Articulo Deficiencia Piruvato Deshidrogenasa

8/3/2019 Articulo Deficiencia Piruvato Deshidrogenasa

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JMed G e n e t 1 9 9 4 ; 3 1 : 8 7 5 - 8 7 9

S y n d r o m e o f t h e m o n t hP y r u v a t e d e h y d r o g e n a s e d e f i c i e n c yG K B r o w n , L J O t e r o , M L e G r i s , RM Brown

P y r u v a t e d e h y d r o g e n a s e (PDH) d e f i c i e n c y i so n e o f t h e m o s t common o f t h e d e f i n e d g e n e t i cd e f e c t s o f m i t o c h o n d r i a l e n e r g y m e t a b o l i s m . I ti s a l s o o n e o f t h e f e w X l i n k e d d i s e a s e s i n w h i c ha h i g h p r o p o rt i o n o f h e t e r o z y g o u s f e m a l e s m a n i -f e s t s e v e r e s y m p t o m s a n d t h e p a t h o g e n e s i s i su n d e r s t o o d . PDH d e f i c i e n c y i s a n e x t r e m e l yh e t e r o g e n e o u s c o n d i t i o n , b o t h i n c l i n i c a l p r e -s e n t a t i o n a n d t h e s e v e r i t y o f t h e b i o c h e m i c a la b n o r m a l i t y , w i t h a c l i n i c a l s p e c t r u m r a n g i n gf r o m f a t a l l a c t i c a c i d o s i s i n t h e n e w b o r n p e r i o dt o a c h r o n i c n e u r o d e g e n e r a t i v e c o n d i t i o n w i t hg r o s s s t r u c t u r a l a b n o r m a l i t i e s i n t h e c e n t r a ln e r v o u s s y s t e m . ' - 3 The c h r o n i c n e u r o l o g i c a lf o r m o f PDH d e f i c i e n c y r e p r e s e n t s a n e x c e l l e n ti l l u s t r a t i o n o f t h e p r i n c i p l e t h a t s t r u c t u r a l d e -f e c t s , a n d i n p a r t i c u l a r d e v e l o p m e n t a l a n -o m a l i e s , d o n o t p r e c l u d e a d i a g n o s i s o fm e t a b o l i c d i s e a s e .The b i o c h e m i c a l a b n o r m a l i t i e s r e f l e c t t h er o l e o f t h e PDH c o m p l e x i n n o r m a l e n e r g ym e t a b o l i s m . The e n z y m e c a t a l y s e s t h e c o n -v e r s i o n o f p y r u v a t e ( d e r i v e d m a i n l y f r o m g l u c -o s e ) t o a c e t y l c o e n z y m e A , a k e y r e g u l a t o r y s t e pi n t h e c e n t r a l p a t h w a y s o f e n e r g y m e t a b o l i s m i nt h e m i t o c h o n d r i o n ( f i g 1 ) . PDH i s a m u l t i -e n z y m e c o m p l e x c o m p o s e d o f m u l t i p l e c o p i e so f n i n e d i f f e r e n t g e n e p r o d u c t s . 4 F i v e o f t h es u b u n i t s make u p t h e t hr ee e n z y m e a c t i v i t i e sw h i c h a r e i n v o l v e d i n t h e c o n v e r s i o n o f p y -

G l u c o s e

C y t o p l a s m L a c t a t e

P y r u v a t e

Amino a c i d s P D H

A c e t y l CoA

F a t t y a c i d s

M i t o c h o n d r i o n |

C i t r i c a c i d c y c l eF i g u r e 1 T h e r o l e o f t h e pyruvate d e h y d r o g e n a s e c o m p l e x . T h e pyruvate d e h y d r o g e n a s ec o m p l e x i s a m i t o c h o n d r i a l enzyme w h i c h c o n v e r t s pyruvate i n t o a c e t y l C o A , t h u s l i n k i n gt h e g l y c o l y t i c p a t h w a y w i t h t h e c i t r i c a c i d c y c l e . I t i s t h e p o i n t o f e n t r y o f g l u c o s e i n t o t h ec e n t r a l p a t h w a y o f a e r o b i c o x i d a t i o n a n d i s an i m p o r t a n t c o n t r o l p o i n t , d e t e r m i n i n g t h eb a l a n c e o f energy g e n e r a t i o n f r o m c a r b o h y d r a t e s , f a t t y a c i d s , a n d a m i n o a c i d s .

