-
55
ANTIPSICOTICI
I disturbi psicotici sono:
SCHIZOFRENIA
DISTURBO SCHIZOAFFETTIVO
DISTURBO DELIRANTE
DISTURBO PSICOTICO
I sintomi dei disturbi psicotici sono:
SINTOMI POSITIVI
Allucinazione
Delirio
Comportamento bizzarro
Disturbi formali del pensiero
SINTOMI NEGATIVI
Alogia (= mancanza della parola)
Appiattimento affettivo
Assenza di volizione (= apatia)
Deficit dellattenzione
I farmaci antipsicotici sono:
NEUROLETTICI
NEUROLETTICI ATIPICI (benzamidi sostituite)
CLOZAPINA e farmaci simili come olanzapina e quietiapina
ANTAGONISTI DOPAMINA / SEROTONINA (risperidone)
STABILIZZATORI DEL SISTEMA DOPAMINERGICO e SEROTONINERGICO
(aripirazolo)
NEUROLETTICI
I primi farmaci antipsicotici furono i NEUROLETTICI, che
presentavano i seguenti vantaggi e
svantaggi:
VANTAGGI - efficacia nel trattamento degli episodi psicotici
acuti
- ritardano il manifestarsi di un successivo episodio
psicotico
SVANTAGGI - 30% di pazienti non risponde
- scarsa efficacia nel migliorare le funzioni sociali ed
interpersonali
- scarsa efficacia sui sintomi negativi
- effetti collaterali neurologici di tipo extrapiramidale
- effetti collaterali endocrini
-
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I neurolettici si dividono in:
FENOTIAZINE, con struttura triciclica e diversi tipi di catene
laterali:
ALIFATICHE (cloropromazina, levomepromazina, promazina,
trifluopromazina)
PIPERIDINICHE (tioridazina, perciazina)
PIPERAZINICHE (flufenazina, perfenazina, proclorperazina,
trifuperazina)
TIOXANTENI, con struttura triciclica e diversi tipi di catene
laterali:
ALIFATICI (clorprotixene)
PIPERAZINICI (clopentixolo, flupentixolo, tiotixene)
BUTITTOFENONI (alperidolo)
I neurolettici sono antagonisti dei recettori della dopamina
della classe D2.
Effetti:
v Comportamentali:
Inibizione della risposta condizionata di evitamento
Inibizione dellattivit locomotoria spontanea
Inibizione delle stereotipie indotte da dopamino-agonisti (es.
sbadiglio o masticazione)
Catalessia
Antagonismo degli effetti emetici dellapomorfina
v Biochimici:
Antagonismo selettivo per i recettori D2
Antagonismo della stimolazione dopaminergica
delladenilatociclasi
Aumento della velocit di turnover della dopamina
v Elettrofisiologici:
Aumento dellattivit bioelettrica dei neuroni della substatia
nigra (tramite blocco di
recettori presinaptici)
Antagonismo dellinibizione indotta da dopamina dellattivit
bioelettrica delle cellule
dopaminergiche
v Endocrini:
Aumento della secrezione di prolattina
C una perfetta correlazione tra laffinit di legame dei
neurolettici ai recettori D2 e la potenza di
questi farmaci.
I neurolettici si possono dividere in:
NEUROLETTICI A BASSA POTENZA (es. cloropromazina) bassa affinit,
Kd elevata,
dose 100 mg/die
NEUROLETTICI AD ALTA POTENZA (es. cloropromazina) alta affinit,
Kd bassa, dose
2-20 mg/die
-
57
Il sistema dopaminergico si compone di:
> SISTEMA NIGROSTRIATALE
> SISTEMA MESOLIMBICO
> SISTEMA MESOCORTICALE
> SISTEMA TUBERO-INFUNDIBOLARE e TUBERO-IPOFISARIO
I neurolettici bloccano i recettori D2 in tutti questi sistemi
con diverse conseguenze:
Blocco sistema mesolimbico effetto antipsicotico
Blocco sistema mesocorticale appiattimento affettivo
deficit cognitivo
Blocco sistema nigrostriatale effetti extrapiramidali
Blocco sistema tubero-infundibolare iperprolattinemia
inibizione del rilascio di GH e GRH
effetto poichilotermico
Blocco area chemorecettrice grilletto effetto antiemetico
Blocco area ponte e bulbo riduzione riflessi vasomotori
centrali
Alcuni degli effetti dei neurolettici sono utili dal punto di
vista terapeutico, altri sono effetti
collaterali. Leffetto antipsicotico terapeutico, cos come
leffetto antiemetico per i neurolettici
che non attraversano la barriera emato-encefalica (BEE).
I principali effetti collaterali sono:
- effetti extrapiramidali
- appiattimento affettivo
- psicosi da supersensibilit
- alterazioni della temperatura corporea
Gli effetti collaterali di tipo extrapiramidale si possono
dividere in:
A BREVE INSORGENZA (giorni / settimane)
> Distonia acuta ( spasmo muscoli viso e collo)
> Acatasia ( irrequietezza motoria)
> Parkinsonismo ( bradicinesia, rigidit, tremore, difficolt
ad iniziare movimenti)
> Sindrome neurolettica maligna (catatonia, febbre, aumento
della pressione arteriosa; pu
portare a morte)
Questi effetti possono essere corretti con la somministrazione
di farmaci anti-Parkinson
A LENTA INSORGENZA (mesi / anni)
> Tremore periorale
> Acinesia tardiva (si manifesta in seguito alla sospensione
del trattamento per alterazione
compensatoria dei recettori; generalmente regredisce, ma pu
essere irreversibile
costringendo a continuare il trattamento a vita)
-
58
I neurolettici possono bloccare altri recettori, oltre ai D2,
provocando altri effetti collaterali:
Blocco recettori 1 adrenergici vertigine
ipotensione ortostatica
disfunzioni sessuali
Blocco recettori H1 aumento peso
sedazione
Blocco recettori M1 secchezza fauci
stipsi
annebbiamento visivo
disturbi cognitivi
I neurolettici ad alta potenza provocano maggiori effetti
collaterali di tipo extrapiramidale, ma
minori effetti collaterali di altro tipo perch hanno maggiore
affinit per i recettori D2 rispetto agli
altri recettori; i neurolettici a bassa potenza provocano minori
effetti collaterali di tipo
extrapiramidale, ma maggiori effetti collaterali di altro tipo
perch sono meno selettivi per i
recettori D2.
