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Appunti sull’ipertensione portale

Prof Paolo Usai

IPERTENSIONE PORTALE

conseguenza fisiopatologica più importante della cirrosi base delle principali conseguenze cliniche

Definizione

Sindrome caratterizzata da una pressione nel sistema portale al di sopra dei valori fisiologici (6-10 mmHg, 10-15 cm H2O)

Sistema venoso portale

alta capacitanza e basse resistenze, assenza di strutture valvolari

diametro 10-12 mm

flusso ematico= 1000-1200 ml/min

pressione portale= circa 6 mmHg (7-10 mmHg; 10-15 cm H2O)

contribuisce per oltre il 70% al fabbisogno in ossigeno del fegato

Pressione portale= relazione fra il flusso di sangue che entra nel sistema e le resistenze all'efflusso dal sistema. Il rapporto è espresso matematicamente dallaLegge di Ohm:

P1-P2=Q x RP = variazione di pressione lungo il vaso, Q = flusso, R = resistenza

Le resistenze possono essere poi espresse secondo la Legge di Poiseuille:

n=Coefficiente di Viscosità, L=lunghezza del vaso, r=raggio

Se costanti n e L, le variazioni di R sono principalmente dovute a variazioni di r = anche una piccola riduzione di r si traduce in un grande aumento della R

4πr

8nLR

Controllo del flusso portale epatico-il fegato non è in grado di controllare il flusso portale epatico

-prevalentemente determinato dalle resistenze arteriolari degli organi il cui sangue venoso defluisce nella vena porta (es, milza, intestino e pancreas)

-principali sede di resistenza= venule epatiche terminali, piccole diramazioni VP, elementi pericitari perisinusoidali (HSC)

-resistenze intraepatiche assecondano le variazioni del flusso portale per mantenerlo il più possibile costante > conservare l'efficienza della funzione di clearance

-aumento del flusso portale= riduzione del flusso arterioso epatico e viceversa.

• TNF, TGF-B, IL2, IL6 attivano• Cellule di Ito che assumono caratteristiche simili ai

fibroblasti, sintetizzano collagene che si accumula anche per una carente degradazione della collagenasi delle cellule di Kupffer:

• Tessuto connettivo ( collagene I e II, fibronectina, proteoglicani ) nello spazio sub endoteliale di Disse.

• Sintesi di matrice extra cellulare • Cellule di Ito e cellule stellate peri sinusoidali dotate di

fini diramazioni citoplasmatiche contrattili che avvolgono i sinusoidi regolando il flusso sinusoidale. Nella cirrosi le cellule pericitarie acquisirebbero un fenotipo simil mio fibroblastico esercitando un effetto di strangolamento del sinusoide.

Meccanismi che modificano le resistenze

• COMPRESSIONE DELLE VENULE EPATICHE E PORTALICOMPRESSIONE DELLE VENULE EPATICHE E PORTALI(che si realizza in seguito alla presenza di fibrosi e noduli (che si realizza in seguito alla presenza di fibrosi e noduli rigenerativi).rigenerativi).

• DEPOSIZIONE DI COLLAGENO NELLO SPAZIO DI DISSE.DEPOSIZIONE DI COLLAGENO NELLO SPAZIO DI DISSE. CAPILLARIZZAZIONE DEI SINUSOIDI EPATICI.CAPILLARIZZAZIONE DEI SINUSOIDI EPATICI.