r u v a t e t o a c e t y l C o A . The o t h e r s c o n s t i t u t es p e c i f i c r e g u l a t o r y c o m p o n e n t s , a k i n a s e a n dp h o s p h a t a s e , w h i c h c o n t r o l t h e a c t i v i t y o f t h ee n t i r e c o m p l e x ( f i g 2 ) .The l e v e l o f a c t i v i t y o f t h e PDH c o m p l e xd e t e r m i n e s t h e b a l a n c e b e t w e e n t h e u s e o fa l t e r n a t i v e e n e r g y s u b s t r a t e s a n d , i n some t i s -s u e s , t h e e n z y m e o p e r a t e s a t n e a r m a x i m a l r a t e .C o n s e q u e n t l y , r e l a t i v e l y m o d e s t r e d u c t i o n s i na c t i v i t y ma y l e a d t o a c c u m u l a t i o n o f p y r u v a t ea n d , more i m p o r t a n t l y , l a c t i c a c i d . A l t h o u g ht h e PDH c o m p l e x p l a y s a n i m p o r t a n t r o l e i na l l m e t a b o l i c a l l y a c t i v e t i s s u e s , i t p l a y s a c r i t i c a lr o l e i n t h e b r a i n u n d e r n o r m a l c o n d i t i o n s . T h i si s b e c a u s e t h e b r a i n u s u a l l y o b t a i n s a l l o f i t se n e r g y f r o m t he a e r ob i c o x i d a t i o n o f g l u c o s e .A l l p a t i e n t s w i t h PDH d e f i c i e n c y h a v e somed e g r e e o f n e u r o l o g i c a l i m p a i r m e n t .C l i n i c a l p r e s e n t a t i o n sThe f o l l o w i n g d e s c r i p t i o n o f t h e f e a t u r e s o fPDH d e f i c i e n c y i s b a s e d on o u r own e x p e r i e n c eo f o v e r 4 0 c a s e s , a n d o t h e r p u b l i s h e d r e p o r t s .S e v e r a l h u n d r e d p a t i e n t s h a v e now b e e n d e -s c r i b e d . PDH d e f i c i e n c y h a s a s i g n i f i c a n t e f f e c ton f e t a l d e v e l o p m e n t a n d t h i s ma y becomea p p a r e n t d u r i n g l a t e p r e g n a n c y w i t h p o o r f e t a lw e i g h t g a i n a n d f a l l i n g m a t e r n a l u r i n a r y o e s t r i o ll e v e l s . D e l i v e r y ma y b e c o m p l i c a t e d a n d t h eb a b i e s ma y h a v e l o w A p g a r s c o r e s . A l o wb i r t h w e i g h t i s v e r y common. I t h a s b e e n s u g -g e s t e d t h a t t h e r e i s a c h a r a c t e r i s t i c d y s m o r p h i ca p p e a r a n c e a s s o c i a t e d w i t h PDH d e f i c i e n c y ,w i t h a n a r r o w h e a d , f r o n t a l b o s s i n g , w i d e n a s a lb r i d g e , l o n g p h i l t ru m a n d f l a r e d n o s t r i l s , 5 b u tt h i s i s n o t s e e n i n a l l c a s e s a n d i s n o t s p e c i f i ct o t h e d i s e a s e . O t h e r c o n g e n i t a l m a l f o r m a t i o n s( s i m i a n c r e a s e s , s h o r t n e c k , s l i g h t s h o r t e n i n go f t h e l i m b s , f l e x i o n c o n t r a c t u r e s , p e s c a v u s ,t a l i p e s , v e n t r i c u l a r s e p t a l d e f e c t , a n d h y d r o -n e p h r o s i s ) h a v e b e e n r e c o r d e d i n a f e w c a s e s .P a t i e n t s w i t h PDH d e f i c i e n c y t y p i c a l l y d e -v e l o p s y m p t o m s s o o n a f t e r b i r t h . I n g e n e r a l ,t h e r e a r e t w o f o r m s o f p r e s e n t a t i o n , m e t a b o l i ca n d n e u r o l o g i c a l , a n d t h e s e o c c u r a t a p -p r o x i m a t e l y e q u a l f r e q u e n c y . 6 The m e t a b o l i cf o r m p r e s e n t s a s s e v e r e l a c t i c a c i d o s i s w i t hb l o o d l a c t a t e c o n c e n t r a t i o n o f t e n >10 m m o l / l .The l a c t i c a c i d o s i s i s a l m o s t a l w a y s r e f r a c t o r yt o t r e a t m e n t a n d many o f t h e s e p a t i e n t s d i ew i t h i n t h e n e w b o r n p e r i o d . I n a v e r y f e w c a s e s ,t h e l a c t i c a c i d o s i s h a s b e e n r e p o r t e d t o r e s p o n dt o h i g h d o s e s o f t h i a m i n e . 7 A s m a l l number o fp a t i e n t s w i t h p r o f o u n d l a c t i c a c i d o s i s h a v e a l s o

G e n e t i c s L a b o r a t o r y ,Departnent o fB i o c h e m i s t r y ,U n i v e r s i t y o f O x f o r d ,S o u t h P a r k s R o a d ,O x f o r d OX1 3QU, UKG K BrownL J O t e r oM L e G r i sR MBrownC o r r e s p o n d e n c e t oDr G K B r o w n .

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B r o w n , O t e r o , L e G r i s , B r o w nE l g r e s s e s t o p r o f o u n d m e n t a l r e t a r d a t i o n , m i -( i n a c t i v e ) P H O S P H A T A S E A C E T Y L " c r o c e p h a l y , b l i n d n e s s , a n d s p a s t i c i t y w i t hs e c o n d a r y c o n t r a c t u r e s . Long t e r m s u r v i v a l i sCo A p o s s i b l e a n d s e v e r a l o f t h e s e p a t i e n t s h a v eK I N A S E \ z \ \ r e a c h e d t h e i r t e e n s . ' "E l E 2 )\IACETYL Co A B e t w e e n t h e s e t w o e x t r e m e s , t h e r e i s a con-( a c t i v e )wL,tinuouss p e c t r u m o f i n t e r m e d i a t e f o r m s . WhenP Y R U V A T E 0 7 , /h e m e t a b o l i c a b n o r m a l i t i e s a r e l e s s s e v e r e , t h e

o n s e t ma y b e d e l a y e d u n t i l l a t e r i n i n f a n c y a n dt h e c l i n i c a l c o u r s e i s o f t e n c h a r a c t e r i s e d b yi n t e r m i t t e n t e p i s o d e s o f l a c t i c a c i d o s i s , o f t e n/E 2 rZ/ E 2 A p r e c i p i t a t e d b y i n t e r c u r r e n t i l l n e s s , a n d a s -t ( o x i d i s e d ) ) t ( r e d u c e d ) ) s o c i a t e d w i t h c e r e b e l l a r a t a x i a . 5 A n u m b e r o f( o x i d i s e d ) ( r e d u c e d ) t h e p a t i e n t s w i t h p r i m a r i l y n e u r o l o g i c a l s y m p -t o m s f i t i n t o t h e c a t e g o r y o f L e i g h ' s s y n d r o m e ,a s u b a c u t e n e u r o d e ge n e r a t i v e d i s e a s e w i t hp r o m i n e n t b r a i n s t e m f e a t u r e s . "A l t h o u g h PDH d e f i c i e n c y o c c u r s w i t h e q u a lf r e q u e n c y i n m a l e s a n d f e m a l e s , t h e p r e -s e n t a t i o n o f t h e d i s e a s e d i f f e r s b e t w e e n t h eF i g u r e 2 M o l e c u l a r o r g a n i s a t i o n o f t h e p y r u v a t e d e h y d r o g e n a s e c o m p l e x . T h e c o n v e r s i o n s e x e s . T h e m e t a b o l i c end o f t h e s p e c t r u m ,o f p y r u v a t e t o a c e t y l Co A i s c a t a l y s e d b y t h r e e e n z y m e a c t i v i t i e s . E l ( p y r u v a t e e s p e c i a l l y t h e s e v e r e n e o n a t a l l a c t i c a c i d o s i s ,d e h y d r o g e n a s e ) , E2 e n z y m e ( d i h y d r o l i p o a m i d e a c e t y l t r a n s f e r a s e ) , a n d E3 e s p e i a l y t h s e v n e n t a l c t i c a c i d o s( d i h y d r o l i p o a m i d e d e h y d r o g e n a s e ) . E l i s a t e t r a m e r i c p r o t e i n w i t h t w o o a a n d t w o f i p r e d o m i a t e s i n m a l e s a n d t h e c h r o n c n e u r o -s u b u n i t s . I t r e m o v e s t h e c a r b o x y l g r o u p f r o m p y r u v a t e a n d t r a n s f e r s t h e r e m a i n i n g a c e t y l l o g i c a l f o r m i s m uc h more common i n f e m a l e s .g r o u p t o E 2 . T h i s e n z y m e f o r m s t h e s t r u c t u r a l c o r e o f t h e c o m p l e x . I t t r a n s f e r s t h e a c e t y l N e u r o l o g i c a l d i s e a s e i n m a l e s o f t e n m a n i f e s t s a sg r u p t o c o e n z y m e A , g e n e r a t i n g a c e t y l C o A , t h e p r o d u c t o f t h e o v e r a l l r e a c t i o n . I n t h ec o u r s e o f t h i s r e a c t i o n , a l i p o i c a c i d c o f a c t o r o n E 2 i s r e d u c e d a n d t h i s m u s t b e r e o x i d i s e d L e i g h ' s s y n d r o m e . I n p a t i e n t s w i t h p r o m i n e n tf o r f u r t h e r c y c l e s o f a c t i v i t y . T h i s r e a c t i o n i s c a t a l y s e d b y E 3 . T h e a c t i v i t y o f t h e w h o l e n e u r o l o g i c a l symptoms, t h e r e a r e o f t e n m a j o rc o m p l e x i s r e g u l a t e d b y p h o s p h o r y l a t i o n . A s p e c i f i c PDH k i n a s e p h o s p h o r y l a t e s s p e c i f i c s t r u c t u r a l d e f e c t s i n t h e b r a i n ( f i g 3 ) a n d meta-s e r i n e r e s i d u e s i n t h e E l a s u b u n i t , i n a c t i v a t i n g t h e w h o l e c o m p l e x . R e a c t i v a t i o n i s b o l i c a b n o r m a l i t i e s may b e a b s e n t or minimal.c a t a l y s e d b y a s p e c i f i c p h o s p h a t a s e . oc b o m l t e m a b e b s n o r i i a .I n t h e s e c a s e s , a p o s s i b l e d i a g n o s i s o f PDHd e f i c i e n c y ma y b e o v e r l o o k e d .

