REREME) e o transplante foi de 9.8 meses (4 meses- 17 meses). A DECH aguda ocorreu em apenas 1 (10%) transplante; o tempo médio de pega de plaquetas foi de 80,28 dias, variando de 0 a
408 dias e o tempo médio de pega de neutrófilos foi de 15,87 dias. A DECH crônica ocorreu em 4 (40%) pacientes transplantados. Dos 9 pacientes analisados, 4 (44,4%) pacientes estavam vivos ao final deste estudo. O tempo médio de vida entre o transplante e o óbito foi de 80,8 dias, variando de 12 a 320 dias. Todos faleceram em função de complicações infecciosas. O escore de Lansky foi aplicado em todos os pacientes vivos e o valor médio foi de 92,5 (90-100). Os resultados encontrados de modo geral espelharam o que é descrito pela literatura, algumas correlações foram observadas e, apesar de não terem demonstrado significância estatística, orientam futuros estudos. Este trabalho representa o primeiro passo, ele é o retrato da experiência de um centro de referência do Estado do Rio de Janeiro e apresenta a realidade não de todos, mas da maioria dos pacientes com Imunodeficiência Primária transplantados na cidade do Rio de Janeiro. Palavras-chave: 1.Sindromes de Imunodeficiência. 2.Transplante de células tronco hematopoiéticas. 3.Transplante de Medula Óssea.
Fagundes, F V B. Clinical features of patients with Primary Immunodeficiency submitted to hematopoietic stem cell transplants at a reference center of bone marrow transplantation of Rio de Janeiro. . Rio de Janeiro; 2010. 110 f. Dissertação [Mestrado em Saúde da Criança e da Mulher] – Instituto Fernandes Figueira / Fundação Oswaldo Cruz.
ABSTRACT Objectives: To describe the clinical features of the patients with the Primary Immunodeficiency Disease (PID) transplanted at Centro de Transplante de Medula óssea do Instituto Nacional de Câncer between 2000 and 2008. Methodology: Retrospective analysis by the review of medical records of all patients with PID transplanted between 2000 and 2008. Results: Nine patients were included; ten transplants were analysed, because 1 patient received 2 transplants. Seven patients were male and 2 were female. The distributions of the diagnostic were: 2 with Chediak-Higashi syndrome, 3 with Wiskott-Aldrich syndrome, 2 with Severe Combined Immunodeficiency Disease (SCID), 1 with Kostmann syndrome and 1 with Omenn syndrome. The age at the transplant ranged from 12 – 90 months with the average of 39.7 months. The city of Rio de Janeiro was the origin of the 8 patients. The hospital that more referred patients to the CEMO was Instituto de Pediatria e Puericultura Martagão Gesteira da Universidade Federal do Rio de Janeiro (IPPMG-UFRJ), representing 60% of the referrals. Five patients reported co-morbidity; 1 patient reported consanguinity and 1 reported family history of PID. Six had familial history of early death and four had familial history of repeated infections. We observed that 3 patients were in the Intensive Care Unit and six had history of more than 3 hospitalizations in the past. Adverse reaction of BCG vaccination was observed in 3 patients. Four patients received BCG. In pre-transplant assessment, six patients had active infection, 6 were eutrophics and 7 had positive serology for CMV. Blood transfusions pre-transplant were observed in 9 patients. Bone marrow was the source of hematopoietic stem cell in 3 transplants and the umbilical cord blood was the source in the 7 transplants. Five transplants received transplants with HLA 6/6, 1 received one with HLA 5/6 and 4 received a transplant with HLA 4/6. The average of the total nucleate cells transplanted per kilograma of weight was 15.39 x 107 cells/Kg and the average of CD34+ cells infused per kilograma of weight was 0.24 x106 cells/Kg. The conditioning regimen was myeloablative in 6 transplants and nonmyeloablative or reduced intensity regimen (RIC) in 4 transplants. The prevention of Graft-versus-Host-Disease (GVHD) was performing in 9 transplants, only 1 patient with atypical phenotype of SCID (T-B+NK-) did not received prevention of GVHD. The average time between the register in the Brazilian National Bone Marrow Donors Registry and the transplant was 9.8 months, range from 4 months to 17 months. The acute GVHD occurred in only 1 patient; the average the time of engraftment of neutrophils was 15.87 days and the platelet was 80.28 days, ranging from 0 to 408 days. From 9 patients analyzed, 4 patients were alive in the end of study. The average time of life between the transplants the death was 80.8 days, ranging from 12 to 320 days. The main cause of death was infection. The Lansky score was performing in the all alive patients and average was 92,5 (90-100). Conclusions: The results were alike to the articles of the specific literature, many correlations were observed, unless they were not statistical significant, these correlations may signalize for future studies. This study is the first step for understanding of reality of PID in Brazil; it represents Rio de Janeiro, which is the second city in Brazil. Many we have
to know about the circulation of these patients in our health system and only the knowledge of the reality will help us with this work. Key words: 1.Immunologic deficiency syndromes. 2. Hematopoietic stem cell transplantation. 3. Bone Marrow Transplantation.
SUMÁRIO
LISTA DE SIGLAS .............................................................................. XV
- (Geha et al., 2007), as IDP podem ser divididas em 8 grandes grupos:
1. Imunodeficiências Combinadas T e B
2. Imunodeficiências predominantemente de anticorpos
3. Outras Síndromes de Imunodeficiência bem definidas
4. Doenças da desregulação Imune
5. Defeitos congênitos no número, função de fagócitos (ou em ambos)
6. Defeitos na Imunidade Inata
7. Doenças auto- inflamatórias
8. Deficiências do complemento
Neste texto, discutiremos os grupos que incluem as doenças analisadas pelo
estudo, como a SCID, SWA e as Síndromes de Chediak-Higashi, Omenn e
Kostmann. A figura 2 apresenta esquematicamente as etapas da formação dos
elementos do sistema imune e localiza a posição das diversas doenças incluídas no
grupo das IDP.
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Legenda: Bone marrow: medula ósse; Periphery: periferia; Lymphoid lineages: linhagem linfóide; Myeloid lineages: linhagem mielóide; Negative selection: seleção negativa; Receptor editing: Formação de receptores; Class-switch recombination: mudança de classe; somatic hypermutation: hipermutação somática; Plasma cell: plasmócito; Memory B cell: célula B de memória. Figura utilizada com autorização do autor.