Altri effetti collaterali, indipendenti dalla struttura
molecolare dei farmaci e dal blocco dei recettori,
possono essere: - aritmie
- allergie (con eruzioni cutanee, agranulocitosi ed altro)
I parametri farmacocinetici comuni ai vari neurolettici
sono:
Assorbimento incompleto, ma migliorato dalle preparazioni
liquide
Emivita di circa 24 ore
Picco plasmatico dopo 8 ore
Alto legame alle proteine plasmatiche
No metaboliti attivi (eccetto pochi casi)
Esistono delle preparazioni di deposito che sono utili quando
manca la compliance del
paziente
-
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Le interazioni con altri farmaci sono:
FARMACI CON CUI
INTERAGISCONO
EFFETTO
SEDATIVI
Potenziamento effetto sedativo ANALGESICI
ANTISTAMINICI
ETANOLO
MEPERIDINA Aumento depressione respiratoria
L-DOPA Blocco effetti farmacologici
DOPAMINA
GUANETIDINA Blocco azione antiipertensiva
DIGITALICI Blocco parziale effetto inotropo positivo
ANTICOLINERGICI Potenziamento effetti antimuscarinici
centrali e periferici
SEDATIVI ANTICONVULSIVANTI Aumento metabolismo dei
neurolettici
INIBITORI SELETTIVI DELLA
RICAPTAZIONE DELLA
SEROTONINA
Riduzione metabolismo dei neurolettici
Impiego terapeutico:
Schizofrenia ed alti disturbi psicotici
Episodi maniacali
Disturbi neuropsichiatrici da iperattivit dopaminergica (es,
Corea di Hunghinton)
Singhiozzo ostinato
Nausea e vomito
Cinetosi
Controindicazioni:
> Disturbi del ritmo e della conduzione cardiaca
> Epilessia
> Pazienti anziani
> Insufficienza epatica
-
60
NEUROLETTICI ATIPICI
I principali neurolettici atipici sono le BENZAMIDI SOSTITUITE
il cui capostipite il
SULPIRIDE.
Bloccano i recettori D2.
Ad alte dosi bloccano i recettori D2 post-sinaptici per cui sono
efficaci sui sintomi positivi dei
disturbi psicotici.
A basse dosi bloccano i recettori D2 pre-sinaptici per cui sono
efficaci sui sintomi negativi dei
disturbi psicotici.
Altri effetti di questi farmaci sono:
Effetto antiemetico e procinetico sulla peristalsi
intestinale
Prolattinemia
Effetto antidepressivo
Meno effetti collaterali di tipo extrapiramidale rispetto ai
neurolettici
Lassorbimento lento ed incompleto.
La capacit di attraversare la BEE e raggiungere il SNC bassa per
cui i neurolettici atipici hanno
scarsa efficacia come antipsicotici, ma alta efficacia come
antiemetici ed iperprolattinemici.
CLOZAPINA
La clozapina fu introdotta in terapia negli anni 20, poi
ritirata dal commercio a causa dei suoi gravi
effetti collaterali, poi reintrodotta ma prescrivibile solo
dagli psichiatri.
Blocca i recettori D2, D1 e D4 (questultimo espresso
prevalentemente nelle regioni limbiche),
inoltre blocca i recettori 5HT2 A e C, 5HT3, 1, H1 ed M1.
E un farmaco efficace sia verso i sintomi positivi, sia verso i
sintomi negativi delle psicosi ed
efficace anche in unalta percentuale di pazienti resistenti ai
neurolettici.
Provoca effetti collaterali di tipo extrapiramidale solo con
bassa incidenza, ma nello 0, 5-1% dei
pazienti provoca una grave agranulocitosi (e questo il motivo
per cui fu ritirato dal commercio ed
oggi la sua somministrazione deve essere attentamente
controllata). Questo effetto non sembra
essere correlato al blocco di un certo tipo di recettori.
Gli effetti collaterali dovuti al blocco dei recettori 1, H1 ed
M1 sono:
- Ipotensione
- Sedazione
- Vertigine
- Tachicardia
- Stipsi
- Ipersalivazione
-
61
I parametri farmacocinetici della clozapina sono:
Assorbimento rapido dopo somministrazione orale
Emivita di 5-15 ore
Alto legame a proteine plasmatiche
Metabolismo epatico con produzione di metaboliti attivi
Escrezione renale
Le interazioni con altri farmaci sono:
FARMACI CON CUI
INTERAGISCONO
EFFETTO
ANTICOLINERGICI
Potenziamento degli effetti ANTISTAMINICI
ANTIIPERTENSIVI
MIELOSOPPRESSORI Grave agranulocitosi
SEDATIVI e BENZODIAZEPINE Potenziamento della sedazione
SALI DI LITIO Sindrome maligna da neurolettici
La clozapina blocca contemporaneamente i recettori di dopamina e
serotonina provocando cos
minore incidenza di effetti collaterali extrapiramidali e
maggiore efficacia come antipsicotico.
Questo perch, a livello della corteccia limbica, il blocco dei
recettori della dopamina ha effetto
antipsicotico, mentre, a livello del corpo striato, il blocco
dei recettori della dopamina ha effetti
extrapiramidali; ovviamente la clozapina blocca i recettori
della dopamina sia a livello limbico che
striatale provocando effetti antipsicotici, ma non
extrapiramidali perch, nello striato, i neuroni
dopaminergici sono controllati da quelli serotoninergici per cui
il rilascio di serotonina inibisce il
rilascio di dopamina ed un farmaco che blocchi il rilascio di
serotonina aumenter il rilascio di
dopamina. Quindi, nello striato, il blocco dei recettori della
dopamina sar compensato da un
aumento del rilascio della dopamina stessa dovuto al
contemporaneo blocco dei recettori della
serotonina e per questo non si avranno effetti extrapiramidali,
invece, nella corteccia limbica, non
essendo i neuroni dopaminergici controllati da quelli
serotoninergici, si avranno solo gli effetti del
blocco dei recettori della dopamina, cio gli effetti
antipsicotici.
Meccanismo dazione simile a quello della clozapina ce lhanno
anche OLANZAPINA e
QUIETIAPINA, che sono farmaci nuovi.
-
62
ANTAGONISTI DOPAMINA / SEROTONINA
Gli antagonisti dopamina / serotonina, il cui capostipite il
RISPERIDONE, sono stati sviluppati in
modo da migliorare la capacit che gi apparteneva alla clozapina,
di bloccare contemporaneamente
i recettori D2 (della dopamina) e 5HT2 (della serotonina).
Inoltre sono antagonisti anche dei8
recettori 1 ed H2.
Rispetto ai neurolettici, questi farmaci (come gi la clozapina)
hanno maggiore efficacia sui sintomi
psicotici negativi e minori effetti extrapiramidali.