N e u r o p a t h o l o g yS t r u c t u r a l a b n o r m a l i t i e s i n t h e b r a i n a r e o n eo f t h e m o s t s t r i k i n g a s p e c t s o f PDH d e f i c i e n c y .The l e s i o n s a r e g e n e r a t e d b y t w o d i f f e r e n t p a -t h o l o g i c a l p r o c e s s e s , d e g e n e r a t i v e c h a n g e a n dd e v e l o p m e n t a l m a l f o r m a t i o n , ' 2 a n d a r e s e e nm o s t c l e a r l y i n p a t i e n t s w i t h t h e c h r o n i c n e u r o -l o g i c a l form o f t h e d i s e a s e . These p a t i e n t s t y p -i c a l l y h a v e m a r k e d c e r e b r a l a t r o p h y a n dv e n t r i c u l a r d i l a t a t i o n ( f i g 3 ) , s o m e t i m e s t o t h ee x t e n t t h a t a d i a g n o s i s o f h y d r a n e n c e p h a l y i sc o n s i d e r e d . I n a d d i t i on t o t h e d e s t r u c t i v ec h a n g e s , t h e r e i s a c h a r a c t e r i s t i c p a t t e r n o fd e v e l o p m e n t a l a n o m a l i e s w h i c h i n c l u d e s com-p l e t e o r p a r t i a l a b s e n c e o f t h e c o r p u s c a l l o s u m ,a b s e n c e o f t h e m e d u l l a r y p y r a m i d s , a n d a b -n o r m a l a n d e c t o p i c i n f e r i o r o l i v e s . P a t i e n t sp r e s e n t i n g a s L e i g h ' s s y n d r o m e h a v e t h e c h a r -a c t e r i s t i c p a t h o l o g i c a l c h a n g e s o f s y m m e t r i c a lc y s t i c l e s i o n s a n d g l i o s i s i n t h e b a s a l g a n g l i aa n d b r a i n s t e m , a c c o m p a n i e d b y c a p i l l a r y p r o -l i f e r a t i o n . ' 3 S u r p r i s i n g l y , p a t i e n t s w i t h e a r l yo n s e t s e v e r e l a c t i c a c i d o s i s , p a r t i c u l a r l y m a l e s ,ma y h a v e r e m a r k a b l y l i t t l e n e u r o p a t h o l o g y' 1I n s o m e t h e r e i s g e n e r a l i s e d h y p o m y e l i n a t i o n ,o t h e r s h a v e s m a l l c y s t i c l e s i o n s a n d g l i o s i s i n t h ec o r t e x , b a s a l g a n g l i a , b r a i n s t e m , o r c e r e b e l l u m .F i g u r e 3 M a g n e t i c r e s o n a n c e i m a g e o f t h e b r a i n o f a f e m a l e p a t i e n t . A m a g n e t i ce s o n a n c e i m a g e o f a f e m a l e p a t i e n t w i t h a d e f i n e d m u t a t i o n i n t h e E l a c s u b u n i t g e n er h o w i n g t y p i c a l e x t e n s i v e c e r e b r a l a t r o p h y a n d v e n t r i c u l a r d i l a t a t i o n . D i a g n o s i sThe d i a g n o s i s o f PDH d e f i c i e n c y s h o u l d b eh a d s i g n i f i c a n t h y p e r a m m o n a e m i a i n t h e n e w - c o n s i d e r e d i n a l l p a t i e n t s w i t h e a r l y o n s e tb o r n p e r i o d . 8 9 P a t i e n t s w i t h n e u r o l o g i c a l p r e - n e u r o l o g i c a l d i s e a s e , e s p e c i a l l y i f a s s o c i a t e ds e n t a t i o n a r e h y p o t o n i c , f e e d p o o r l y , a n d a r e w i t h s t r u c t u r a l a b n o r m a l i t i e s i n t h e b r a i n a n dl e t h a r g i c . L a t e r , t h e y d e v e l o p s e i z u r e s , e i t h e r a l a c t i c a c i d o s i s f o r w h i c h t h e r e i s n o o t h e rt o n i c / c l o n i c c o n v u l s i o n s o r t y p i c a l i n f a n t i l e a p p a r e n t c a u s e . Many o f t h e n e u r o p a t h o l o g i c a ls p a s m s . T h i s f o r m o f t h e d i s e a s e u s u a l l y p r o - c h a n g e s ma y b e d e t e c t e d b y u l t r a s o u n d i n t h e