Figura 2
3.1.2 Imunodeficiências Combinadas
As IDP combinadas representam um grupo heterogêneo de distúrbios
congênitos da imunidade, decorrentes de alterações da diferenciação dos linfócitos
T, podendo acometer, em algumas doenças, os linfócitos B, as células NK e mesmo
a série mielóide. Este grupo representa as formas mais graves de IDP, em função do
papel central das células T na indução e modulação das respostas imunes
específicas. Os indivíduos afetados apresentam, já nos primeiros meses de vida,
episódios freqüentes de diarréia, pneumonias, otites e septicemia. O
desenvolvimento inicialmente é normal, mas é logo substituído por perda de peso e
retardo do crescimento. Infecções recorrentes por agentes oportunistas podem levar
a infecções disseminadas e morte. Os achados clínicos mais comuns são atrofia de
tecido linfóide, acompanhada de atrofia tímica evidente ao exame radiológico,
podendo estar associada com febre, hepatoesplenomegalia e lesões cutâneas. O
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espectro dos defeitos de células T é amplo, indo da ausência de função da célula T
na SCID até as outras Imunodeficiências Combinadas, nas quais há alguma função
de célula T, porém não adequada o suficiente para uma vida normal (Buckley, 2002).
A SCID é a grande representante deste grupo, é caracterizada por uma
função alterada ou ausente das células T e B. É geralmente fatal no primeiro ano de
vida se não realizado transplante de células-progenitoras hematopoiéticas
precocemente ou, no caso da ADA a reposição terapêutica da enzima. O diagnóstico
precoce dos indivíduos afetados é crucial para o prognóstico destes pacientes. O
diagnóstico é sugestivo diante de um paciente com linfopenia (<1500células/mm3),
menos de 20% de linfócitos CD3+ e hipogamaglobulinemia grave (IgG < 150 mg/dl)
(Elder, 2000). A maioria tem hipoplasia tímica e ausência ou pequeno
desenvolvimento do tecido linfóide. A Radiografia de tórax frequentemente
demonstra a ausência da sombra tímica. Os SCID são classificados de acordo com
a presença ou a ausência de células B e T (Geha et al., 2007), alguns autores
consideram inclusive a presença das células NK na classificação das SCID (Elder,
2000; Bonilla e Geha, 2003). A maioria destas doenças pode ser diagnosticada
através da triagem para linfopenia ou deficiência de células T no sangue de cordão
umbilical ao nascimento (Buckley, 2002). O conhecimento profundo dos defeitos
moleculares relacionados a cada doença e suas respectivas alterações genéticas é
essencial para o aconselhamento genético dos membros das famílias dos pacientes
e para o diagnóstico pré-natal (Buckley, 2002). Além disto, a análise mutacional dos
pacientes com IDP permite o esclarecimento do diagnóstico definitivo, estabelece o
diagnóstico nas apresentações atípicas, fornece informações relevantes das IDP que
apresentam uma relação geno-fenotípica forte, dando informações sobre o
prognóstico destes pacientes e propicia, consequentemente, o seu manejo
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adequado. Finalmente, o diagnóstico molecular permite a identificação pré-
sintomática dos indivíduos afetados pelas formas potencialmente fatais,
possibilitando a intervenção terapêutica precoce e salvadora, como o transplante de
células-progenitoras hematopoiéticas (Notarangelo e Sorensen, 2008). Os indivíduos
afetados apresentam sintomas já nos primeiros meses de vida que se caracterizam
por quadros freqüentes de diarréia, pneumonia, otite, sepse e infecções cutâneas.
Infecções persistentes por germes oportunistas tais como Candida albicans,
Pneumocystis jiroveci, vírus da varicela-zoster, vírus parainfluenza do tipo 3, vírus
respiratório sincicial, adenovírus, citomegalovírus, vírus Epstein-Barr e reação
adversa à vacinação com BCG podem estar presentes e levar a morte. Outro dado
importante sobre estes pacientes é que eles não são capazes de rejeitar tecidos
não-próprios e, portanto, apresentam um risco aumentado de DECH mediada por
linfócitos T maternos que atravessam a barreira placentária ou, ainda, por células T
oriundas de produtos sanguíneos não irradiados ou nos transplantes de medula
óssea alogeneicos (Buckley, 2002, Palmer et al., 2007). As células T de origem
materna encontradas nos pacientes com SCID apresentam um repertório limitado de
receptores, são predominantemente CD8+CD450R0+, não reagem a células
alogeneicos in vitro, e apresentam reposta proliferativa in vitro muito reduzida ou
ausente quando estimuladas com mitógenos ou antígenos como toxóide tetânico e
extratos de Candida sp. (Palmer et al., 2007). Diversas mutações genéticas já foram
relacionadas na patogenia das diferentes formas de SCID (tabela 1).
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Tabela 1 Mutações genéticas descritas na patogenia das SCID
Doença Defeitos genéticos/patogenia Herança
SCID T- B+ defeito de cadeia de receptores para IL-2, -4, -7, -9, -15, -21 XL
defeito em JAK 3 AR
defeito na cadeia de receptor de IL-7 AR
defeito em CD 45 AR
defeito de receptor de antígeno de célula T AR
SCID T- B- defeito completo de RAG 1 ou 2 AR
defeito de proteína recombinase DNA-reparo de Artemis AR
ausência de ADA, metabólitos linfotóxicos elevados AR
maturação defeituosa de células T, B e células mielóides AR
Legenda: JAK cinase da família janus; RAG gene ativador de recombinase; ADA adenosina deaminase. Adaptado de Geha et al., 2007.
A SCID ligada ao cromossomo X é resultado de um defeito na cadeia γ
comum aos receptores para as Interleucinas-2, 4, 7, 9, 15, 21. Este defeito resulta na
ausência de sinalização através destes receptores. A cadeia γ comum funciona
como um transdutor de sinal através da interação com a tirosina cinase JAK3.
Mutações na JAK3 resultam em fenótipos semelhantes ao da SCID ligada ao X. O
perfil imunológico é caracterizado por redução importante das células T circulantes,
redução das Imunoglobulinas séricas e das células Natural Killer (NK) e pela
presença de linfócitos B em número normal ou aumentado. Os linfócitos B na SCID
ligada ao X são funcionalmente alterados o que leva a uma produção inadequada de
imunoglobulinas, mesmo após a reconstituição imunológica de células T através do
transplante de medula óssea (Buckley, 2002).
A forma mais freqüente das SCID com herança autossômica recessiva é a
ADA (Buckley, 2002; Bonilla e Geha, 2003). Ela é caracterizada por alterações
ósseas decorrentes da displasia ósseocondral. Estas alterações ocorrem nas
junções costocondrais especialmente, mas também podem ser observadas nas
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apófises dos ossos ilíacos e nos corpos vertebrais. Estes pacientes apresentam uma
linfopenia grave, com linfometria absoluta média menor do que 500/mm3. O
diagnóstico é obtido através da quantificação da atividade enzimática de lisados de
hemácias ou de células mononucleares, a dosagem de ADA sérica não permite o
diagnóstico (Grumach, 2009). A deficiência da enzima ADA leva ao acúmulo de
metabólitos tóxicos (adenosina, 2’-deoxiadenosina e 2’-o-metiladenosina) o que
resulta direta ou indiretamente na apoptose dos timócitos e dos linfócitos circulantes,
resultando na imunodeficiência. A reposição com adenosina deaminase bovina
purificada associada covalentemente a várias fitas de monotoxipolietilenoglicol
(PEG-ADA) resulta em uma melhora clínica e imunológica. Entretanto, a
imunocompetência alcançada com a reposição não é tão boa quanto à obtida com o
transplante de células-progenitoras hematopoiéticas; a recuperação funcional das
células T é limitada e pode permanecer mesmo após longo período de reposição
com PEG-ADA (Husain et al., 2007).