Altri effetti prodotti da questi farmaci sono:
Effetto antiemetico
Effetto iperprolattinemico
Ipotensione ortostatica
Sedazione
I parametri farmacocinetici di questi farmaci sono:
Assorbimento rapido e completo dopo somministrazione orale
Emivita di circa 3 ore
Metabolismo epatico ad opera del Cyt P450 con produzione di
metaboliti attivi
STABILIZZATORI DEL SISTEMA DOPAMINERGICO e SEROTONINERGICO
Si tratta di nuovi farmaci il cui il capostipite
lARIPIRAZOLO.
Agiscono come agonisti parziali dei recettori D2
antagonisti dei recettori 5HT2 A
agonisti parziali dei recettori 5HT1 A
antagonisti dei recettori D3 e D4
antagonisti dei recettori 1
antagonisti dei recettori H1
antagonisti dei recettori M1
Il fatto che agiscano come agonisti parziali dei recettori D2
importante perch gli agonisti parziali
agiscono come agonisti sui sistemi ipostimolati e come
antagonisti sui sistemi iperstimolati e nelle
psicosi ci sono sistemi ipostimolati e sistemi iperstimolati.
Laripirazolo agisce come antagonista
nel sistema mesolimbico dove si ha uniperattivit dopaminergica e
non ha sostanzialmente effetto
sul sistema mesostriatale dove lattivit dopaminergica
regolare.
Agendo non solo sui recettori D2, ma anche sui D3 ed i D4,
questi farmaci hanno elevata efficacia
come antipsicotici e, non avendo sostanzialmente effetto sul
sistema mesostriatale, hanno bassa
incidenza di effetti extrapiramidali.
-
63
Tra gli effetti collaterali:
- Sonnolenza
- Cefalea
- Agitazione ed ansia
- Nausea
Il metabolismo avviene a livello epatico ad opera dei Cyt P2D6 e
Cyt P3A4 e questo importante
per linterazione con altri farmaci.
-
64
FARMACI PER I DISTURBI
DELLUMORE
I disturbi dellumore si dividono in:
DISTURBI DEPRESSIVI
> DISTURBO DEPRESSIVO MAGGIORE
> DISTURBO DEPRESSIVO DISTIMICO
> DISTURBO DEPRESSIVO NON ALTRIMENTI CLASSIFICATO
DISTURBI BIPOLARI
> DISTURBO BIPOLARE PRIMARIO
> DISTURBO BIPOLARE SECONDARIO
> DISTURBO BIPOLARE CICLOTIMICO
> DISTURBO BIPOLARE NON ALTRIMENTI CLASSIFICATO
ALTRI
> DOVUTI A CONDIZIONI MEDICHE GENERALI
> INDOTTI DA SOSTANZE
> NON ALTRIMENTI CLASSIFICATI
DISTURBI DEPRESSIVI
I primi antidepressivi (ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI TCA) furono
scoperti in modo fortuito
cercando degli antipsicotici. Successivamente vennero scoperti
gli IMAO, ovvero INIBITORI
DELLE MONOAMINOSSIDASI.
TCA ed IMAO agiscono entrambi aumentando la concentrazione
sinaptica di monoamine, in
particolare:
TCA aumento serotonina e dopamina blocco della ricaptazione
IMAO aumento noradrenalina e dopamina inibizione del
catabolismo
-
65
Poich questi farmaci avevano importanti effetti collaterali,
furono in seguito sviluppati nuovi
farmaci antidepressivi classificabili
in base al sistema monoaminergico su cui agiscono:
# ANTIDEPRESSIVI CHE AGISCONO SOLO SU SEROTONINA
SSRT
SART
AGONISTI PARZIALI DEI 5HT1 A
# ANTIDEPRESSIVI CHE AGISCONO SOLO SU NORADRENALINA
AGONISTI DI 2
# ANTIDEPRESSIVI CHE AGISCONO SOLO SU DOPAMINA
ANTAGONISTI DI D2
DRI
# ANTIDEPRESSIVI MISTI
NDRI (agiscono su NA e DA)
SNRI (agiscono su NA e SER)
RIMA (agiscono su NA e SER)
in base al meccanismo con cui aumentano la concentrazione
sinaptica di monoamine:
# BLOCCO DELLA RICAPTAZIONE
TCA
SSRI
SNRI
NDRI
DRI
SARI
# BLOCCO DEL CATABOLISMO
RIMA
IMAO
# BLOCCO AUTORECETTORI PRESINAPTICI
2 ANTAGONISTI
D2 ANTAGONISTI
Tutti questi antidepressivi aumentano la concentrazione
sinaptica di monoamine, ma ciascuno pu
aumentare la concentrazione di una sola monoamina, di due o di
tutte e tre.
Nonostante leterogenicit dellazione biochimica, leffetto
terapeutico simile a tutti questi
farmaci.
Leffetto terapeutico antidepressivo si manifesta solo dopo 2-3
settimane di trattamento.
-
66
Gli effetti sul sistema noradrenergico sono:
diminuzione della tirosina idrossilasi ( ridotta sintesi di
NA)
desensibilizzazione degli autorecettori 2
down regolation dei recettori adrenergici (effetto indotto da
tutti gli antidepressivi)
up regolation dei recettori 1
desensibilizzazione delladenilato ciclasi stimolata da NA
Questi effetti fanno pensare che leffetto terapeutico non sia
dovuto tanto ad una riduzione della
concentrazione sinaptica di NA, quanto ad una sua ridotta
attivit.
Gli effetti sul sistema dopamininergico sono:
desensibilizzazione dei recettori pre-sinaptici
sensibilizzazione dei recettori post-sinaptici
Gli effetti sul sistema serotoninergico sono:
desensibilizzazione dei recettori 5HT1 A pre-sinaptici
sensibilizzazione dei recettori 5HT1 A post-sinaptici
desensibilizzazione dei recettori 5HT1 D e B
desensibilizzazione dei recettori 5HT2
riduzione del numero dei trasportatori di membrana per la
ricaptazione di serotonina
Questi ultimi effetti ( aumento dellattivit elettrica dei
neuroni serotoninergici e della
disponibilit di serotonina) sono probabilmente alla base
delleffetto terapeutico.
Il trattamento cronico con questi farmaci provoca un adattamento
dei neuroni con uninibizione dei
meccanismi di feed-back negativo ed un potenziamento della
trasmissione serotoninergica e
dopaminergica.