jc6sAAcicsc

IrS i

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P y r u v a t e d e h y d r o g e n a s e d e f i c i e n c yn e w b o r n p e r i o d o r w i t h CT o r MRI s c a n so f t h e b r a i n . When t h e b l o o d l a c t a t e i s n o ts i g n i f i c a n t l y r a i s e d , a n i m p o r t a n t c l u e t o t h ed i a g n o s i s i s s e l e c t i v e e l e v a t i o n o f t h e l a c t a t ec o n c e n t r a t i o n i n c e r e b r o s p i n a l f l u i d . ' 0 I f p r o t o nm a g n e t i c r e s o n a n c e s p e c t r o s c o p y o f t h e b r a i ni s a v a i l a b l e , i t c a n b e u s e d t o s h o w a c -c u m u l a t i o n o f l a c t a t e i n t h e c e n t r a l n e r v o u ss y s t e m . 5The d i f f e r e n t i a l d i a g n o s i s o f p r i m a r y l a c t i ca c i d o s i s i n c l u d e s o t h e r d e f e c t s o f p y r u v a t em e t a b o l i s m ( s u c h a s p y r u v a t e c a r b o x y l a s e d e -f i c i e n c y ) , d e f e c t s o f g l u c o n e o g e n e s i s , a n d d i s -o r d e r s o f t h e m i t o c h o n d r i a l e l e c t r o n t r a n s p o r tc h a i n . I s o l a t e d a c c u m u l a t i o n o f l a c t i c a c i d i st h e common m e t a b o l i c a b n o r m a l i t y i n a l l o ft h e s e c o n d i t i o n s , a l t h o u g h h y p o g l y c a e m i a , e s -p e c i a l l y a f t e r f a s t i n g , ma y b e a p r o m i n e n t f e a -t u r e o f t h e d e f e c t s o f g l u c o n e o g e n e s i s . E a r l yo n s e t m i t o c h o n d r i a l d i s e a s e o f t e n i n v o l v e s m u l -t i p l e t i s s u e s i n c l u d i n g m u s c l e , h e a r t , l i v e r , a n dk i d n e y . T h e s e o r g a n s a r e n o t i n v o l v e d i n PDHd e f i c i e n c y a s t h e y a r e a b l e t o u s e s u b s t r a t e so t h e r t h a n g l u c o s e f o r e n e r g y . I n a l l o f t h e s ec o n d i t i o n s , t h e d i a g n o s i s i s b a s e d on s p e c i f i cb i o c h e m i c a l i n v e s t i g a t i o n s .S p e c i f i c e n z y m e a s s a y s h a v e b e e n d e s i g n e dw h i c h a l l o w t h e m e a s u r e m e n t b o t h o f t h e o v e r -a l l m a x i m a l PDH a c t i v i t y a n d t h a t o f t h e i n -d i v i d u a l c o m p o n e n t s o f t h e m u l t i - s u b u n i tc o m p l e x . The g r e a t m a j o r i t y o f p a t i e n t s s u f f e r -i n g f r o m PDH d e f i c i e n c y a r e f o u n d t o b e d e -f e c t i v e i n t h e E l e n z y m e b u t a b n o r m a l i t i e sh a v e a l s o b e e n d e t e c t e d i n t h e E2 a n d E3c o m p o n e n t s . ' 3 1 6 R e s u l t s o f t h e s e a s s a y s s h o wa w i d e r a n g e i n r e s i d u a l e n z y m e a c t i v i t y a n da p o o r c o r r e l a t i o n w i t h c l i n i c a l p r e s e n t a t i o n ,a l t h o u g h , i n g e n e r a l , p a t i e n t s w i t h l o w e r r e s i d u a la c t i v i t y p r e s e n t e a r l i e r a n d w i t h more s e v e r es y m p t o m s . F u r t h e r d i a g n o s t i c i n f o r m a t i o n ma yb e o b t a i n e d f r o m i m m u n o c h e m i c a l a n a l y s i s . ' 7H o w e v e r , a w i d e v a r i a t i o n i n t h e l e v e l s o f i m -m u n o l o g i c a l c r o s s r e a c t i n g m a t e r i a l i s o b s e r v e dw h i c h , a g a i n , d o e s n o t c o r r e l a t e w e l l w i t h t h el e v e l s o f r e s i d u a l e n z y m e a c t i v i t y . F o r e x a m p l e ,i t i s p o s s i b l e t o f i n d n o r m a l a m o u n t s o f c r o s sr e a c t i n g m a t e r i a l i n p a t i e n t s who a r e s e v e r e l yd e f i c i e n t i n PDH a c t i v i t y .E l u c i d a t i o n o f t h e g e n e t i c b a s i s o f PDHd e f i c i e n c y h a s p a r t l y e x p l a i n e d t h e e x t e n s i v eb i o c h e m i c a l a n d i m m u n o c h e m i c a l h e t e r o -g e n e i t y o f t h i s c o n d i t i o n . I n a l m o s t a l l c a s e s ,a d e f e c t i n t h e g e n e f o r t h e E l a o s u b u n i t i sr e s p o n s i b l e . The g e n e f o r t h i s s u b u n i t h a s b e e nc l o n e d a n d l o c a l i s e d t o X p 2 2 . 1 . ' " The X c h r o -mosome l o c a t i o n o f t h e PDH E l c x g e n e p a r t l ya c c o u n t s f o r t h e d i f f e r e n t p a t t e r n s o f p r e -s e n t a t i o n o f PDH d e f i c i e n c y o b s e r v e d b e t w e e nm a l e s a n d f e m a l e s . I n m a l e s , a l l c e l l s e x p r e s st h e d e f e c t i v e e n z y m e a n d t h e s e v e r e m e t a b o l i cp r e s e n t a t i o n i s common. I n f e m a l e p a t i e n t s ,t h e n o r m a l a l l e l e i s e x p r e s s e d i n a p r o p o r t i o no f t h e c e l l s , d e p e n d i n g o n t h e p a t t e r n o f Xc h r o m o s o m e i n a c t i v a t i o n , a n d t h i s may s u p p l ys u f f i c i e n t a c t i v e e n z y m e t o f u l f i l t h e n e e d s o fm o s t t i s s u e s . The t h r e s h o l d f o r a b n o r m a l f u n c -t i o n i n h e t e r o z y g o u s f e m a l e s w i l l d i f f e r i nd i f f e r e n t t i s s u e s , d e p e n d i n g o n t h e i r e n e r g yr e q u i r e m e n t s a n d t h e i r a b i l i t y t o u s e a l t e r n a t i v ee n e r g y s u b s t r a t e s , s u c h a s f a t t y a c i d s o r a m i n o