A deficiência da tirosina-cinase citoplasmática JAK3 tem o fenótipo T-B+NK-,
possui uma herança autossômica recessiva e responde por cerca de 10-20% de
todos os casos de SCID. O defeito é resultado de mutações no gene da tirosina-
cinase JAK-3, adaptador da cadeia comum (γc) dos receptores de citocinas. Os
indivíduos afetados geralmente são frutos de casamentos consangüíneos. As
manifestações clínicas são semelhantes aos SCID ligado ao X e, mesmo após um
transplante de células progenitoras hematopoiéticas de sucesso (TCTH), estes
pacientes não conseguem manter níveis adequados e persistentes de células NK e,
apesar dos níveis elevados de células B, não há recuperação funcional adequada
destas após TCTH (Buckley, 2002).
A deficiência da cadeia alfa do receptor de IL-7 (IL-7Rα) apresenta o
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fenótipo T-B+NK+, as manifestações clínicas são semelhantes às demais
Imunodeficiências Combinadas Graves e o prognóstico, por sua vez, é reservado,
sendo o transplante de células progenitoras-hematopoiéticas o tratamento de
escolha (Buckley, 2002; Grumach, 2009).
A deficiência de RAG 1 e 2 tem o fenótipo T-B-NK+, a mutação no
cromossoma que codifica RAG 1/2 resulta na inabilidade funcional para formar
receptores de antígenos através da recombinação gênica necessária para geração
dos receptores TCR e BCR. As manifestações clínicas são semelhantes às demais
formas de SCID.
A Síndrome de Omenn atualmente é considerada uma forma distinta SCID,
apresentando características geno-fenotípicas distintas. Diferentemente das demais
doenças do grupo das SCID, estes pacientes apresentam aumento de tecido
linfóide, além de eritrodermia importante, níveis aumentados de IgE e eosinofilia. As
infecções iniciam precocemente e no caso das pneumonias apresentam um perfil
etiológico típico, são causadas pelo Pneumocystis jiroveci ou por vírus como o
citomegalovírus (CMV) ou o parainfluenza. A inflamação observada nestes pacientes
parece ser o desencadeador do processo de expansão clonal das células T que é
predominantemente do perfil TH2. Estas células T anormais, na ausência de
regulação por outros componentes do sistema imune, secretam citocinas que
favorecem a autoimunidade e a inflamação alérgica (Villa et al., 2008). Estes
pacientes podem apresentar contagem normal ou aumentada de linfócitos. O
número de linfócitos CD4+ e CD8+ podem variar e ocasionalmente podem estar
dentro da normalidade, entretanto, a resposta proliferativa in vitro é altamente
afetada. A contagem baixa ou a ausência de CD19+ é característica da Síndrome de
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Omenn associada a mutações missense1 nos genes da RAG 1 e 2, IL-7α ou do RNA
da endorribonuclease processadora do RNA mitocondrial (RMRP). Os níveis de IgE
estão freqüentemente aumentados e as demais imunoglobulinas estão em níveis
reduzidos. Atualmente, o tratamento com drogas imunossupressoras modificou o
prognóstico destes pacientes, pois promove a efetiva supressão da expansão dos
clones de células T e a sua infiltração tecidual, o que leva a uma melhora importante
e rápida da pele em 1 a 3 semanas de tratamento. A supressão dos clones de
células T anormais ativados parece favorecer a pega do enxerto nos TCTH com
doadores idênticos (Villa et al., 2008), o que não ocorria com sucesso até os anos
80, quando ainda não se utilizavam imunossupressores na terapêutica da Síndrome
de Omenn.
A deficiência de moléculas do complexo de histocompatibilidade de classe II
(MHC classe II) é caracterizada pela ausência de expressão das moléculas de
histocompatibilidade HLA-DR, HLA-DQ ou HLA-DP nas células hematopoiéticas. O
MHC classe II é responsável pela apresentação de antígenos exógenos aos
linfócitos T CD4+, induzindo e mantendo a resposta imune, portanto, nestes
pacientes não ocorre a reposta imunológica adequada frente aos antígenos
exógenos. Há, entretanto, produção de auto-anticorpos. Geralmente os sintomas se
iniciam por volta dos 4 meses de vida com evolução para a morte entre 6 meses e 5
anos de idade, se não realizado transplante de células-progenitoras
hematopoiéticas. A maioria dos pacientes tem pan-hipogamaglobulinemia, as
respostas às imunizações são ausentes ou muito reduzidas e as células CD4+ são
fenotípica e funcionalmente normais, embora estejam, na maioria dos casos, em
número reduzido. As células CD8+ e os linfócitos B estão em número normal.
1 Mutação missense: mutação genética pontual, envolvendo a alteração de um único nucleotídeo, podendo haver uma atividade residual do gene.
21
A deficiência da proteína-cinase ZAP-70 é uma Imunodeficiência Combinada
rara, caracterizada pela redução de células CD8+ no sangue e tecidos linfóides
periféricos. Os números de células CD4+, B e NK são normais e a imunidade
humoral destes pacientes encontra-se preservada. Um aspecto importante que a
diferencia das demais Imunodeficiências Combinadas é a presença de linfonodos
palpáveis e de timo com tamanho e números normais de células CD3+ e CD4+. O
transplante de células-progenitoras hematopoiéticas é o único tratamento que pode
levar a cura (Elder, 2000; Buckley, 2002; Grumach, 2009).
3.1.3 Outras Síndromes de Imunodeficiência bem definidas
Este grupo inclui um conjunto heterogêneo de síndromes bem
caracterizadas clinicamente, algumas ainda sem defeito genético identificado, e que
não possuíam os critérios dos demais subgrupos da classificação das IDP.
A Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) é uma imunodeficiência primária
associada a trombocitopenia com microplaquetas, eczema, infecções recorrentes e
um risco aumentado de auto-imunidade e neoplasia linforreticular (Schurman e
Candotti, 2003). As funções de células B e T são afetadas, com redução gradual das
células T periféricas. A produção de IgM está geralmente reduzida e os níveis de IgG
podem estar normais ou moderadamente reduzidos. A resposta a antígenos
polissacarídeos é particularmente afetada (Ochs e Thrasher, 2006). Apresenta um
padrão de herança ligado ao cromossomo X e um fenótipo variado que se
correlaciona com o tipo de mutação no gene que codifica a proteína da Síndrome de
Wiskott-Aldrich (WASp). Atualmente, se tem observado que existe uma correlação
estreita entre o tipo de mutação, a gravidade das manifestações clínicas e o
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prognóstico do paciente (Jin et al., 2004). A quantificação da WASp nas células da
linhagem hematopoiética possibilita a identificação daqueles com pior prognóstico
(WASp indetectável) e o seu acompanhamento, além disto permite rastrear a família
do paciente afetado, objetivando identificar as mulheres portadoras e realizar o
aconselhamento genético (Notarangelo e Ochs, 2005; Ochs e Thrasher, 2006). A
síndrome é conseqüência de mutações no gene que codifica a WASp que é, por sua
vez uma proteína chave no processo de polimerização da actina das células
hematopoiéticas. Ela possui cinco domínios bem definidos que estão envolvidos na
sinalização e na locomoção celular e na formação de sinapses imunológicas. As
mutações na WASp estão localizadas ao longo do gene e podem inibir ou desregular
a função da WASp (Imai et al., 2003). A WAS clássica ocorre quando a WASp está
ausente, a trombocitopenia ligada ao X quando uma WASp mutante é expressa e a
neutropenia ligada ao X, quando mutações missense ocorrem no sítio de ligação
Cdc-42. As manifestações clínicas que sugerem a WAS clássica e a trombocitopenia
ligada ao X (XLT) estão freqüentemente presentes ao nascimento e consistem em
petéquias, hematomas e diarréia com sangue. O eczema é uma manifestação
freqüente da WAS clássica durante a fase de lactente e na infância. As infecções
incluem principalmente otites médias agudas, pneumonias e infecções cutâneas. Os
pacientes com XLT têm menos eczema e menos infecções se comparados com a
WAS clássica. As doenças auto-imunes são freqüentes nos pacientes com WAS e
as mais comumente associadas à síndrome são anemia hemolítica auto-imune,
vasculites, doença renal, púrpura semelhante à de Henoch-Schönlein e a doença
inflamatória intestinal. As neoplasias podem ocorrer durante a infância, mas são
mais freqüentes na adolescência e nos adultos jovens com a WAS clássica. A
neoplasia mais freqüente é o linfoma de células B, freqüentemente associado à
23
infecção pelo o vírus Epstein-Barr (EBV).
O diagnóstico deve ser considerado em qualquer paciente do sexo
masculino apresentando petéquias, hematomas e trombocitopenia congênita ou de
início precoce associada a plaquetas de tamanho reduzido. A presença de eczema
transitório leve ou grave suporta o diagnóstico de síndrome de Wiskott-Aldrich e
trombocitopenia ligada ao X. Além destas observações, é importante salientar que
as infecções e as anormalidades imunológicas podem ser leves, graves ou estarem
ausentes. A linfopenia característica da WAS clássica pode estar presente já o
período de lactente, mas vai desenvolver, invariavelmente, durante a infância (Ochs
e Thrasher, 2006). Conforme citado anteriormente, os estudos mais recentes têm
identificado uma correlação entre o genótipo e o fenótipo dos pacientes. Esta
correlação é mais consistente quando os pacientes são divididos em 2 subgrupos:
os considerados WASp positivos, que representam aqueles onde há a expressão da
proteína mutante de tamanho (peso molecular) adequado, e os WASp negativos,
quando a proteína está ausente ou alterada. Os pacientes com mutações que
permitem a expressão da proteína no tamanho adequado, freqüentemente em
quantidades reduzidas têm, com raras exceções, o fenótipo da trombocitopenia
ligada ao X. Nos pacientes cujos linfócitos não expressam a WASp ou expressam a
WASp alterada existe uma maior chance de desenvolverem o fenótipo da WAS
clássica (Imai et al., 2004). A triagem das mutações na WASp pode ser realizada
através da citometria de fluxo com o anticorpo monoclonal anti-WASp, conjugado a
um fluorocromo (Kawai et al., 2002). Esta técnica permite confirmar o diagnóstico
nos pacientes do sexo masculino suspeitos, identificar mulheres carreadoras,
contribuir para o estabelecimento do prognóstico, além de poder ser empregado no
diagnóstico pré-natal (Siminovitch, 2003).
24
O tratamento curativo é o transplante de células-progenitoras
hematopoiéticas, sendo o segundo grupo de IDP que realizaram este procedimento
com maior freqüência, desde 1968. A maior sobrevida pós-transplante é observada
nos grupos de transplantados com doadores aparentados HLA idênticos e vários dos
óbitos foram devido a doença linfoproliferativa de células B associada ao EBV
(Buckley, 2004).
A Ataxia-telangiectasia (A-T) é uma síndrome de instabilidade cromossômica
(SIC), com herança autossômica recessiva caracterizada pela neurodegeneração
progressiva, com ataxia cerebelar progressiva, telangiectasias oculares e cutâneas,
imunodeficiência e envelhecimento precoce. Alterações imunológicas variadas têm
sido descritas nos pacientes com A-T, sendo que a maioria dos pacientes apresenta
uma redução ou a ausência de IgA, IgE e IgG2 e um comprometimento da reposta
humoral (Nowak-Wegrzyn et al., 2004). Costuma haver linfopenia, reatividade
ausente aos testes hipersensibilidade tardia e resposta proliferativa reduzida a
fitohemaglutinina (PHA) e a outros mitógenos (Grumach, 2009).
Síndrome de DiGeorge é classificada dentro do grupo de defeitos tímicos e
precocemente, com doadores compatíves aparentados ou não (Friedrich e Muller,
2004; Al-Ghonaium, 2008; Diaz de Heredia et al., 2008; Gennery e Cant, 2008). Os
riscos associados ao próprio TCTH já podem ser reduzidos naqueles com indicação
de uso de condicionamento reduzido. A doença enxerto contra hospedeiro aguda
grave parece não ser o grande problema nestes pacientes (Tsuji et al., 2007; Slatter
et al., 2008). Alguns estudos já avaliaram isto e as complicações em longo prazo
mais observadas são as relacionadas as da DECH crônica, as doenças auto-imunes
e as neoplasias (Choi et al., 2005; Chinen et al., 2007). Algumas manifestações das
doenças, como a microtrombocitopenia da WAS pode não ser revertida com o
TCTH, e a tendência ao desenvolvimento de doenças auto-imunes tão pouco,
portanto, o TCTH não é capaz de reverter todas as manifestações clínicas das
doenças (Haddad et al., 1995; Tardieu et al., 2005; Ozsahin et al., 2008).
Os resultados não são homogêneos entre as doenças, a SCID é a mais
transplantada e os resultados são os melhores, outras como a Doença
Granulomatosa Crônica os resultados são mais conflitantes e não há um consenso
sobre o melhor esquema de TCTH. A enorme gama de doenças e de apresentações
clínicas dificulta a uniformização das informações e não há, até o presente estudo,
um protocolo já validado de transplante nos pacientes com IDP (Griffith et al., 2008;
Porta et al., 2008).