Si ipotizza che gli effetti dovuti al trattamento cronico con
questi antidepressivi non coinvolgano
solo recettori ed enzimi, ma anche alcuni sistemi di
trasduzione; per esempio sono stati accertati i
seguenti effetti:
> alterazione dellattivazione delladenilato ciclasi
- aumentato accoppiamento a Gs
- aumentata espressione di G0
> aumentata attivit della PKA
> aumentata traslocazione nel nucleo di PKA e PKC
> aumentata attivit del promotore del gene del recettore per
i glucocorticoidi (coinvolto nella
patogenesi della depressione
Complessivamente, il meccanismo dazione di questi antidepressivi
non totalmente chiaro.
-
67
INIBITORI DELLE MONOAMINOSSIDASI (IMAO)
Sono inibitori non selettivi ed irreversibili; inibiscono sia le
MAO A che le MAO B.
A questo gruppo di farmaci appartengono:
IRAZINE e IRAZIDI (fenalzina, isocarbossiazide,
iproniazoide)
CICLOPROPILAMIDE (tranilcipromina)
Bloccano la ricaptazione di NA, serotonina e dopamina.
Gli effetti collaterali sono:
- agitazione
- insonnia
- vertigine
- ipotensione ortostatica
- tachicardia
- disturbi sessuali
- gravi crisi ipertensive quando il paziente assume bevande o
cibi che contengono
TIRAMINA che un parasimpaticomimetico contenuto per esempio nei
formaggi; viene
normalmente metabolizzata dalle MAO epatiche, ma, se si assumono
IMAO, la tiramina non
pu pi essere metabolizzata e si accumula provocando gravi crisi
ipertensive
- danni cellulari del parenchima epatico
I parametri farmacocinetici di questi farmaci sono:
Metabolismo epatico tramite acetilazione
Durata dazione lunga
Emivita di 2-3 ore
-
68
INIBITORI SELETTIVI E REVERSIBILI PER LE MAO A (RIMA)
Inibendo solo le MAO A, agiranno solo sulla trasmissione
serotoninergica.
Tra questi ci sono:
MOCLOBENIDE (600-1200 mg/die)
TOLOXATONE (300-600 mg/die)
Bloccano la ricaptazione di NA e serotonina.
Gli effetti farmacologici sono paragonabili a quelli degli IMAO,
ma gli effetti collaterali sono
minori (perch il blocco delle MAO reversibile). Gli effetti
collaterali dei RIMA sono legati al
potenziamento della trasmissione serotoninergica: - nausea
- cefalea
- agitazione ed insonnia
I parametri farmacocinetici di questi farmaci sono:
Metabolismo epatico
No metaboliti attivi
Emivita di 2-12 ore
Linibizione delle MAO A dura 12-16 ore
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ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI (TCA)
Si dividono in due gruppi principali:
# AMINE TERZIARIE
IPIRAMINA (50/200 mg/die)
AMITRIPTILINA (50-150 mg/die)
# CLOMIPROMINA (75-200 mg/die)
AMINE SECONDARIE
DESIPRAMINA (30-150 mg/die)
NORTRIPTILINA (30-150 mg/die)
Bloccano la ricaptazione di NA e serotonina.
La differenza fondamentale tra i due gruppi di TCA sta nella
selettivit nel blocco dei trasportatori:
le amine terziarie hanno una maggiore selettivit per i
trasportatori della serotonina; le amine
secondarie hanno una maggiore selettivit per i trasportatori
della NA.
Gli effetti collaterali sono simili a quelli dei neurolettici
perch sono intrinseci alla struttura
triciclica (comune ai due tipi di farmaci) e sono:
- secchezza fauci
- stipsi
- ritenzione urinaria a causa del blocco dei recettori M1
- disturbi cognitivi
- tachicardia
- vertigine
- ipotensione posturale a causa del blocco dei recettori 1
- problemi eiaculatori
- aumento ponderale
- sonnolenza a causa del blocco dei recettori H1
- disturbi cognitivi
- tremore
- mania effetti complessi
- disturbi ritmo cardiaco
Dunque, le controindicazioni alluso di TCA sono:
> infarto miocardico recente
> disturbi della conduzione cardiaca
> ipertrofia prostatica
> glaucoma ad angolo chiuso
> epilessia
> gravidanza ed allattamento al seno
Queste sono limitazioni importanti perch non rendono
somministrabili questi farmaci a soggetti
anziani, tipicamente soffrono dei disturbi sopra indicati come
controindicazioni, ma gli anziani
spesso necessitano di antidepressivi.
-
70
I parametri farmacocinetici di questi farmaci sono:
Assorbimento gastro-intestinale
Picco plasmatico dopo circa 8 ore
Emivita di circa 24 ore
Metabolismo di 1 passaggio
Produzione di metaboliti attivi da parte delle amine terziarie (
nortriptilina, desipramina,
deseticlorimipramina)
Le interazioni con altri farmaci sono:
FARMACI CON CUI
INTERAGISCONO
EFFETTO
IMA Potenziamento reciproco
Ipertensione
Iperpiressia
Convulsioni
Coma
AMINOSIMPATICOMIMETICI
DIRETTI
Potenziamento delleffetto
AMINOSIMPATICOMIMETICI
INDIRETTI
Blocco delleffetto
ETANOLO ed altri depressori del SNC Sedazione tossica
CLORIDINA Antagonismo delleffetto antiipertensivo
ANTIARTIMICI CHINIDINO-SIMILI Sinergismo
ANTISTAMINICI ANTISPASTICI Potenziamento delleffetto
Gli impieghi terapeutici sono:
Disturbi depressivi
Disturbi ipercinetici del bambino
Enuresi notturna nei bambini e negli anziani ( imipramina)
Disturbi dellalimentazione (bulimia nervosa o anoressia
nervosa)
Disturbi ossessivo-compulsivi ( clonipramina)
Panico ed agorafobia ( imipramina)
Stress post-traumatico
-
71
INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DI SEROTONINA (SSRI)
La scoperta di questi farmaci ha portato ad una rivoluzione nel
campo degli antidepressivi.
Tra gli SSRI ci sono:
CITALOPRAM
FLUOXETINA
FLUVOXAMINA
PAROXETINA
SERTRALINA
La loro azione farmacologica deriva esclusivamente dai loro
effetti sulla trasmissione
serotoninergica.
La loro efficacia paragonabile a quella dei TCA nel trattamento
della depressione maggiore e
nella prevenzione della ricorrenza della depressione.
Hanno ampio spettro di attivit terapeutica e vengono impiegati
anche nel trattamento di disturbi
dansia, di personalit, di alimentazione e psicotici.
Sono ben tollerati perch, agendo solo sulla trasmissione
serotoninergica, non provocano effetti
collaterali anticolinergici, antimuscarinici, antistaminici;
dunque labbandono della terapia minore
rispetto a quello che si ha con altri farmaci.