• AUMENTO DI VOLUME DEGLI EPATOCITI .AUMENTO DI VOLUME DEGLI EPATOCITI . IPERPLASIA DEGLI EPATOCITIIPERPLASIA DEGLI EPATOCITI

• CELLULE ENDOTELIALICELLULE ENDOTELIALI

B) Fattori "emodinamico-vasoattivi" Ipotesi automantenimento stato ipertensivo portale per l’azione prevalente di fattori ad azione vasocostrittiva su cellule contrattili - forze di distorzione setto fibroso e strutture vascolari= ostacolato deflusso

Nel fegato cirrotico=

(a) organizzazione setti attivi – reclutamento di cellule producenti matrice extracellulare di tipo fibrillare (HSC nel fenotipo attivato, simil-miofibroblastico) - attività proliferativa e contrattile + presenza stesse cellule in strutture sinusoidali prossimalmente al setto attivo= bersaglio per fattori ad azione vasocostrittiva

(b) perdita corrette connessioni nervose e rimaneggiamento angioarchitettura epatica: probabile squilibrio produzione locale vasocostrittori e vasodilatatori es. diminuita produzione endoteliale di nitrossido + aumento produzione di endotelina

Riprova teoria: riduzione pressione portale da nitroderivati.

C) Iperafflusso splancnico "forward flow theory of portal hypertension"

Ipotesi: aumento del flusso splancnico come meccanismo patogenetico dell’IP, es. in corso di cospicue splenomegalie in assenza di cirrosi primitiva (sindromi bantiane)

Circoli collaterali porto-sistemici=

(a) diminuzione resistenze periferiche(b) Raggiungimento del circolo sistemico di sostanze vasoattive non

metabolizzate dal fegato - diminuzione resistenze arteriolari, spleniche e mesenteriche - aumento flusso splancnico - sindrome ipercinetico-iperdinamica del cirrotico (aumento portata cardiaca + diminuzione resistenze vascolari sistemiche)Mediatori suggeriti= prostaglandine (prostaciclina), istamina, peptide vasoattivo intestinale (VIP), sostanza P, colecistochinina, estrogeni, endotossine, adenosina, acidi biliari, nitrossido, glucagone, nitrossido (NO)

Nella maggior parte dei casi fattore accessorio responsabile solo del peggioramento dello stato ipertensivo

Circoli collateraliCircoli collaterali

ANTERIOREANTERIORE

Per via superficiale le principali anastomosi avvengono tramite le vene

porte accessorie (gruppo di Sappey) decorrenti lungo il legamento

sospensore e rotondo del fegato che permettono lo scarico del sangue

nelle vene superficiali dell’addome soprattutto nella zona

periombelicale (epigastrica tributaria della cava inferiore e mammaria

interna tributaria della succlavia). Possono dar luogo al cosiddetto

“caput medusae”, rete vascolare peri-ombelicale a decorso centrifugo

dall’ombelico.

Circoli collateraliCircoli collaterali INFERIOREINFERIORE

Plesso emorroidario: collega il circolo cavale inferiore (vene

emorroidarie inferiori) con il circolo portale (vene emorroidarie medie

e superiori, tributarie della vena mesenterica inferire), con possibile

formazione di emorroidi.

Circoli collateraliCircoli collaterali POSTERIOREPOSTERIORE

Sistema di Retzius: anastomosi tra vene retroperitoneali (che si

scaricano nelle azygos-emiazygos) e vene degli organi addominali

(intestino, surrene, duodeno, milza, omento).

SUPERIORESUPERIORE

Rete vascolare gastroesofagea: collega il circolo portale (=vena

coronaro-stomacica) con il circolo cavale (vene esofagee, tributarie

della cava superiore attraverso la azygos), con possibile formazione di

varici esofagee.

Vene gastriche brevi (varici gastriche del fundus).

Direzione del flusso venoso portale

Connessione fra varici nella sottomucosa dell’esofago ed i vasi sottosierosi paraesofagei ad opera di vene perforanti che penetrano attraverso i muscoli della parete esofagea - inversione ritmica del flusso con la respirazione - turbolenza all’interno delle varici - pressione laterale - dilatazione dei vasi coinvolti= aspetto a grappolo delle varici.

Varici esofagee: ipotesi patogenetica

Ascite

Prof Paolo Usai

Ascite

• Aumento di liquido extra cellulare libero all’interno della cavità addominale.

• Segno di molte malattie ma spt del fegato.