O centro que tem a maior casuística de TCTH em pacientes com IDP é a
79
79
Universidade Federal do Paraná, com 36 transplantes entre 1992-2006 (CONIP,
2006). O CEMO-INCA transplantou os 9 pacientes analisados neste presente
estudo. Com a divulgação dos 10 sinais de alerta para Imunodeficiência Primária e a
crescente conscientização da comunidade médica na importância do diagnóstico
precoce destas doenças, muito provavelmente observaremos um aumento no
número de casos e na necessidade de TCTH, o que demandará um número maior
de centros capacitados (humano e tecnicamente) para a realização destes
procedimentos.
A distribuição dos nossos pacientes revela uma tendência já observada por
outros estudos de predomínio de pacientes do sexo masculino, muito em função de
muitas destas serem ligadas ao cromossoma X (Seger et al., 2002; Tsuji et al.,
2006).
Pérez e colaboradores apresentaram em 2007 os dados do Registro
Argentino de Imunodeficiências Primária, neste a média de idade do diagnóstico de
agamaglobulinemia ligada ao X foi de 2,66 anos, a mediana da idade do diagnóstico
de todas as IDP foi de 4,8 anos, sendo que a maioria foi diagnosticada antes dos 18
anos de idade, entre 1999-2005 (Pérez et al., 2007). Gonzáles e colaboradores
(2000) obtiveram uma média de idade de diagnóstico para pacientes com SCID de
4,25 meses. A média de idade do diagnóstico foi de 6,5 meses e a média de idade
de realização do transplante foi de 36,4 meses, variando de 12 a 78 meses. Este
dado não é uniforme na literatura, os estudos retrospectivos que avaliaram coortes
mais numerosas demonstraram uma grande variação da idade no TCTH, muito em
função da variabilidade dos diagnósticos e da época da realização do transplante
(Haddad et al., 1995; Gennery et al., 2004; Roesler et al., 2004; Tsuji et al., 2006;
Sato et al., 2007).
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80
Os pacientes são na sua maioria da cidade do Rio de Janeiro, apenas 1
paciente é de outro município do estado do Rio de Janeiro. Diante desta
observação, não podemos afirmar que existe uma falha no encaminhamento destes
pacientes para os serviços terciários da capital, mas podemos levantar 2 hipóteses:
1ª hipótese- os pacientes não são diagnosticados precocemente e evoluem para
óbito; 2ª hipótese- os pacientes são encaminhados, porém não chegam até os
serviços de referência a tempo de serem tratados. Na realidade, não basta
diagnosticarmos precocemente estes pacientes, o sistema de saúde tem que ser
capaz de absorver esta demanda, dando o devido o encaminhamento para estes
pacientes. A maioria foi encaminhada de centros terciários de atenção a saúde,
unidades consideradas de ensino e pesquisa, apenas 1 paciente foi encaminhado
por 1 Hospital Privado após 1 TCTH sem sucesso prévio (dado não incluído no
estudo, pois foi realizado fora do CEMO-INCA). O IPPMG-UFRJ é a unidade federal
que mais encaminhou pacientes com diagnóstico de IDP para tratamento no CEMO-
INCA. Os pacientes com SCIDs são os mais freqüentemente transplantados, e no
presente estudo foram transplantados 3 pacientes com SCID, 0,33% (3/9 pacientes)
da amostra estudada.
A história patológica pregressa e familiar dos pacientes nos fornece dados
relevantes e suficientes para a suspeita de IDP. Consanguinidade é um dado
freqüentemente pesquisado nas famílias com pacientes com IDP, pois muitas têm
padrão de herança autossômica recessivo, podendo estar presente em outras
gerações da família. Na nossa amostra, 1 paciente tinha pais consangüíneos.
História de abortos e ou morte precoce não são específicos de IDP, mas podem
sugerir a presença de alguma doença genética. A história de morte precoce por
infecção é um dado relevante na história familiar. Um paciente com Chediak-Higashi
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teve 1 irmão com a mesma doença que morreu precocemente por fase acelerada da
doença (JM Cunha, comunicação pessoal). História familiar de infecções de
repetição esteve presente em 3 pacientes. Apenas 2 pacientes que tinham história
familiar de óbitos prematuros não tinham história de infecção de repetição. A história
familiar positiva de infecções de repetição e ou de óbitos prematuros foi decisiva
para a não vacinação pelo BCG do P4. O diagnóstico foi confirmado com 1 mês de
vida e não vacinação ao nascimento impediu que este paciente pudesse sofrer das
complicações, muitas vezes fatais, da BCG em pacientes com SCID. A vacinação
universal pelo BCG, logo após o nascimento, realizada no Brasil representa um risco
para os pacientes com SCID e, nestes casos, a valorização da história familiar é
primordial, pois o adiamento desta até a confirmação da suspeita de IDP pode
significar vida para estes pacientes. Entretanto, não podemos nos esquecer da
realidade da Tuberculose no Brasil, a incidênca de Tuberculose na população do
Estado do Rio de Janeiro em 2007, segundo o DATASUS, é de 73,25 casos por
100.000 habitantes, portanto, deixar de vacinar não parece ser a melhor conduta
para a nossa realidade, talvez o adiamento naqueles pacientes suspeitos deva ser a
melhor conduta (www.tabnet.datasusgov.br). Este tipo de complicação não é
descrita nos estudos americanos e europeus, pois a BCG não é aplicada nestes
países. No nosso estudo, apenas 1 paciente não foi vacinado pelo BCG em função
da história familiar, dos que foram vacinados. O paciente cujo irmão faleceu com o
diagnóstico de Chediak-Higashi não tinha informações sobre a vacinação pelo BCG
e sobre reação a este, mas o diagnóstico foi feito ao nascimento e, muito
provavelmente, ele também não foi vacinado pelo BCG. Recentemente, em 2007, a
França (país no qual foi desenvolvida e introduzida a vacinação com BCG) suprimiu
a vacina BCG intradérmica compulsória no período neonatal (Guthmann et al.,
82
82
2009), entretanto, naquele país a incidência desta doença é menor que a do Brasil.
Na amostra estudada, dos 10 transplantes realizados, 5 tinham outras
doenças associadas à doença de base. A presença de co-morbidades associadas
ou não à doença de base é considerada fator de pior prognóstico para estes
pacientes, assim como a presença de infecção ativa no pré-transplante. A infecção
no pré-transplante foi observada em 6 transplantes estudados, destas 2 foram
infecção disseminada pelo BCG, demonstrando a necessidade de se discutir o
adiamento da vacinação nos casos com suspeita familiar ou na presença de sinais e
ou sintomas precoces suspeitos, como a presença de eritrodermia ao nascimento.