Gli effetti collaterali sono:
- ansia, tremore, nervosismo, agitazione ( stimolazione
recettori 5HT2)
- disfunzioni sessuali (anorgasmia, eiaculazione ritardata,
diminuzione della libido) (
stimolazione recettori 5HT2)
- disturbi gastrointestinali (nausea, perdita di peso) (
stimolazione recettori 5HT3)
- cefalea ( stimolazione recettori 5HT4)
- viraggio alla mania
- convulsioni
- dipendenza fisica DISCONTINUATION SYNDROM
Gli SSRI sono comunque farmaci abbastanza sicuri in cui non
molto alto il rischio di tossicit in
overdose, per cui si ha una minore frequenza di suicidi e
tentativi di suicidio con questi farmaci ed
essi sono indicati anche per il trattamento di pazienti anziani
o malati.
-
72
I parametri farmacocinetici di questi farmaci sono:
SERTRALINA PAROXETINA FLUOXETINA FLUVOXAMINA CITALOPRAM
Emivita 1 g 1 g 1-4 gg 17-22 ore 33 ore
Metaboliti attivi No No Norfluoxetina No No
Livelli
plasmatici
proporzionali
alla dose
Si No No No Si
Alterazioni
farmacologiche
et-dipendenti
No Si Si No Si
Inibizione enzimi epatici clinicamente rilevante
Cyt P450 IID6 No Si Si No No
Cyt P450 IA2 No No No Si No
Cyt P450 IIIA4 No No Si Si No
La fluoxetina il SSRI con emivita pi lunga (fino a 4 giorni) ed
il suo metabolita attivo
(NORFLUOXETINA metabolita metlilato) pu avere emivita
addirittura di 15 giorni, per cui la
sua durata dazione molto lunga.
Linibizione dei citocromi epatici da parte di alcuni SSRI
clinicamente rilevante perch, se gli
SSRI vengono somministrati insieme ad altri farmaci che
dovrebbero essere metabolizzati di
citocromi inibiti, il metabolismo di questi ultimi farmaci
risulter ovviamente alterato; dunque si
avranno interazioni farmacologiche tra:
SSRI che inibiscono il Cyt P450 IID6 e analgesici
antiaritmici
antipsicotici
bloccanti
oppiacei
TCA
SSRI che inibiscono il Cyt P450 IA2 e antiaritmici
atidepressivi
atistaminici
atipsicotici
benzodiazepine
Ca++ antagonisti
SSRI che inibiscono il Cyt P450 IIIA4 e antidepressivi
antipsicotici
bloccanti
-
73
INIBITORI DELLA RICAPTAZIONE DI SEROTONINA e NORADRENALINA
(SNRI)
Tra gli SRRI ci sono:
VENLAFAXINA
DULOXETINA
MINACIPRAN
Bloccano con maggior potenza i trasportatori di serotonina, poi
quelli della noradrenalina, poi quelli
della dopamina.
Non bloccano i recettori H1, 1 ed M1.
Leffetto insorge dopo 7-10 giorni.
Sono molto efficaci per il trattamento delle depressioni
resistenti.
Sono molto usati perch hanno pochi effetti collaterali e questi
sono:
- nausea
- cefalea
- insonnia e sonnolenza
- aumento della pressione arteriosa
I parametri farmacocinetici di questi farmaci sono:
Assorbimento gastrointestinale
Emivita di circa 5 ore
Picco plasmatico dopo 2 ore
Produzione di un metabolita attivo da parte della
venlafaxina
INIBITORI DELLA RICAPTAZIONE SEROTONINERGICA ANTAGONISTI
5HT2
TRAZODONE
NEFAZODONE
Questi farmaci sono stati realizzati per ridurre gli effetti
collaterali dovuti alla stimolazione della
serotonina sui recettori 5HT3 e 5HT2 (conseguenza, oltre
alleffetto antidepressivo, dellinibita
ricaptazione e quindi dellaumentata concentrazione della
serotonina). Questi sono farmaci
antagonisti dei recettori 5HT2, per cui linibizione della
ricaptazione di serotonina provocata da
questi farmaci non sar associata ad ansia, agitazione e disturbi
sessuali, dovuti alla stimolazione
dei recettori 5HT2; restano possibili i disturbi
gastrointestinali e la cefalea (non dovuti alla
stimolazione dei recettori 5HT2).
Il capostipite di questo gruppo di farmaci il trazodone, la cui
efficacia potenziata dal fatto che
un suo metabolita attivo, lMCPP, potenzia linibizione della
ricaptazione serotoninergica.
I problemi correlati alluso di trazodone sono:
- effetto sedativo (dovuto al blocco dei recettori H1)
- effetti collaterali dovuti al blocco dei recettori 1 ed M1
Il nefazodone non ha effetti antimuscarinici e anti-M1; ha un
effetto anti-1. Leffetto principale
quello antidepressivo e gli effetti collaterali, come i disturbi
gastrointestinali e la cefalea, sono
dovuti alla stimolazione dei recettori 5HT3 e 5HT4.
-
74
2 ANTAGONISTI
Gli antagonisti degli autorecettori presinaptici 2 agiscono solo
sul sistema noradrenergico.
MIANSERINA, i cui effetti sono:
- effetto antidepressivo (!) ( blocco degli autorecettori
alfa2)
- sedazione ( blocco dei recettori H1)
- ipotensione ( blocco dei recettori 1)
MIRTAZAPINA, i cui effetti sono:
- effetto antidepressivo e potenziamento della trasmissione
noradrenergica (!) (
blocco degli autorecettori alfa2)
- debole sedazione ( blocco H1)
- stimolazione del rilascio di serotonina ( blocco degli
eterorecettori presinaptici
alfa2)
- riduzione degli effetti collaterali mediati da 5HT2 e 5HT3 (
blocco di tali recettori)
( no effetti collaterali gastrointestinali come nausea e
vomito)
Sia la mianserina che la mirtazapina vanno incontro ad un
metabolismo di primo passaggio dopo
somministrazione orale.
La mianserina ha unemivita plasmatica di almeno 20 ore, per cui
necessita di una sola
somministrazione giornaliera di almeno 90 mg/die (mentre la
somministrazione giornaliera di
mirtazapina devessere tra 15-45 mg/die).
RIBOXETINA, che tra i farmaci sviluppati pi recentemente. E un
inibitore selettivo della
ricaptazione della noradrenalina. Ha dimostrato unefficacia
clinica paragonabile a quella
degli SSRI nel trattamento di tutti i gradi di depressione e
nella prevenzione della ricorrenza
degli episodi depressivi.
