APPUNTI DI MICROBIOLOGIA a. a. 2003 - 2004 Prof. Annamaria Speciale UNIVERSITA DEGLI STUDI DI CATANIA FACOLTA DI MEDICINA E CHIRURGIA GLI ANTIBIOTICI.

APPUNTI DI MICROBIOLOGIAa. a. 2003 - 2004

Prof. Annamaria Speciale

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI CATANIA

FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA

GLI ANTIBIOTICIGLI ANTIBIOTICI

Il triangolo dell’interazione

Agenti antimicrobici

Uomo Microrganismi

Paul Erlich (1854 – 1915)

Teoria del proiettile magico, Salvarsan o 606, struttura degli anticorpi, mastcellule, prima colorazione per il BK, ecc.

Paul R. Paul R. EhrlichEhrlich (1854-1915)(1854-1915)

Erlich P. Chemotherapeutics: Scientific principles, Erlich P. Chemotherapeutics: Scientific principles, methods and results. Lancet, 1913; II: 445-451.methods and results. Lancet, 1913; II: 445-451.

Principi fondamentali della chemioterapiaPrincipi fondamentali della chemioterapiaantibattericaantibatterica

Organotropismo: capacità di un farmaco diOrganotropismo: capacità di un farmaco di raggiungere l’organo bersaglioraggiungere l’organo bersaglio

Parassitotropismo: capacità del farmaco di Parassitotropismo: capacità del farmaco di raggiungere il parassita, raggiungere il parassita,

ucciderlo o impedirne la crescitaucciderlo o impedirne la crescita

Gerhard Domagk: Prontosil Rubrum, 1939

Alexander Fleming: penicillina, 1945

Selman Waksman: streptomicina, 1952

Gerhard Domagk (1895-1964)Gerhard Domagk (1895-1964)(premio Nobel 1939 per “studi sugli effetti (premio Nobel 1939 per “studi sugli effetti

antibatterici dei sulfonamidici)antibatterici dei sulfonamidici)

Azione antibatterica della crisoidina Azione antibatterica della crisoidina (colorante azoico: -N=N-)(colorante azoico: -N=N-)

Sintesi della crisoidina sulfonamidicaSintesi della crisoidina sulfonamidica((Prontosil rossoProntosil rosso))

NH2

N

H2N

SO2NH2

N

L’impegno di Bayer nella terapia L’impegno di Bayer nella terapia antinfettivaantinfettiva19201920 GermaninGermaninBayer introduce in terapia la germanina, un derivato Bayer introduce in terapia la germanina, un derivato dell’urea tuttora in uso per il trattamento della dell’urea tuttora in uso per il trattamento della tripanosomiasitripanosomiasi

1929 1929 NeostibosanNeostibosanAntiprotozoario di sintesi, efficace nel trattamento di Antiprotozoario di sintesi, efficace nel trattamento di numerose malattie tropicalinumerose malattie tropicali

1932 1932 Prontosil RossoProntosil Rossoll primo sulfamidico della storia, scoperto nei laboratori ll primo sulfamidico della storia, scoperto nei laboratori Bayer da Gerhard DomagkBayer da Gerhard Domagk

1934 1934 ResochinResochinI laboratori Bayer sintetizzano la clorochina, tuttora I laboratori Bayer sintetizzano la clorochina, tuttora l’antimalarico di riferimentol’antimalarico di riferimento

1946 1946 TB1/698TB1/698Antitubercolare di sintesi, scoperto da Gerhard DomagkAntitubercolare di sintesi, scoperto da Gerhard Domagk

1950 1950 PenicillinaPenicillinaImmissione sul mercato tedesco della penicillina BayerImmissione sul mercato tedesco della penicillina Bayer

1951 1951 StreptomicinaStreptomicinaSviluppo Bayer del primo aminoglicosideSviluppo Bayer del primo aminoglicoside

1952 1952 Miracil D, LeucomicinaMiracil D, LeucomicinaI ricercatori Bayer sintetizzano il Miracil D, il primo farmaco I ricercatori Bayer sintetizzano il Miracil D, il primo farmaco efficace per via orale nella bilharziosi, e introducono il efficace per via orale nella bilharziosi, e introducono il cloramfenicolo (Leucomicina)cloramfenicolo (Leucomicina)

1955 1955 TetraciclinaTetraciclinaLancio della tetraciclina BayerLancio della tetraciclina Bayer

1957 1957 NeotebenNeotebenDomagk sintetizza l’isoniazide, farmaco tuttora fondamentale Domagk sintetizza l’isoniazide, farmaco tuttora fondamentale per il trattamento della tubercolosiper il trattamento della tubercolosi

1967 1967 ClotrimazoloClotrimazoloBayer sviluppa il primo antimicotico azoico per uso umano, Bayer sviluppa il primo antimicotico azoico per uso umano, ampiamente utilizzato in oltre 100 Paesiampiamente utilizzato in oltre 100 Paesi