Os pacientes com a Síndrome de Omenn apresentam já ao nascimento um quadro
de eritrodermia que pode orientar a suspeita diagnóstica e sugerir o adiamento da
vacinação pelo BCG. Discute-se o desenvolvimento dos 10 sinais de alerta para o
período neonatal, uma vez que, muitos dos sinais propostos só estão presentes mais
tardiamente e, como já discutido, os casos mais graves necessitam de diagnóstico
precoce. Estes sinais ainda não foram validados, mas foram apresentados no II
Simpósio Internacional de Imunodeficiência Primária pela equipe da USP. A triagem
neonatal é uma opção futura, atualmente, apenas 1 estado nos EUA estão
desenvolvendo um estudo piloto sobre a aplicabilidade desta triagem. Como já
discutido, a real prevalência destas doenças é desconhecida, muito possivelmente
por muitos falecerem sem diagnóstico, de maneira que a inclusão destas no pacote
de doenças triadas ao nascimento necessitará de maior conhecimento sobre a
doença e do seu impacto no sistema de saúde pública. Quando correlacionamos a
presença de co-morbidades e a presença de infecção na admissão no Cemo Inca
observamos que dos 5 pacientes que apresentaram co-morbidades, 4 evoluíram
para óbito e 1 está vivo. Dos 5 pacientes que tinham infecção ativa, 3 evoluíram para
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o óbito. As relações não foram estatisticamente significativas, provavelmente pelo
número reduzido de pacientes, mas estão de acordo com observamos na literatura.
Os pacientes com melhor evolução são aqueles sem infecção e sem co-morbidades,
o que é observado naqueles diagnosticados precocemente!
Os pacientes considerados desnutridos pelo Z-escore no pré-transplante
(4/10) não representaram a maioria e destes, 50% evoluiu para óbito. O estado
nutricional também contribui para o pior prognóstico dos pacientes. Normalmente, o
que se observa é que em função das inúmeras infecções e internações, estes
pacientes não apresentam um ganho de peso adequado. Observamos mais
pacientes eutróficos do que desnutridos, estes são pacientes com história de
infecções de repetição e de internações anteriores, situações estas que favorecem o
ganho ponderal inadequado. Quando cruzamos as 2 variáveis, vimos que daqueles
que tinham infecção ativa no pré-transplante (5/9), 3 estavam desnutridos, e
daqueles que não tinham infecção ativa (4/9), 1 estava desnutrido. Os dados não
apresentaram correlação estatisticamente significativa, entretanto, as infecções de
repetição de modo geral comprometem o estado nutricional dos pacientes o que por
sua vez, piora o prognóstico destes.
A reposição de imunoglobulina faz parte do arsenal terapêutico destes
pacientes, pois reduzem o número de infecções e, aumentam a sobrevida destes
pacientes. Além da reposição de imunoglobulina, muitos dos pacientes com IDP se
beneficiam de quimioprofilaxia. Todos os pacientes quando encaminhados ao CEMO
no pré-transplante já estavam em uso de antibiótico - profilaxia.
A avaliação da sorologia para CMV dos pacientes no pré-transplante é
fundamental, pois a detecção precoce desta e de outras infecções virais (EBV,
Hepatite A, B, C; HSV) permitirá o tratamento precoce e a prevenção de
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complicações que podem ser fatais. O condicionamento e a intensa
imunossupressão resultante favorecem o surgimento de sintomatologia destas
infecções que poderiam estar latentes (Nichols et al., 2003). Na amostra, 7 tinham
sorologia positiva para CMV, destes, 3 tiveram a antigenemia positiva no pós-TCTH
confirmando a sorologia. Nenhum paciente apresentou reativação do CMV pós-
TCTH, confirmando a importância do diagnóstico pré TCTH desta infecção na
prevenção da reativação da infecção e, consequentemente, no aumento da
sobrevida pós-TCTH. Nenhum dos pacientes que faziam reposição com
imunoglobulina tinha sorologia positiva para CMV. A análise das informações sobre
o CMV ficou falha, pois informações sobre a antigenemia pós-TCTH não estavam
disponíveis em 4 prontuários analisados.
O tipo de enxerto mais utilizado foi o SCUP (7/10). O SCUP tem sido
gradativamente mais utilizado como fonte de células progenitoras hematopoiéticas.
Os estudos apontam que incompatibilidades em 1 loci, ou seja, HLA 5/6 em
transplantes com SCUP são tão viáveis quanto HLA 6/6 com MO. Dos 7 TCTH com
SCUP, 4 (57,1%) evoluíram para óbito. No grupo dos que estão vivos (4/9), 3
receberam SCUP. O número de células nucleadas totais (CNT) infundidas por
kilograma de peso tem um papel fundamental nos resultados dos transplantes com
SCUP, a quantidade média infundida nos TCTH estudados foi de 15,39 X 107CNT/kg
de peso, bem acima da concentração mínina preconizada pelo Banco Europeu de
Cordão Umbilical (Eurocord). Este orienta que unidades com menos de 3,5 x 107
CNT\kg não sejam administradas (Gluckman et al., 2004). A concentração de células
CD34+ nas bolsas de SCUP é outro fator relacionado a uma melhor enxertia e deve
ser avaliado juntamente com o CNT, principalmente quando o CNT está entre 1- 2x
107 (para doenças malignas), pois fornecerá outros parâmetros na avaliação daquela
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fonte de células progenitoras. A concentração de células CD34+ /kg de peso deve
ser maior que 2 -2,5 x 105/kg (Rocha e Gluckman, 2009). Na nossa amostra a média
de células CD34+ foi 2,4 x105/kg de peso, dentro dos níveis considerados ideais. A
concentração de células CD34+ está sendo monitorada atualmente pelo Banco de
cordões do CEMO, a concentração desta, até então, não era considerada como fator
primordial na escolha da bolsa. Os estudos sobre o papel das células CD34+ na
pega dos enxertos são relativamente recentes e, portanto, os TCTH mais antigos
não foram analisados neste aspecto.