• Segno prognostico negativo.

Nelle epatopatie

• IPERTENSIONE PORTALE

• RITENZIONE IDROSALINA

• IPOALBUMINEMIA NELLA FASE INIZIALE ?

Il letto sinusoidale epatico

Ascite

Patologico

Fenomeno della capillarizzazione

• Accumulo di collagene nello spazio sub endoteliale di Disse.

• Cellule di Ito responsabili della sintesi di matrice extra cellulare sembrano essere le cellule stellate peri sinusoidali dotate di fini diramazioni citoplasmatiche contrattili che avvolgono i sinusoidi regolando il flusso sinusoidale.

• Nella cirrosi le cellule pericitarie acquisirebbero un fenotipo simil mio fibroblastico esercitando un effetto di strangolamento del sinusoide.

Normal LiverNormal Liver

Basal membrane-like ECM in space of Basal membrane-like ECM in space of Disse Quiescent vitamin A-rich Disse Quiescent vitamin A-rich

hepatic stellate cells Hepatocytic hepatic stellate cells Hepatocytic microvilli and sinusoidal fenestrationsmicrovilli and sinusoidal fenestrations

Liver with chronic Liver with chronic injuryinjury

Fibrillar Fibrillar extracellular matrix extracellular matrix (ECM)(ECM) in space of Disse in space of Disse Activated hepatic stellate Activated hepatic stellate cells Loss of hepatocytic cells Loss of hepatocytic microvilli and sinusoidal microvilli and sinusoidal

fenestrationsfenestrations

Capillarization of SinusoidsCapillarization of Sinusoids

Cells of the Hepatic Sinusoid Cells of the Hepatic Sinusoid

Hepatocyte

Sinusoidal Sinusoidal endotheliumendothelium

Space of Disse

HepaticHepatic

Stellate CellStellate Cell

Kupffer CellKupffer Cell

PATOGENESI

Varie ipotesi, es:vasodilatazione circolo splacnico > aumento sproporzionato capacitanza

compartimento vascolare > riduzione volemia efficace > attivazione sistemi ormonali (es. SRAA e SNS) > ascite

IP modesta= acqua e sodio ritenuti dal rene > espansione compartimento vascolare >

soppressione stimolo ipovolemico > normalizzazione escrezione idrosodica: Pz con cirrosi compensata: sindrome ipercinetico-iperdinamica= aumento gittata cardiaca e volume plasmatico, riduzione resistenze periferiche, normali livelli di renina e noradrenalina, bilancio idrosodico

IP severa=aumento volume plasmatico e gittata cardiaca insufficiente per correggere

ipovolemia efficace > costante stimolo barorecettori > progressiva ritenzione idrosodica > incremento versamento ascitico

Vasodilatazione arteriolare periferica

Patogenesi dell’ascite nella cirrosi

IPERTENSIONE PORTALE• Aumento della pressione

idrostatica nei sinusoidi• Saturazione del drenaggio

linfatico• Stravaso di liquido nella

cavità peritoneale

La ipoalbuminemia ha un ruolo minore ma può creare un

gradiente oncotico negativo nei sinusoidi se capillarizzati

RITENZIONE DI SODIO E ACQUA

ALDOSTERONE

RENINA

ANGIOTENSINA

ADH ANF ENDOTELINE come tentativo di compenso della vasodilatazione

Aumentato riassorbimento di Na nel tubulo prossimale

e distale e ridotta

escrezione diacqua libera

Cause di versamento ascitico• Cirrosi epatica 80%• Neoplasie 10%• Scompenso cardio congestizio 5%• TBC addominale 1%• Altre cause 4%

• Epatite acuta fulminante• Epatite alcolica• Pericardite costrittiva• Compressione portale (rara)• Trombosi della porta (rara)• Sindrome nefrosica• Malnutrizione• Enteropatia proteino disperdente• Schistosomiasi (rara)• Peritonite da Clamydia • Pancreatite acuta• Compressione dotto toracico

(rara)• Lupus • Sindrome di Schoenlein-Henoch • Morbo di Crohn

Cause non cirrogene di ascite Neolpasie

• Pancreas• Stomaco• Colon• Fegato• Utero • Ovaio• Linfomi• Tumori del peritoneo

Cause non cirrogene di ascite Tubercolosi

• Peritonite tubercolare importante malattia del peritoneo secondaria a riattivazione di foci peritoneali latenti.