a c i d s . I t a p p e a r s t h a t t h i s t h r e s h o l d i s e x c e e d e di n t h e b r a i n i n t h e m a j o r i t y o f h e t e r o z y g o u sf e m a l e s a s t h e y c o m m o n l y m a n i f e s t neuro-l o g i c a l s y m p t o m s , a l t h o u g h t h e y a r e o f t e ns p a r e d t h e s y s t e m i c m e t a b o l i c a c i d o s i s w h i c hi s s o p r o m i n e n t i n m a l e s .C l o n i n g o f t h e PDH E l a g e n e h a s a l l o w e dt h e i d e n t i f i c a t i o n o f t h e u n d e r l y i n g m u t a t i o ni n a number o f i n d i v i d u a l p a t i e n t s . ' 0 The ma -j o r i t y o f t h e s e a r e new m u t a t i o n s , a l t h o u g h as m a l l number h a v e b e e n d e s c r i b e d i n moret h a n o n e p a t i e n t . The w i d e r a n g e o f e n z y m ea c t i v i t i e s s e e n p r e s u m a b l y r e f l e c t s t h e d i f f e r -e n t i a l e f f e c t s o f s p e c i f i c m u t a t i o n s on t h e e x -p r e s s i o n , s t a b i l i t y , a n d a c t i v i t y o f t h e mutantp r o t e i n . A f u r t h e r i m p l i c a t i o n o f t h i s m u t a t i o n a lh e t e r o g e n e i t y i s t h a t i t i s n o t p o s s i b l e t o s e t u pa r o u t i n e d i a g n o s t i c s e r v i c e b a s e d on s c r e e n i n gf o r one o r two common m u t a t i o n s . F o r d i a -g n o s i s a t t h e m o l e c u l a r g e n e t i c l e v e l , i t i s n e -c e s s a r y t o e x a m i n e e a c h p a t i e n t i n d i v i d u a l l y .P r e v i o u s k n o w l e d g e o f a m u t a t i o n may a s s i s ti n p r e n a t a l d i a g n o s i s f o r p a r e n t s wh o h a v ea l r e a d y b o r n e a f f e c t e d o f f s p r i n g i f , f o r e x a m p l e ,t h e m u t a t i o n i s s u c h t h a t i t a l l o w s s i m p l e d e -t e c t i o n b y g e n e r a t i o n o r r e m o v a l o f a r e s t r i c t i o ns i t e .PDH El a d e f i c i e n c y i n h e t e r o z y g o u sf e m a l e sA l m o s t a l l f e m a l e s known t o b e h e t e r o z y g o u sf o r PDH E l o a m u t a t i o n s h a v e m a n i f e s t e d t h ed i s e a s e a n d m o s t h a v e d i e d b e f o r e r e a c h i n ga d u l t h o o d . H o w e v e r , t h e e q u a l number o fa f f e c t e d m a l e s a n d f e m a l e s i n d i c a t e s t h a t PDHE l o t d e f i c i e n c y i s n o t a f u l l y d o m i n a n t d i s e a s ea n d i t i s t h e r e f o r e l i k e l y t h a t t h e r e w i l l b esome n o r m a l o r v e r y m i l d l y a f f e c t e d f e m a l e s .N o r m a l l y , t h e s e w i l l o n l y b e d e t e c t e d i f t h e yg i v e b i r t h t o a more s e v e r e l y a f f e c t e d c h i l d a n d ,i n d e e d , a f e w s u c h c a s e s h a v e b e e n i d e n t i f i e d . 2 0The m a n i f e s t a t i o n s o f t h e d i s e a s e i n t h e s e f e -m a l e s h a v e b e e n r e s t r i c t e d t o s e i z u r e s a n d av a r i a b l e d e g r e e o f m e n t a l r e t a r d a t i o n . I n o n ec a s e , t h e b r a i n a p p e a r e d n o r m a l on CT s c a n 2 0a n d i m a g i n g s t u d i e s a r e n o t i n d i c a t e d a s ar o u t i n e i n v e s t i g a t i o n o f t h e m o t h e r s o f s e v e r e l ya f f e c t e d p a t i e n t s . I t i s n o t known i f a d u l t f e -m a l e s w i t h m i l d n e u r o l o g i c a l s y m p t o m s h a v ec o n s i s t e n t l y r a i s e d l a c t a t e c o n c e n t r a t i o n i n c e r -e b r o s p i n a l f l u i d . The s t r i k i n g d i f f e r e n c e i n c l i n -i c a l p r e s e n t a t i o n o f f e m a l e s p o s s e s s i n g t h e samem u t a t i o n c a n b e a c c o u n t e d f o r b y t h e com-p l i c a t i n g f a c t o r o f X i n a c t i v a t i o n .I n f a c t , v a r i a t i o n s i n X i n a c t i v a t i o n p a t t e r n sa p p e a r t o b e r e s p o n s i b l e f o r much o f t h e w i d ev a r i a t i o n i n c l i n i c a l s e v e r i t y i n h e t e r o z y g o u sf e m a l e s , a s m u t a t i o n a n a l y s i s h a s s h o w n t h a tt h e m a j o r i t y o f t h e s e f e m a l e s h a v e f u n c t i o n a l l ye q u i v a l e n t f r a m e s h i f t m u t a t i o n s w h i c h r e s u l ti n c o m p l e t e d e f i c i e n c y o f PDH E l a p r o t e i n .A s a c o n s e q u e n c e o f random X i n a c t i v a t i o n ,s o m e c e l l s w i l l e x p r e s s t h e X c h r o m o s o m ec a r r y i n g t h e n o r m a l PDH E l c x g e n e a n d o t h e r sw i l l e x p r e s s t h e X c h r o m o s o m e c a r r y i n g t h em u t a t i o n . T h i s m o s a i c i s m c a n b e shown i nc u l t u r e d f i b r o b l a s t s f r o m p a t i e n t s w i t h n u l lm u t a t i o n s b y i m m u n o c h e m i c a l s t a i n i n g w i t hs p e c i f i c Ela a n t i b o d i e s . ' 8 The p r o p o r t i o n o f

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8/3/2019 Articulo Deficiencia Piruvato Deshidrogenasa