Outros fatores são relacionados a uma melhor sobrevida pós-TCTH, não
apenas o tipo de enxerto e a compatibilidade HLA (Gennery e Cant, 2008), de
maneira que a prevalência de SCUP entre os que evoluíram para morte não pode
ser analisada isoladamente. A compatibilidade HLA é determinante no prognóstico
dos transplantes, todos os pacientes foram transplantados com no máximo 2 locus
incompatíveis, no grupo que tinha compatibilidade 6/6 o desfecho foi pior, 4
evoluíram para a morte. Outros fatores provavelmente estão associados a esta pior
evolução, 2 representam os primeiros transplantes da instituição, o terceiro
representa o único paciente que foi transplantado 2 vezes e, mesmo com uma
medula totalmente compatível, evolui com infecções generalizadas, os outros 2
pacientes. O tempo para a localização de doadores compatíveis tem um impacto
importante na sobrevida destes pacientes, quanto menor o intervalo entre a inscrição
no banco de receptores (REREME) e a busca no REDOME e no Brasilcord, maiores
serão as chances de sobrevida destes pacientes. Juntamente com o diagnóstico
precoce, a rápida localização de um doador compatível (HLA: 6/6 até 4/6) são
fatores determinantes do sucesso do TCTH nestes grupos de doentes. O custo do
TCTH em pacientes com IDP está sendo analisado, não temos dados nacionais e
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oficiais sobre este custo. O que se sabe é que provavelmente supere o custo de um
transplante em paciente com doença maligna. A busca internacional de doadores
pode ser necessária naqueles pacientes que não encontraram doador compatível
nos bancos nacionais e é uma etapa que aumenta sobremaneira o custo do
procedimento. Quanto maior o número de bolsas de SCUP armazenadas e de
doadores de MO cadastrados, maiores serão as chances de se localizar um doador
compatível no território nacional, reduzindo os custos relacionados à busca de
doadores internacionais (Bouzas, 2000). O regime de condicionamento de
intensidade reduzida em TCTH em pacientes com IDP, sobretudo naqueles com
outras complicações relacionadas à doença de base, reduz a toxicidade relacionada
ao procedimento, em contrapartida, está relacionado a uma reconstituição
imunológica mais lenta, ao desenvolvimento de quimerismo misto e a perda gradual
do enxerto. Vários estudos atuais têm avaliado a eficácia deste condicionamento em
doenças não malignas e este tem se mostrado uma boa alternativa aos regimes
mieloablativos (Jacobsohn et al., 2004; Mazzolari et al., 2007). Como já discutido, os
SCIDs teoricamente não necessitam de condicionamento e estudos apontam que
TCTH realizados no período neonatal, mesmo com doadores não compatíveis,
apresentam boa sobrevida na ausência de condicionamento (Myers et al., 2002),
entretanto, outros estudos relataram uma perda gradual da função tímica e ausência
de produção de células B, sobretudo nos pacientes com SCID B+, após 10 anos do
TCTH sem condicionamento (Sarzotti et al., 2003). Os 3 pacientes com SCID
receberam condicionamento reduzido, a média de dias para a pega de neutrófilos
destes foi de 20,5 e a média da pega do grupo foi de 15,87 (Um paciente com SCID
não apresentou pega, pois faleceu precocemente). Na nossa amostra todos
utilizaram o RIC e 1/3 (33,3%) apresentou adequada enxertia e evolui com
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quimerismo total e reconstituição da linhagem B. A intensa imunossupressão
induzida pelo condicionamento mieloablativo é uma das principais causas de
complicações infecciosas pós-TCTH e, consequentemente, de morte. A literatura
não é uniforme quanto ao condicionamento para as demais IDP, e a possibilidade de
redução da toxicidade relacionada ao procedimento é a grande vantagem deste
regime (Jacobsohn et al., 2004; Gungor et al., 2005; Mochizuki et al., 2009; Qasim et
al., 2009; Soncini et al., 2009). A avaliação da pega do enxerto foi realizada através
do tempo de pega neutrofílica e de plaquetas. A média de pega neutrofílica foi de
15,87 e a de plaquetas foi 80,28 dias pós-TCTH. Na literatura, a tempo médio de
pega neutrofílica variou de 10-26 dias pós-TCTH e o de plaquetas variou de 11-126
dias (Jacobsohn et al., 2004; Gungor et al., 2005; Eapen et al., 2007; Sato et al.,
2007). A literatura descreve o atraso na reconstituição do número e do tamanho das
plaquetas, muitas vezes, os pacientes com WAS evoluem com trombocitopenia
autoimune, sobretudo aqueles com quimerismo misto, mantendo níveis baixos de
plaquetas de tamanho normal (Dupuis-Girod et al., 2003; Ozsahin et al., 2008). Os
demais transplantes apresentaram pega entre 17-58 dias, incluindo os outros 2
pacientes com WAS. A reconstituição imune em transplantes com SCUP é tida como
sendo mais lenta que a pós-transplante de medula óssea (Baker et al., 2007; Rocha
e Gluckman, 2009;). O tempo médio de pega neutrofílica naqueles que receberam
SCUP (D+21,8) foi maior que o daqueles que receberam MO (D+15) como fonte de
células progenitoras hematopoiéticas, embora, tal diferença não seja
estatisticamente significativa.
A freqüência de DECH aguda neste grupo de pacientes é muito variável, nos
últimos anos vem se observando uma redução na freqüência de DECH aguda,
sobretudo nos pacientes com SCID, redução esta relacionada a avanços na
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manipulação dos enxertos, na utilização de doadores com um grau de
compatibilidade maior e ao condicionamento e a profilaxia empregada (Patel et al.,
2009). Na nossa amostra, apenas 1 (10%) paciente teve DECH aguda. O paciente
que apresentou DECH aguda recebeu condicionamento de intensidade reduzida,
profilaxia para DECH e enxerto de doador não compatível não aparentado (HLA
4/6). A DECH crônica foi observada em todos os pacientes que estão vivos até o
presente estudo. Um dos fatores de risco para o desenvolvimento de DECH crônica
é a DECH aguda prévia; apenas 1 paciente apresentou DECH aguda e crônica. Dos
que evoluíram com DECH crônica tivemos 2 TCTH com doador HLA 6/6 e 2 com
doador HLA 4/6, a fonte foi SCUP em 3 transplantes e MO em 1 transplante e
apenas 1 paciente foi transplantado acima de 1 ano de idade. O sexo do doador não
foi pesquisado no presente estudo. Dos fatores mais associados à DECH crônica na
literatura, pudemos identificar na nossa amostra a idade avançada no TCTH; a
presença de DECH aguda prévia e a utilização de enxertos de doadores não
totalmente compatíveis. O comprometimento de pele foi o mais freqüente,
representando 75% dos casos que evoluíram com DECH crônica, seguida do
comprometimento de boca em 50% dos casos. O comprometimento pulmonar não é
comum, variando de 4-19% na literatura, na nossa amostra foi evidenciado em 2/4
pacientes com DECH crônica (Lee e Flowers, 2008). Destes, 1 tem história de
internação prolongada em CTI com necessidade de suporte ventilatório, o que pode
ter contribuído pelo agravamento da função pulmonar após o transplante.
O início dos sintomas ocorreu em média em 4,5 meses pós-TCTH,
semelhante ao tempo descrito na literatura. Estes pacientes foram classificados de
acordo com a classificação de Shulman e colaboradores na qual a presença de
sintomas após 100 dias é considerado DECH crônica, portanto, a classificação atual
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não foi utilizada para a avaliação destes dados (Shulman et al., 1980; Filipovich et
al., 2005). Há relatos de que TCTH com SCUP apresentam uma maior freqüência de
DECH (Sato et al., 2007), entretanto, outros autores apontam uma redução do risco
e da gravidade da DECH com o uso de SCUP (Bhattacharya et al., 2005; Barker,
2007). Na nossa amostra, observamos que 3 dos que desenvolveram DECH crônica
receberam SCUP como fonte de células progenitoras hematopoiéticas. Destes,
todos apresentaram quimerismo total, 3 receberam condicionamento mieloablativo e
1 recebeu o reduzido. Os nossos achados seguem a descrição da literatura que
relata uma maior freqüência de quimerismo total após condicionamento
mieloablativo. O quimerismo parcial foi observado após 2 TCTH, sendo que em um
TCTH houve perda do enxerto e no outro o paciente evoluiu para óbito. O regime de
condicionamento reduzido está relacionado há uma pega do enxerto mais tardia, ao
desenvolvimento de um quimerismo parcial e a uma maior freqüência de perda de
enxerto (Sato et al., 2007; Gennery e Cant, 2008). O paciente 5 recebeu
condicionamento reduzido, evoluiu inicialmente com quimerismo parcial e, posterior,
perda do enxerto no D+ 267. No segundo TCTH, ele recebeu condicionamento
mieloablativo e não houve pega do enxerto, evoluiu com aplasia de medula e
complicações infecciosas, falecendo no D+46 após o segundo TCTH. Este paciente
descreveu todas as possíveis complicações relacionadas ao tipo de
condicionamento já descritas na literatura.