Blocca solo gli autirecettori 1quindi gli effetti collaterali
sono limitati, anche la tossicit in
overdose bassa.
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ANTIDEPRESSIVI CHE AGISCONO SUL SISTEMA DOPAMINERGICO (DRI e
D2
ANTAGONISTI)
AMINEPTINA
Blocca la ricaptazione della dopamina.
Gli effetti collaterali sono tutti legati ad un aumento della
trasmissione dopaminergica (ansia,
agitazione, tremore, difficolt di concentrazione e
insonnia).
BUPROPIONE
Non propriamente un antidepressivo, utilizzato per smettere di
fumare.
Blocca la ricaptazione della dopamina e della noradrenalina.
Lunico grave effetto collaterale nei pazienti predisposti
labbassamento della soglia
convulsiva.
AMILSULPRIDE
E una benzamide sostituita.
Agisce come antagonista dei recettori D2 in modo dose-dipendente
( a basse dosi blocca i
recettori D2 presinaptici, ad alte dosi quelli postsinaptici).
Nella terapia antidepressiva, la
dose di 50 mg al giorno.
Effetti collaterali: - iperprolattinemia
- aumento ponderale
Dal 1980 ad oggi la depressione viene trattata con TCA, IMAO, ma
soprattutto con SSRI e RIMA.
DISTURBI BIPOLARI
Per il trattamento dei disturbi bipolari ( alternanza di fasi
depressive e fasi maniacali), vengono
impiegati farmaci stabilizzanti dellumore:
SALI DI LITIO
CARBAMAZEPINA (antiepilettico)
ACIDO VALPROICO (antiepilettico)
I sali di litio vengono utilizzati nella prevenzione della
ricorrenza degli episodi maniacali.
Hanno un meccanismo dazione molto complesso e non ben definito e
conosciuto. Sono antagonisti
dei recettori -adrenergici e sono anche inibitori della
fosfatasi che defosforila linositolo
monofosfato ad inositolo.
La FOSFOLIPASI C la fosfolipasi c scinde il PIP2 in DAG e IP3;
per entrare nel ciclo dei
fosfolipidi di membrana, lIP3 viene metabolizzato ad INOSITOLO
DIFOSFATO (IP2), poi ad
INOSITOLO MONOFOSFATO (IP) ed infine ad INOSITOLO, dal quale
verr poi formato il
FOSFATIDILINOSITOLO. I sali di litio bloccano proprio lultima
defosforilazione che da IP porta
ad inositolo.
In definitiva, isali di litio inibiscono la via di trasduzione
PIP2-dipendente (via che sembrerebbe
molto attiva nei disturbi bipolari).
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76
Il litio strettamente correlato al sodio e pu sostituirlo nel
generale potenziali dazione e nei
sistemi di trasporto trasmembrana.
I parametri farmacocinetici sono:
Assorbimento (p. o.) rapido
Picco plasmatico in 1-2 ore
Nessun legame a proteine plasmatiche
Diverso accumulo in muscolo, osso e tiroide
Escrezione urinaria
Tasso plasmatico efficace 0. 8-1. 0 mEq/l
Tasso plasmatico tossico >1. 2 mEq/l
Tasso eritrocitario efficace 0. 30-0. 40 mEq/l
Indice terapeutico molto basso
E molto importante eseguire il monitoraggio della concentrazione
plasmatica
Il litio entra nelle cellule attraverso i canali del sodio e
tende ad accumularvisi.
Effetti sistemici:
RENE alterazione della funzionalit renale
SNC tremore (!), astenia e debolezza muscolare
TIROIDE riduzione della produzione di OT, perch il litio compete
con lassorbimento
di iodio. Pu verificarsi comparsa del gozzo ed aumento di
peso
SISTEMA CARDIOVASCOLARE alterazioni della conduzione
cardiaca
CUTE manifestazioni allergiche
SISTEMA GASTROINTESTINALE nausea
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MORBO DI PARKINSON
Il morbo di Parkinson una malattia che colpisce soltanto luomo e
che si manifesta in et presenile
e senile (dai 50 anni in su). E caratterizzato da deficit motori
e neurologici di tipo extrapiramidale.
Sono presenti 4 SINTOMI CARDINALI:
1) RIGIDITA posizione rigida con resistenza alla mobilizzazione
passiva (se si prova a
muovere il paziente egli oppone resistenza)
2) BRADICINESIA lunga latenza ad iniziare o terminare i
movimenti
3) TREMORE, che colpisce gli arti superiori ed inferiori
4) INSTABILITA POSTURALE
Spesso il Parkinson associato anche a SINTOMI ACCESSORI di tipo
fisico e/o cognitivo.
I deficit di tipo motorio possono provocare deformit ossee,
difficolt respiratorie, disturbi
neurovegetativi e morte per polmonite ab ingestis.
Oltre al morbo di PARKINSON IDIOPATICO, di cui non si conosce
leziopatogenesi, esistono
degli altri parkinsonismi detti PARKINSONISMI SECONDARI o
SINTOMATICI che possono
essere dovuti a:
> insulti vascolari
> traumi (famoso il parkinsonismo dei pugili)
> encefalite (von Economo)
> interventi medici (Parkinson iatrogeno)
> malattie degenerative
Il morbo di Parkinson colpisce il sistema nervoso motorio
extrapiramidale, che costituito da
diverse vie:
- NIGRO-STRIATALE e STRIATO-NIGRALE, che collegano la substantia
nigra al corpo
striato
- CORTICO-STRIATALE, che collega la corteccia al corpo
striato
- TALAMO-CORTICALE, che riporta alla corteccia il messaggio che
stato integrato dal
sistema extrapiramidale
La funzione del sistema extrapiramidale quella di coordinare i
riflessi per la deambulazione ed il
mantenimento della posizione eretta, contribuisce anche ad
indurre e coordinare il movimento
volontario che responsabile della mimica faciale e dei movimenti
espressivi.
Il movimento pu essere stimolato da una via diretta (corteccia
striato sost. nera talamo) ed
inibito da una via indiretta (striato pallido ncl. subtalamico
talamo). I neuroni dopaminergici,
che originano nella pars compatta della substantia nigra e
proiettano allo striato, stimolano la via
diretta attraverso lattivazione dei recettori D1 ed inibiscono
la via indiretta attraverso la
stimolazione dei recettori D2. Leffetto finale della dopamina
quindi sempre la facilitazione del
movimento.