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B r o w n , O t e r o , L e G r i s , Brownc e l l s e x p r e s s i n g t h e n o r m a l gene may v a r y c o n -s i d e r a b l y , b o t h i n d i f f e r e n t t i s s u e s o f t h e samep e r s o n " a n d b e t w e e n d i f f e r e n t persons.'0 Com-p l e t e PDH d e f i c i e n c y h a s n ot b e e n i d e n t i f i e di n m a l e s a n d present e v i d e n c e suggests t h a ti t i s i n c o m p a t i b l e w i t h f e t a l d e v e l o p m e n t . I nh e t e r o z y g o u s f e m a l e s , even a r e l a t i v e l y s m a l lp o p u l a t i o n o f c e l l s e x p r e s s i n g t h e n o r m a l PDHE I o gene a p p e a r s t o b e s u f f i c i e n t t o a l l o ws u r v i v a l , a t l e a s t u n t i l b i r t h .F e m a l e s present a s p e c i a l p r o b l e m i n d i a -g n o s i s o f PDH d e f i c i e n c y when t h i s i s b a s e don measurement o f enzyme a c t i v i t y . When t h ep r o p o r t i o n o f c e l l s e x p r e s s i n g t h e n o r m a l Xchromosome e x c e e d s -75%, enzyme a c t i v i t ya n d l e v e l s o f i m m u n o r e a c t i v e p r o t e i n cannot b ed i s t i n g u i s h e d f r o m t h e r a n g e i n n o r m a l c o n t r o l sa n d t h e d i ag n o s i s may b e m i s s e d . I n c u l t u r e df i b r o b l a s t s , w h i c h a re commonly u s e d f o r d i a -g n o s i s , an X i n a c t i v a t i o n r a t i o o f > 3 : 1 i s f o u n di n a p p r o x i m a t e l y 2 5 % o f c u l t u r e s 2 2 a n d i n t h e s ecases t h e d i a g n os i s i s not e x c l u d e d b y n o r m a lenzyme a s s a y r e s u l t s . When t h e c l i n i c a l a n db i o c h e m i c a l f e a t u r e s s t r o n g l y suggest PDH d e -f i c i e n c y a n d t h e f i b r o b l a s t enzyme a c t i v i t y i s i nt h e n o r m a l range, a s k e w e d X i n a c t i v a t i o np a t t e r n o f t h i s o r d e r m a k e s i t m a n d a t o r y t oscreen t h e PDH El a g ene f o r a m u t a t i o n . Thed i a g n o s i s o f PDH E l cx d e f i c i e n c y h a s b e e ne s t a b l i s h e d i n t h i s way i n a number o f p a t i e n t swho were i n i t i a l l y a s s e s s e d as n o r m a l b y enzymea s s a y . 2 3P r e n a t a l d i a g n o s i sPDH d e f i c i e n c y i s a severe d i s e a s e w h i c h r e s u l t si n t h e d e a t h o f t h e g r e a t m a j o r i t y o f p a t i e n t sb e f o r e t h e y r e a c h a d u l t h o o d . C o n s e q u e n t l y ,most o f t h e c as es a re s p o r a d i c a n d r e s u l t f r o ma new m u t a t i o n a r i s i n g w i t h i n t h e germ c e l l so f one o f t h e p a r e n t s . A l t h o u g h t h e recurrencer i s k f o r PDH El a o d e f i c i e n c y i s u s u a l l y veryl o w , t h e occurrence o f a s m a l l number o f f a m -i l i e s w i t h a f f e c t e d s i b s , t h e s e v e r i t y o f t h e d i s -e a s e , a n d t h e p o s s i b i l i t y o f g e r m l i n e m o s a i c i s mh a s meant t h a t p r e n a t a l d i a g n o s i s i s a l m o s ta l w a y s r e q u e s t e d a f t e r d i a g n o s i s o f an a f f e c t e dc h i l d . I f t h e d i a g n o s i s i s t o b e b a s e d on meas-urement o f enzyme a c t i v i t y , c u l t u r e d c h o r i o n i cv i l l u s c e l l s are t h e mo s t s u i t a b l e f e t a l m a t e r i a l .R e p e a t a ssa ys on l i v i n g c e l l s , grown u n d e rs t a n d a r d i s e d c o n d i t i o n s , are n e e d e d f o r r e l i a b l ed i a g n o s i s a n d c h o r i o n i c v i l l u s c e l l c u l t u r e i s t h eo p t i m a l means o f e n s u r i n g t h a t t h i s i s a c h i e v e db e f o r e t h e pregnancy i s too a d v a n c e d . I f am-n i o t i c c e l l s are u s e d , i t u s u a l l y t a k e s t h r e e t o f o u rw e e k s o f c e l l c u l t u r e b e f o r e t h e r e i s s u f f i c i e n tm a t e r i a l f o r t h e a s s a y s .When t h e f e t u s i s m a l e , o r t h e enzyme a c t i v i t yi n c h o r i o n i c v i l l u s c e l l s i s s i g n i f i c a n t l y r e d u c e d ,t h e d i a g n o s i s ca n b e made w i t h c o n f i d e n c e .H o w e v e r , extreme s k e w i n g o f X i n a c t i v a t i o np a t t e r n s p r e s e n t s a m a j o r p r o b l e m when p r e -n a t a l d i a g n o s i s o f PDH El o a d e f i c i e n c y i n f e -m a l e f e t u s e s i s b a s e d on enzyme a c t i v i t ymeasurements i n c u l t u r e d c h o r i o n i c v i l l u s c e l l s .Ou r e x p e r i e n c e w i t h c h o r i o n i c v i l l u s c e l l c u l -t u r e s i n d i c a t e s t h a t not o n l y are many o f t h e s ec l o n a l , b u t t h e r e may a l s o b e a p o o r c o r r e l a t i o nb e t w e e n X i n a c t i v a t i o n and t h e m e t h y l a t i o n

s t a t u s a t h y p e r v a r i a b l e X l i n k e d l o c i b e c a u s et h e a d u l t p a t t e r n o f m e t h y l a t i o n h a s n o t b e e ne s t a b l i s h e d i n t h e s e c e l l s . 2 2 U n l e s s t h e p a r e n t a lo r i g i n o f t h e m u t a n t c h r o m o s o m e i n a p r e -v i o u s l y a f f e c t e d c h i l d h a s b e e n d e t e r m i n e d a n di t i s c e r t a i n w h i c h X c h r o m o s o m e i s a c t i v e i nt h e c h o r i o n i c v i l l u s c e l l s , t h e d i a g n o s i s i s n o te x c l u d e d when t h e r e i s n o r m a l e n z y m e a c t i v i t ya n d a s k e w e d X i n a c t i v a t i o n p a t t e r n . C l e a r l y ,i d e n t i f i c a t i o n o f t h e m u t a t i o n i n a n a f f e c t e dc h i l d a n d d i r e c t g e n e t i c a n a l y s i s i n s u b s e q u e n tp r e g n a n c i e s i s t h e o n l y c o m p l e t e l y r e l i a b l em e t h o d o f p r e n a t a l d i a g n o s i s . " 4