1977 1977 AcilureidopenicillineAcilureidopenicillineLa nuova classe di penicilline ad ampio spettro BayerLa nuova classe di penicilline ad ampio spettro Bayer

1980 1980 PraziquantelPraziquantelIn collaborazione con l’Organizzazione Mondiale della Sanità, In collaborazione con l’Organizzazione Mondiale della Sanità, Bayer e Merck determinano una svolta nella lotta alla Bayer e Merck determinano una svolta nella lotta alla bilharziosibilharziosi

1981 1981 Azlocillina e MezlocillinaAzlocillina e MezlocillinaIntroduzione delle penicilline semisintetiche a spettro allargato Introduzione delle penicilline semisintetiche a spettro allargato

BayerBayer

1987 1987 CiprofloxacinaCiprofloxacinaI laboratori Bayer sintetizzano ciprofloxacina, il fluorchinolone I laboratori Bayer sintetizzano ciprofloxacina, il fluorchinolone ad ampio spettro di riferimento attivo anche sui patogeni ad ampio spettro di riferimento attivo anche sui patogeni resistenti ad altri antibiotici, dal 1993 il secondo antibatterico resistenti ad altri antibiotici, dal 1993 il secondo antibatterico al mondo per numero di prescrizionial mondo per numero di prescrizioni

1998 1998 MoxifloxacinaMoxifloxacinaNasce il fluorchinolone Bayer di nuova generazione, Nasce il fluorchinolone Bayer di nuova generazione, progettato per il trattamento delle infezioni respiratorie sul progettato per il trattamento delle infezioni respiratorie sul territorioterritorio

It is time to close the bookIt is time to close the bookon infectious diseaseson infectious diseases

W Stewart, U.S. General Surgeon 1966W Stewart, U.S. General Surgeon 1966

Bill Clinton, Messaggio al 40° ICAAC, Toronto 2000Bill Clinton, Messaggio al 40° ICAAC, Toronto 2000

In un mondo in cui le malattie non In un mondo in cui le malattie non conoscono confini e i microbi si conoscono confini e i microbi si spostano alla stessa velocità dei spostano alla stessa velocità dei voli aerei internazionali, è chiaro voli aerei internazionali, è chiaro

che il controllo delle malattie che il controllo delle malattie trasmissibili rappresenta una trasmissibili rappresenta una

priorità globalepriorità globale

La resistenza agli antibioticiLa resistenza agli antibiotici

……..Il fenomeno della ..Il fenomeno della

resistenza agli antibiotici, resistenza agli antibiotici,

lungi dal regredire, continua lungi dal regredire, continua

la sua rotta di diffusione in la sua rotta di diffusione in

tutti i patogeni delle tutti i patogeni delle

infezioni infezioni COMUNITARIECOMUNITARIE e e

NOSOCOMIALINOSOCOMIALI…..…..

Il basso livello di Il basso livello di colonizzazione con ceppi colonizzazione con ceppi

resistenti dovrebbe divenire un resistenti dovrebbe divenire un obiettivo obiettivo

di pubblica sanità, così come di pubblica sanità, così come avere normali valori pressori e avere normali valori pressori e

bassi livelli di colesterolobassi livelli di colesterolo

Rilevanza clinica del fenomeno della Rilevanza clinica del fenomeno della resistenza batterica e conseguenzeresistenza batterica e conseguenze

• Visite addizionali da parte del medicoVisite addizionali da parte del medico

• Ulteriori test diagnosticiUlteriori test diagnostici

• OspedalizzazioneOspedalizzazione

• Prolungata assenza dal lavoroProlungata assenza dal lavoro

• Costi aumentatiCosti aumentati

• Impatto sulla qualità di vita Impatto sulla qualità di vita

Nuovi antibatterici approvati negli Stati Uniti Nuovi antibatterici approvati negli Stati Uniti nel periodo 1983-2002nel periodo 1983-2002

DM Shlaes et al., AMS News 2004DM Shlaes et al., AMS News 2004

00 66 88 1010 1212 1414 181822

•1998 - 20021998 - 2002

44

•1993 - 19971993 - 1997

•1988 - 19921988 - 1992

•1982 - 19871982 - 1987

1616

Nuove molecole antinfettive dichiarate in fase Nuove molecole antinfettive dichiarate in fase di ricerca e in programmi di sviluppo dalle di ricerca e in programmi di sviluppo dalle

15 maggiori compagnie farmaceutiche mondiali15 maggiori compagnie farmaceutiche mondiali

Spellberg et al., CID 2004Spellberg et al., CID 2004

Tipo di agenteTipo di agente Numero di nuovi antiinfettiviNumero di nuovi antiinfettivi