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78
A livello dello striato ci sono anche degli INTERNEURONI
COLINERGICI che hanno la funzione
di stimolare la via indiretta. Questi neuroni sono sotto il
controllo inibitorio dopaminergico, quindi,
la dopamina anche in grado di inibire la via indiretta tramite
il controllo inibitorio esercitato su
questi interneuroni colinergici.
Nel morbo di Parkinson si ha una degenerazione progressiva dei
neuroni dopaminergici della via
nigro-striatale.
Intorno agli anni 80 stata scoperta lesistenza di una tossina,
lMPTP (che veniva prodotta
casualmente nella preparazione di un oppioide) in grado di
provocare sintomi molto simili a quelli
che si osservavano nel Parkinson; la differenza fondamentale che
nel Parkinson la malattia si
sviluppa nel giro di una decina danni, mentre lMPTP in grado di
produrre lo stesso tipo di effetti
nellarco di una settimana. In realt lMPTP un profarmaco, nel
senso che attraverso la BEE
raggiunge lencefalo e, nelle cellule della glia (astrociti),
viene trasformato da un enzima, la MAO
B, nella sostanza attiva, lMPP+. Questa molecola viene poi
rilasciata e viene captata dal
neurotrasportatore della dopamina.
Quando si cominci a testare questa tossina sugli animali, si
pens che essa fosse specie-specifica
perch i ratti trattati non presentavano nessuno dei sintomi che
invece si osservavano nei primati. In
realt i topi in laboratorio sono albini e, quindi, privi della
neuromelanina. I neuroni dopaminergici
che originano dalla substantia nigra sono pigmentati e
contengono neuromelanina. LMPP+ si lega
alla neuromelanina e, quindi, si va ad accumulare solo nei
neuroni che contengono questo
pigmento. Giunto allinterno di questi neuroni lMPP+
interferirisce con la catena respiratoria,
determinando in particolare delle anormalit mitocondriali nel
trasporto di elettroni e stress
ossidativo, che associato alla produzione di radicali liberi che
si verifica durante il catabolismo
della dopamina stessa. Leffetto finale la morte di tali
neuroni.
Il trattamento farmacologico del morbo di Parkinson
esclusivamente di tipo sintomatico, cio i
farmaci hanno solo lo scopo di attenuare i sintomi, ma questo
possibile solo finch la gravit dei
sintomi non ha raggiunto un livello tale per cui i farmaci non
risultano pi efficaci.
I primi farmaci elaborati per il trattamento del Parkinson
furono degli AGONISTI MUSCARINICI,
che bloccando i recettori muscarinici impedendo la stimolazione
colinergica della via indiretta
inibitoria del movimento.
Oggi i principali farmaci sono:
LEVODOPA precursore della dopamina
TOLCAPONE ed ENTACAPONE inibitori reversibili delle COMT
BROMOCRIPTINA e PERGOLIDE agonisti dei recettori della
dopamina
SELEGILINA o DEPRENYL inibitore delle MAO B, quindi del
catabolismo della
dopamina
AMANTADINA inibitore della ricaptazione di dopamina e stimolante
del rilascio
BIPERIDENE ed altri ANTICOLINERGICI
-
79
LEVODOPA
E un precursore della dopamina (viene convertita in dopamina
dalla DOPA DECARBOSSILASI);
non viene somministrata direttamente dopamina perch non sarebbe
in grado di attraversare la BEE.
Di solito associata a farmaci INIBITORI DELLE DOPA
DECARBOSSILASI PERIFERICHE
perch non venga trasformata in dopamina prima di aver
attraversato la BEE. Questo permette di
diminuire la dose di levodopa giornalmente richiesta (fino al
75%) e gli effetti collaterali dovuti alla
stimolazione dopaminergica fuori barriera.
Viene metabolizzato in ACIDO IDROSSIFENILACETICO e ACIDO
OVOVALINICO,
normalmente metabolizzato solo al 5% dalle COMT in
3-ossimetildopa, il resto trasformato in
dopamina; ovviamente lazione delle COMT aumenta se sono
associati degli inibitori delle
decarbossilasi (dose tra 350 e 750mg, anche in preparazioni a
lento rilascio).
Migliora i sintomi psichici quali depressione, bradicineia e
confusione mentale, ma scarsamente
attiva sui tremori.
Gli effetti collaterali sono dovuti alla stimolazione periferica
dei recettori dopaminergici:
- Effetti gastro intestinali: nausea e vomito
- Effetti cardiovascolari: ipotensione ortostatica ( per effetto
vasodilatatore della di
dopamina)
- Effetti endocrini: diminuita produzione di prolattina ed
aumentata produzione di ormone
della crescita.
- Effetti comportamentali: allucinazioni e paranoie
La levodopa assorbita come un aa, per questo a livello
dellintestino tenue va a competere con gli
aa del cibo; perci poco opportuno assumerla dopo un pasto
abbondante.
Ha unemivita di circa 3 ore.
Ne primo periodo di somministrazione (definito come LUNA DI
MIELE) il farmaco
efficacissimo, ma dopo 3-5 anni il 35% dei pazienti non risponde
pi al farmaco e manifesta una
serie di effetti motori altamente invalidanti che non sono
dovuti ad un aggravamento della
patologia, ma al trattamento con levodopa; linsieme di questi
sintomi prende il nome di
PARKINSON COMPLICATO ed caratterizzato da due tipi di
alterazioni:
ACINESIA DA FINE DOSE o FENOMENO DEL WEARING OFF acinesia
che
compare interrompendo il trattamento
FENOMENI ON-OFF, caratterizzati da intensa acinesia seguita da
periodi di ottima
motilit che si alternano nel giro di poche ore; ci sembra essere
pi correlato al
progredire della malattia che non allassunzione di levodopa
Il meccanismo di funzionamento della levodopa legato ai neuroni
ancora vivi che sono molti
allinizio della malattia; in questi neuroni la levodopa arriva,
trasformata in dopamina ed
immagazzinata. Man mano che la malattia progredisce e i neuroni
vivi diminuiscono, laccumulo
non pu pi avvenire. Ci causa dei fenomeni on-off e di
alterazioni a livello recettoriale che sono
alla base di movimenti involontari detti anche discinetici.
Normalmente la dopamina e rilasciata in
modo tonico ed in modo tonico stimola i recettori, ma, quando la
malattia progredisce, si ha rilascio
di dopamina tutta insieme in un periodo e poi periodi in cui
questa non rilasciata ed anche i
recettori non sono stimolati; si determinano dunque alterazioni
recettoriali compensatorie che
provocano discinesia. Questi sono i motivi per cui si tende a
posticipare il trattamento con levodopa
usando invece farmaci che possono mantenere i livelli plasmatici
elevati o almeno costanti nella
prima fase per poi intervenire con levodopa quando gli altri
farmaci non sono pi efficaci.