TreatmentT r e a t m e n t o f PDH d e f i c i e n c y r a r e l y i n f l u e n c e st h e c o u r s e o f t h e d i s e a s e . I t i s u s u a l l y p o s s i b l et o r e v e r s e o r m i n i m i s e s y s t e m i c l a c t i c a c i d a c -c u m u l a t i o n b y g i v i n g a h i g h f a t / l o w c a r b o -h y d r a t e " k e t o g e n i c " d i e t , b u t t h i s d o e s n o ta l l e v i a t e t he n e u ro lo g i c al s y m p t o m s a s s t r u c -t u r a l d a m a g e i n t h e b r a i n i s p r e s e n t f r o m b e f o r eb i r t h a n d many p a t i e n t s d o n o t h a v e s i g n i f i c a n tm e t a b o l i c p r o b l e m s . T h e r e i s s o m e e v i d e n c et h a t d i c h l o r o a c e t a t e ( w h i c h i n h i b i t s t h e s p e c i f i cPDH k i n a s e a n d t h e r e b y a c t i v a t e s a n y r e s i d u a lf u n c t i o n i n g c o m p l e x ) w i l l a l s o r e d u c e t h e m e t a -b o l i c d i s t u r b a n c e i n s o m e p a t i e n t s , b u t , a g a i n ,t h i s i s r a r e l y a c c o m p a n i e d b y a n y o b j e c t i v ei m p r o v e m e n t i n n e u r o l o g i c a l p e r f o r m a n c e . Amore f a v o u r a b l e o u t c o m e c a n b e e x p e c t e d i nt h e e x t r e m e l y r a r e p a t i e n t s w i t h a t h i a m i n er e s p o n s i v e f o r m o f t h e d i s e a s e a n d , f o r t h i sr e a s o n , a s h o r t t h e r a p e u t i c t r i a l o f t h i a m i n e i sw o r t h t r y i n g i n a l l c a s e s .

PDH d e f i c i e n c y i s a c l i n i c a l l y h e t e r o g e n e o u sn e u r o m e t a b o l i c d i s e a s e i n w h i c h b i o c h e m i c a la b n o r m a l i t i e s ma y b e m i n i m a l a n d e a s i l y o v e r -l o o k e d , e s p e c i a l l y when t h e p a t i e n t h a s e x -t e n s i v e s t r u c t u r a l d e f e c t s i n t h e b r a i n . The m o s tcommon g e n e t i c c a u s e o f PDH d e f i c i e n c y i sm u t a t i o n i n t h e g e n e f o r t h e E l a s u b u n i t . PDHE l a d e f i c i e n c y i s a n u n u s u a l X l i n k e d d i s o r d e ri n w h i c h m a l e s a n d f e m a l e s a r e e q u a l l y a f f e c t e da n d m o s t c a s e s a r e s p o r a d i c . V a r i a b l e ma -n i f e s t a t i o n o f t h e d i s e a s e i n h e t e r o z y g o u s f e -m a l e s a p p e a r s t o b e d e t e r m i n e d l a r g e l y b yd i f f e r e n c e s i n t h e p a t t e r n o f X i n a c t i v a t i o n a n dt h i s a l s o r e s u l t s i n c o n s i d e r a b l e d i f f i c u l t i e s i ne s t a b l i s h i n g t h e d i a g n o s i s when t h i s i s b a s e don m e a s u r e m e n t s o f e n z y m e a c t i v i t y a n d i m -m u n o r e a c t i v e p r o t e i n .We w i s h t o t h a n k M r s Nada A l M u r a n i f o r a s s i s t a n c e w i t h t h ep a t i e n t s ' b i o c h e m i c a l s t u d i e s a n d D r J H C r o s s , I n s t i t u t e o fC h i l d H e a l t h , U n i v e r s i t y o f L o n d o n , f o r p r o v i d i n g t h e c l i n i c a lp h o t o g r a p h . T h i s w o r k wa s s u p p o r t e d b y a g r a n t f r o m t h eW e l l c o m e T r u s t t o RMB a n d GKB.

1 R o b i n s o n B H , Chun K , M a c k a y N , O t u l a k o w s k i G , P e t r o v a -B e n e d i c t R , W i l l a r d H . I s o l a t e d a n d c o m b i n e d d e f i c i e n c i e so f t h e a - k e t o a c i d d e h y d r o g e n a s e c o m p l e x e s . An n N YA c a d S c i 1 9 8 9 ; 5 7 3 : 3 3 7 - 4 6 .2 H o L , W e x l e r I D , K e r r D S , P a t e l MS. G e n e t i c d e f e c t s i nhuman p y r u v a t e d e h y d r o g e n a s e . An n N YAcad S c i 1 9 8 9 ;5 7 3 : 3 4 7 - 5 9 .3 Brown GK, Brown RM, S c h o l e m R D , K i r b y DM, D a h lH HM. The c l i n i c a l a n d b i o c h e m i c a l s p e c t r u m o f humanp y r u v a t e d e h y d r o g e n a s e d e f i c i e n c y . An n N Y A c a d S c i1 9 8 9 ; 5 7 3 : 3 6 0 - 8 .4 P a t e l M S , R o c h e T E . M o l e c u l a r b i o l o g y a n d b i o c h e m i s t r yo f p y r u v a t e d e h y d r o g e n a s e c o m p l e x e s . FASEB J 1 9 9 0 ;4 3 2 : 2 4 - 3 3 .