• Scompenso cardio congestizio

Ascite esame obiettivo

Ispezione

Ascite esame obiettivo

Palpazione Percussione

DiagnosiParacentesi

• La paracentesi è il prelievo di liquido ascitico mediante ago cannula, che viene posizionata al terzo medio inferiore della linea che congiunge l’ombelico alla spina iliaca antero superiore sinistra mentre il paziente decombe a letto, sul fianco di sinistra. Dopo anastesia loco regionale

Indicazioni alla paracentesi

• Presentazione dell’ascite.

• Modificazione dello stato clinico.

• Aumento del volume dell’ascite improvviso.

• Peggioramento dell’encefalopatia

• Febbre

DiagnosiEsame del liquido ascitico

• Limpido giallo citrino• Ematico ( tumori fegato,

ovaio, stomaco, colon, endometriosi,cisti mesenteriche, trombosi vene mesenteriche, perforazione intestinale

• Chiloso ( linfomi, traumi addominali, TBC,

• Torbido ( infezione liquido ascitico )

Cosa determinare ?

-dosaggio di albumina e calcolo del gradiente siero/ascite albumina (g/dl)

SAAG>1.1

SAAG<1.1

Trasudatocirrosi, scompenso congestizio, pericardite, mixedema

Essudato carcinomatosi peritoneale, infiammatorio

Diagnostica strumentale.

• Ecografia nei versamenti minimi.• Natura dell’ascite ( raccolte saccate con

setti interni, corpuscolate )• Necessaria nella paracentesi mirata in

particolare con raccolte modeste.• TC visualizzazione delle aree retro

peritoneali.• Nella diagnosi differenziale ascite

emoperitoneo

Peritonite spontanea batterica

• Importante complicanza dell’ascite sostenuta da microrganosmi aerobi raramente anaerobi.

• Escherichia coli• Klebsiella • Haemofilus influenzae• Neisseria meningitidis• Listeria monocytogenes

Patogenesi PBS

Patogenesi PBS

• Bassa concentrazione di proteine • Basse concentrazioni di Immuno globuline• Diminuzione del complemento• Diminuzione fattori opsonizzanti • Bassa capacità antimicrobica del liquido

ascitico• Favoriscono:• Traslocazione batterica germi intestinali

-dosaggio di proteine (g/dl), glucosio (mg/dl), LDH

SAAG<1.1, glc>50,LDH normale

SAAG>1.1, glc<50,LDH elevata

PBS

Ipertensione portale, scompenso congestizio, pericardite, mixedema

-conta leucociti e formula (> 250 neutrofili/mmc= PBS)

-esame colturale ( in flaconi con brodo precostituiti)

-dosaggio proteine totali: (< 1g/dl: alto rischio di sviluppare PBS)

-altri esami: opzionali e a seconda del sospetto diagnostico ( es. citologico, cea, a feto proteina, amilasi, bilirubina, ricerca micobatteri)

PBSInfezione del liquido ascitico in assenza di cause primitive intraddominali

Diagnosi Neutrofili > 250 mmc, glucosio > 50mg/dl, proteine < 1 g/dl

TerapiaCefotaxime (2-6 g /die)(Associare dosi massive di albumina nei primi 3 giorni)

Profilassiprimaria

secondaria

Norfloxacina (400mg/die) o

Sulfametossazolo-Trimetropim(800mg/die)

X5 die

• Prognosi infausta nel 30-50% ad un anno