Anti HIVAnti HIV 1212

AAltri antiviraliltri antivirali 55

AntibattericiAntibatterici 55

AntiparassitariAntiparassitari 55

AntifunginiAntifungini 33

TopiciTopici 11

Proprietà di un antibiotico ideale

Proprietà antimicrobicheazione selettiva sui microrganismi piuttosto che sulle cellule animaliampio spettro di attivitàattività citocida su batteri e funghi

Proprietà farmacologichenon tossico per l’ospitelunga emivita plasmaticabuona distribuzione tissutale (compreso il SNC)basso legame con le proteine plasmatichesomministrabile per via orale e per via parenteraleassenza di interferenza con altri farmaci

Progetto razionale di un antibiotico

identificazione di una molecola attiva

modificazione della molecola allo

scopo di potenziarne l’azione

valutazione dell’attività in vitro

valutazione dell’attività e della tossicità

in vivo

trial clinici

immissione nel mercato (ospedaliero

prima ed eventualmente comunitario)

med

iam

ente

10

ann

i

Cosa bisogna sapere su un antibiotico

Cosa è? caratteristiche della struttura chimica

Come agisce? bersaglio; meccanismo d’azione

Dove si localizza? assorbimento, distribuzione,

metabolismo ed escrezione

Quando si usa? spettro di attività e uso clinico

Che problemi dà? tossicità, resistenze

Quanto costa? a parità di attività, si deve tener conto

del costo

Antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare batterica

beta – lattaminepenicilline, cefalosporine, carbapenemici, monobattamici

glicopeptiditeicoplanina, vancomicina

cicloserina

bacitracinafosfomicina

Meccanismo d’azione delle -lattamine

Struttura del peptidoglicano

Reazione di transpeptidazione e suo blocco da parte delle -lattamine

E = enzima (transpeptidasi o PBP); P = penicillina o altre -lattamine

Meccanismo d’azione delle b-lattamine e delle

b-lattamasi

PBP = Penicillin Binding Proteins

(transpeptidasi e carbossipepetidasi)

Penicillina G

Ac. 6-aminopenicillanico

Ac. 7-aminocefalosporanico

Anello -lattamico

Antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare batterica

Glicopeptidi

Vancomicina

Teicoplanina

Lincosamidi

Lincomicina

Clindamicina

Antibiotici che inibiscono la sintesi proteica legandosi ai ribosomi

inibitori della subunità 30 Saminoglucosidi, tetracicline

inibitori della subunità 50 Scloramfenicolo, macrolidi,

ketolidi, lincosamidi,

ac. fusidico, streptogramine

Principali aminoglucosidi

Streptomicina

Neomicina

Kanamicina

Gentamicina

Tobramicina

Amikacina

Netilmicina

Principali tetracicline

Clortetraciclina (aureomicina)

Ossitetraciclina

Tetraciclina

Doxiciclina

Minociclina

Inibitori della sintesi degli acidi nucleici

Inibitori della sintesi dei precursori

sulfonamidi

trimetoprim

Inibitori della RNA polimerasi batterica

rifampicina

Inibitori della replicazione del DNA

chinoloni

Bersagli delle sulfonamidi e di trimetropim

Rifampicina

Inibisce l’azione della RNA polimerasi batterica.

Infatti l’enzima, impedendo la formazione di RNA messaggero e quindi la sintesi proteica, blocca la trascrizione del DNA.

Principali chinoloni

Prima generazione(antisettici urinari)

Seconda generazione(antisettici urinari a

spettro ampio)

Terza generazione(azione sistemica)

Acido nalidixico Acido pipemidico Enoxacina

Acido oxolinico Cinoxacina Norfloxacina

Acido piromidico Ciprofloxacina

Ofloxacina

Pefloxacina

Lomefloxacina

Meccanismo d’azione dei

chinoloni

Meccanismo d’azione dei

chinoloni

Principali chemioterapici antitubercolari

Prima scelta

Rifampicina, battericida

Isoniazide (idrazide dell’acido isonicotinico), battericida

Etambutolo, batteriostatico

Streptomicina, battericida (attualmente poco usata, tossica)

Seconda scelta

PAS (acido para-aminosalicilico), batteriostatico

Amikacina, battericida

Principali chemioterapici anti-micobatteri atipici, specialmente MAC

• Rifabutina

• Amikacina

• Ciprofloxacina

• Sparfloxacina

• Claritromicina (non attiva su M. tuberculosis)

• Azitromicina (attiva su M. avium complex)

Principali chemioterapici nella terapia delle infezioni da M. leprae

Solfoni (dapsone)

Rifampicina

Tiambutosina

Claritromicina

Determinazione della Minima Concentrazione Inibente (MIC) e della Minima Concentrazione

Battericida (MBC) di un antibiotico

MBC

Antibiogramma secondo Kirby - Bauer

Antibiogramma con crescita batterica insufficiente