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P y r u v a t e d e h y d r o g e n a s e d e f i c i e n c y5 R o b i n s o n BH, M a c Mi l l a n H , P e t r o va -B en e di c t R ,S h e r w o o d WG . V a r i a b l e c l i n i c a l p r e s e n t a t i o n i np a t i e n t s w i t h d e f e c t i v e E l c o m p o n e n t o f p y r u v a t ed e h y d r o g e n a s e c o m p l e x . J P e d i a t r 1 9 8 7 ; 1 1 1 : 5 2 5 - 3 3 .6 B r o w n GK . P y r u v a t e d e h y d r o g e n a s e E l a d e f i c i e n c y . J I n -h e r i t e d M e t a b D i s 1 9 9 2 ; 1 5 : 6 2 5 - 3 3 .7 N a r i s a w a K , Endo H , M i y a b a y a s h i S , T a d a K . T h i a m i n er e s p o n s i v e p y r u v a t e d e h y d r o g e n a s e d e f i c i e n c y . J N u t r S c iV i t a m i n o l T o k y o 1 9 9 2 ; 5 : 8 5 - 8 .8 B y r d D J , K r o h n H P , Wmkler L , e t a l . N e o n a t a l p y r u v a t ed e h y d r o g e n a s e d e f i c i e n c y w i t h l i p o a t e r e s p o n s i v e l a c t i ca c i d a e m i a a n d h y p e r a m m o n a e m i a . E u r J P e d i a t r 1 9 8 9 ;1 4 8 : 5 4 3 - 7 .9 B r o w n GK , S c h o l e m RD , Hunt SM, H a r r i s o n J R, P ol l ar dAC. H y p e r a m m o n a e m i a a n d l a c t i c a c i d o s i s i n a p a t i e n tw i t h p y r u v a t e d e h y d r o g e n a s e d e f i c i e n c y . J I n h e r i t e d M e t a bD i s 1 9 8 7 ; 1 0 : 3 5 9 - 6 6 .1 0 Brown G K, Haan E A , K i r b y D M, e t a l . " C e r e b r a l " l a c t i ca c i d o s i s : d e f e c t s i n p y r u v a t e m e t a b o l i s m w i t h p r o f o u n db r a i n d a m a g e a n d m i n i m a l s y s t e m i c a c i d o s i s . E u r J P e d i a t r1 9 8 8 ; 1 4 : 7 1 0 - 1 4 .1 1 K r e t z s c h m a r HA, DeArmond S J , Koch TK , e t a l . P y r u v a t ed e h y d r o g e n a s e c o m p l e x d e f i c i e n c y a s a c a u s e o f s u b a c u t en e c r o t i z i n g e n c e p h a l o p a t h y ( L e i g h d i s e a s e ) . P e d i a t r i c s1 9 8 7 ; 7 9 : 3 7 0 - 3 .1 2 C ho w CW , A n d e r s o n RM, Kenny GCT. N e u r o p a t h o l o g yi n c e r e b r a l l a c t i c a c i d o s i s . A c t a N e u r o p a t h o l ( B e r l ) 1 9 8 7 ;7 4 : 3 9 3 - 6 .1 3 M o n t p e t i t V J A , Andermann F , C a r p e n t e r S , F a w c e t t J S .Z b r o w s k a - S l u i s D , G i b e r s o n HR. S u b a c u t e n e c r o t i z i n ge n c e p h a l o m y e l o p a t h y : a r e v i e w a n d a s t u d y o f t w o f a m i l i e s .B r a i n 1 9 7 1 ; 9 4 : 1 - 3 0 .1 4 H a n s e n L L , B r o w n G K, K i r b y D M, D a h l H HM. C h a r -a c t e r i z a t i o n o f t h e m u t a t i o n s i n t h r e e p a t i e n t s w i t h p y-

r u v a t e d e h y d r o g e n a s e El a d e f i c i e n c y . J f I n h e r i t e d M e t a bD i s 1 9 9 1 ; 1 4 : 1 4 0 - 5 1 .1 5 C r o s s J H , C on n e l l y A , G a d i a n D G , e t a l . The c l i n i c a l

8 7 9d i v e r s i t y o f p y r u v a t e d e h y d r o g e n a s e d e f i c i e n c y . P e d i a t rN e u r o l 1 9 9 4 ; 1 0 : 2 7 6 - 8 3 .1 6 R o b i n s o n BH , MacKay N , P e t r o v a - B e n e d i c t R , O z a l p I ,C o s k u n T , S t a c k p oo l e PW . D e f e c t s i n t h e E2 l i p o y l t r a n s -a c e t y l a s e a n d t h e X - l i p o y l c o n t a i n i n g c o m p o n e n t o f t h ep y r u v a t e d e h y d r o g e n a s e c o m p l e x i n p a t i e n t s w i t h l a c t i ca c i d e m i a . J C l i n I n v e s t 1 9 9 0 ; 8 5 : 1 8 2 1 - 4 .1 7 W i c k i n g C A , S c h o l e m RD , H u n t SM, B r o w n G K . I m -m u n o c h e m i c a l a n a l y s i s o f n o r m a l a n d m u t a n t f o r m s o fhuman p y r u v a t e d e h y d r o g e n a s e . B i o c h e m J 1 9 8 6 ; 2 3 9 : 8 9 -9 6 .1 8 Brown RM, D a h l HHM, Brown GK . X - c h r o m o s o m e l o c -a l i z a t i o n o f t h e f u n c t i o n a l g e n e f o r t h e E l a s ub u ni t o f t h ehuman p y r u v a t e d e h y d r o g e n a s e c o m p l e x . G e n o m i c s 1 9 8 9 ;4 1 : 7 4 - 8 1 .1 9 D a h l HHM, Brown GK , Brown RM, e t a l . M u t a t i o n s a n dp o l y m o r p h i s m s i n t h e p y r u v a t e d e h y d r o g e n a s e E l a o g e n e .H u m M u t a t 1 9 9 2 ; l : 9 7 - 1 0 2 .2 0 D a h l HHM, H a n s e n L L , Brown RM, D a n k s D M, R o g e r sJ G , B r o w n GK . X - l i n k e d p y r u v a t e d e h y d r o g e n a s e El as u b u n i t d e f i c i e n c y i n h e t e r o z y g o u s f e m a l e s : v a r i a b l e ma -n i f e s t a t i o n o f t h e s a m e m u t a t i o n . J I n h e r i t e d M e t a b D i s1 9 9 2 ; 1 5 : 8 3 5 - 4 7 .2 1 Brown RM, F r a s e r N J , Brown G K. D i f f e r e n t i a l m e t h y l a t i o no f t h e h y p e r v a r i a b l e l o c u s DXS255 o n a c t i v e a n d i n a c t i v eX c h r o m o s o m e s c o r r e l a t e s w i t h t h e e x p r e s s i o n o f a humanX - l i n k e d g e n e . G e n o m i c s 1 9 9 0 ; 7 : 2 1 5 - 2 1 .2 2 B r o w n RM, Brown GK . X chromosome i n a c t i v a t i o n a n dt h e d i a g n o s i s o f X l i n k e d d i s e a s e i n f e m a l e s . J f Med G e n e t1 9 9 3 ; 3 0 : 1 7 7 - 8 4 .2 3 M a t t h e w s PM, Brown RM, O t e r o U, e t a l . P y r u v a t e d e -h y d r o g e n a s e d e f i c i e n c y : c l i n i c a l p r e s e n t a t i o n a n d mo -l e c u l a r g e n e t i c c h a r a c t e r i s a t i o n o f f i v e new p a t i e n t s . B r a i n1 9 9 4 ; 1 1 7 : 4 3 5 - 4 3 .

2 4 Brown RM, B r o w n GK . P r e n a t a l d i a g n o s i s o f p y r u v a t e d e -h y d r o g e n a s e E l I a s u b u n i t d e f i c i e n c y . P r e n a t D i a g n 1 9 9 4 ; 1 4 :4 3 5 - 4 2 .

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doi: 10.1136/jmg.31.11.8751994 31: 875-879J Med Genet

G K Brown, L J Otero, M LeGris, et al.Pyruvate dehydrogenase deficiency.

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