A porcentagem de mortes observada na amostra no período estudado foi de
55,5%, ou seja, 5 pacientes morreram após o TCTH e a porcentagem de vivos foi de
44,5%, durante os 8 anos analisados. O tempo médio de vida dos que faleceram foi
de 80,66 dias pós-TCTH. A sobrevida global descrita na literatura é muito variável,
dependendo da doença estudada, do tipo de enxerto utilizado, do ano da realização
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do transplante, da experiência acumulada do centro transplantador. De modo geral
é maior nos pacientes transplantados nos últimos 5 anos, com doadores
compatíveis, de preferência irmãos. A experiência de TCTH é maior em pacientes
com SCID e WAS, portanto, os resultados destes transplantes são melhores se
comparados com os das demais IDP (Tsuji et al., 2006; Mazzolari et al., 2007; Al-
Ghonaium, 2008). No grupo que sobreviveu, o tempo médio de vida entre o
transplante e outubro de 2009 foi de 1269 dias, apenas 1- representa 11,1% da
amostra completa e 25% da grupo dos que estão vivos- paciente já tem mais de 5
anos de acompanhamento pós TCTH, o que faz com que o cálculo e a avaliação da
sobrevida pós-5 anos de TCTH neste grupo ainda prematura.
O escore de Lansky foi aplicado em todos os pacientes que sobreviveram e
o valor médio foi de 92,5. Nas revisões mais recentes abordando TCTH e IDP que
avaliaram também qualidade de vida não mencionaram o escore de Lansky e em
outra publicação sobre qualidade de vida em pacientes pediátricos submetidos a
TCTH pós doenças malignas e não malignas apresentou um escore médio de 90
(Lansky et al., 1987; Forinder et al., 2005; Filipovich, 2008; Porta et al., 2008). O
escore de Lansky é uma ferramenta útil e já validada para avaliar a qualidade de
vida dos pacientes pediátricos transplantados após doença maligna, muito
provavelmente que no grupo dos pacientes com IDP ele também o será, uma vez
que a sobrevida aumente, a qualidade de vida passa a ser mais analisada e
objetivada. Os pacientes, até a última consulta ambulatorial analisada, não estavam
repondo imunoglobulina e não tiveram outras infecções graves, demonstrando
indiretamente que houve adequada reconstituição imunológica pós TCTH.
A análise destes dados nos forneceu importantes informações sobre a
relevância do TCTH nestes pacientes. Apesar da alta mortalidade observada neste
91
91
estudo, os pacientes que sobreviveram estão evoluindo sem outras complicações
infecciosas e com qualidade de vida. O diagnóstico precoce ainda é o grande
desafio e representa a possibilidade de sobrevivência para muitos destes pacientes
com indicação de TCTH. Estudos multicêntricos nacionais fornecerão dados
importantes para o mapeamento da realidade do acesso destes pacientes ao serviço
de saúde e ao TCTH. Muito se sabe sobre as doenças malignas e os seus
transplantes e muito pouco se sabe sobre a realidade das IDP no Brasil. A adequada
estruturação da Rede nacional de cuidado ao paciente com IDP depende do
conhecimento do fluxo destes pacientes dentro do sistema de saúde e, neste
contexto, este estudo forneceu dados iniciais, porém essenciais para a estruturação
da Rede.
Sabemos que são pacientes especiais que necessitam de um eficiente
sistema de encaminhamento para centros especializados, entretanto, apesar da
explícita necessidade de cuidados mais complexos, é na rede básica de saúde que
se localiza o divisor de águas destes, pois é na atenção básica que se tem a chance
do diagnóstico precoce. Sendo assim, não basta equiparmos técnico e
cientificamente a rede terciária de atendimento em saúde, se estes não forem
identificados precocemente. A educação daqueles que atuam na porta de entrada da
comunidade ao sistema de saúde é peça chave na organização da Rede de cuidado
aos pacientes com IDP. Para aqueles com indicação de transplante, o tempo entre a
inscrição no REREME e o transplante é crucial. Os avanços observados ao longo
dos anos na organização e no sistema de cruzamento de dados do REREME com
os do REDOME e de Bancos internacionais vem permitindo uma maior agilidade no
processo de busca de doadores. O crescimento e, principalmente, o estabelecimento
do Brasilcord com fornecedor de SCUP tem reduzido a busca internacional de
92
92
doadores, o que por sua vez, reduziu o tempo de busca e o custo do transplante. A
manutenção e o aprimoramento constante da efetividade deste sistema fazem parte
do adequado encaminhamento destes pacientes. Aliado a estes pontos e tão
essencial quanto, está à pesquisa, o incentivo permanente de estudos e pesquisas
nesta área é fundamental para a aquisição de novos conhecimentos e de novas
soluções para as dificuldades encontradas na condução destes pacientes. Todas
estas observações demandam mais investimentos e tais doenças não apresentam,
pelo menos com os dados publicados até o momento, prevalências muito elevadas,
entretanto, estão sendo cada vez mais diagnosticadas e, portanto, não devem ser
negligenciadas pelo nosso sistema de saúde.
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ANEXOS
APÊNDICES
12.1 Instrumento de coleta de dados
Instrumento de coleta de dados
Projeto de Pesquisa: Perfil clínico dos pacientes com Imunodeficiência
Primária submetidos a transplante de células progenitoras hematopoiéticas no
Centro de Transplante de Medula Óssea do Instituto Nacional de Câncer.
Desfecho: ( ) vivo Data da última avaliação clínica: ___/___/____
D+______________
Reposição de Imunoglobulina regular: ( ) Sim ( ) Não ( ) EV ( ) SC
Infecções: ( ) Sim ( ) Não
( ) CMV ( ) EBV ( ) FUNGOS ( )
OUTRAS_____________________________________
LANSKY:_________________ ( ) NÃO APLICADO 7
1. A Classificação utilizada é a proposta por Shulman e colaboradores em 1980, uma vez que o estudo é retrospectivo e os dados que serão coletados não estarão de acordo com a classificação atualmente utilizada proposta pelo “Working Group on Diagnosis and Staging of the NIH Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic GVHD” em 2005.