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80
INIBITORI REVERSIBILI DELLE COMT
In piccola percentuale la levodopa viene metabolizzata dalle
COMT (catecol-ossi-metiltransferasi)
in 3 OSSIMETILDOPA (3 OMD), ma questa percentuale aumenta se le
dopa decarbossilasi
periferiche sono inibite.
Elevati livelli di 3 OMDcausano insufficiente risposta
terapeutica alla levodopa perch la 3 OMD
compete con la levodopa per il passaggio attraverso la mucosa
intestinale e la BEE.
Per limitare la formazione di 3 OMD, vengono impiegati inibitori
reversibili delle COMT come
tolcapone (che agisce a livello centrale) ed entacapone (che
agisce a livello periferico).
Tra gli effetti collaterali si pu avere un aumento degli effetti
discinetici per stimolazione dei
recettori dopaminergici.
AGONISTI DEI RECETTORI DELLA DOPAMINA
Bromocriptina agonista D2
Pergolide agonista D1 e D2
Lapomorfina non pu essere usata, pur essendo il pi potente
agonista dei recettori dopaminergici,
perch ha un emivita bassissima di circa mezzora. Essa pu essere
usata solo nel trattamento delle
fasi off del parkinson complicato ed somministrata per via orale
o per infusione associata a
donperidone in quanto un potente emetico.
Bromocriptina e pergolide vengono impiegati in ogni tipo di
parkinson, sia rigido che tremolante,
inizialmente in mono terapia e poi associati con levodopa.
Effetti collaterali:
- nausea vomito ( associazione allantiemetico donperidone)
- ipotensione ortostatica
- effetti psichici
Controindicazioni assolute si hanno in pazienti con disturbi
cognitivi e allucinazioni, insufficienza
coronarica e scompenso cardiaco.
INIBITORI DELLE MAO B
Gli inibitori della MAO-B bloccano il catabolismo della dopamina
e si pensava che, oltre a
potenziare la trasmissione dopaminergica endocrina, avessero
anche un effetto neuroprotettivo, ma
ci non mai stato confermato.
Il principale inibitore delle MAO B la selegilina, che per viene
metabolizzata ad anfetamina.
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81
AMANTADINA
Farmaco antivirale di cui fu scoperta casualmente la funzione
antiparkinsoniana; ha meccanismo
per lo pi sconosciuto, stimola il rilascio e blocca la
ricaptazione di dopamina ed ha attivit
antimuscarinica lieve.
Farmacocinetica:
Assorbita rapidamente per via intestinale
Emivita di 2-4 ore
Effetti collaterali:
- edema periferico
- livedo reticularis
- effetti antimuscarinici su recettore C3 come depressione,
irritabilit, agitazione, insonnia
Viene somministrata quando si sospende periodicamente il
trattamento con levodopa e nel
parkinson iatrogeno.
ANTICOLINERGICI (antimuscarinici)
Usati solo inizialmente, in monoterapia.
Comprendono orfenadrina, procilidina e biperidene.
Inibiscono i recettori muscarinici ed aumentao la disponibilit
sinapttica di dopamina, migliorando
tremore e rigidit.
Effetti collaterali:
- diminuzione della peristalsi
- diminuzione assorbimento di levodopa
- sonnolenza, torpore mentale, irrequietezza, allucinazioni (
effetti anticolinergici centrali)
- ritenzione urinaria e stipsi
- aritmie
Controindicati assolutamente in pazienti anziani, con turbe
cognitive, glaucomata ed ipetrofia
prostatica.
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82
FARMACI USATI PER IL
TRATTAMENTO DELLE CEFALEE
La cefalea una patologia molto diffusa nella popolazione (circa
1/8 della popolazione in Italia),
ma ancora non totalmente compresa.
C una stretta relazione tra cefalea ed insonnia.
La forma pi dolorosa di cefalea lEMICRANIA che caratterizzata da
intenso dolore che
interessa generalmente solo met della struttura cranica, ma che
pu anche essere bilaterale.
Esistono varie forme di emicrania, una delle pi gravi lEMICRANIA
A GRAPPOLO in cui,
dopo un periodo privo di episodi di emicrania, improvvisamente
se ne presenta uno, seguito da altri
in successione, e poi pi nessuno per un nuovo periodo di
tranquillit.
Il dolore della cefalea e dellemicrania non deriva dal cervello
(privo di terminazioni nervose), ma
prevalentemente dalla stimolazione dei terminali nervosi
nocicettivi dei vasi aracnoidei.
La cascata degli eventi che provoca cefalea :
anomala scarica neuronale AURA
attivazione neuroni noradrenergici attivazione neuroni
serotoninergici
vasocostrizione cerebrale (in particolare dei vasi
aracnoidei)
disturbi visivi
infiammazione perivascolare
rilascio neuropeptidi (sostanza P, CGRP, VIP, )
rilascio prostaglandine rilascio citochine vasodilatazione
sensitizzazione terminali nervosi nocicettivi
eccitazione terminali nervosi nocicettivi
DOLORE
Lanomala scarica neuronale che d il via al tutto interessa
generalmente il GANGLIO DEL
GASSER (trigeminale) e negli anni 90 sembrato di averne
individuato il nucleo generatore nel
rafe.
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83
Il primo effetto dellanomala scarica neuronale la cosiddetta
aura che una dispercezione
prevalentemente visiva (scotomi, mosche volanti, immagini
sfuocate, ecc. ), ma anche olfattiva.
La vasocostrizione cerebrale causa disturbi visivi veri e propri
(alterazioni visive), ma anche
fotofobia, lacrimazione, dolore periorbitario.
E importante notare come, nella cascata degli eventi che provoca
cefalea, ci sia uniniziale
vasocostrizione ed una seguente vasodilatazione, la quale
determina compressione dei recettori
algogeni e quindi dolore.
E degli ultimi giorni lidentificazione delle principali cause
scatenanti cefalea in odori, profumi ed
attivit sessuale (questultima discutibile).
Il trattamento della cefalea dipende dalla sua gravit:
LIEVE comuni analgesici (es. ac. Cetilsalicidico o
paracetamolo)
antiemetici (in caso di nausea)
MEDIA combinazione di analgesici
antiemetici (perch la nausea sintomo comune)
derivati alcaloidi della segale cornuta
triptani
SEVERA derivati alcaloidi della segale cornuta
triptani
antiemetici
La cefalea severa quando si hanno 3 o pi episodi di cefalea al
mese con intensa nausea e vomito.
Nella seconda met degli anni 90, c stata una rivoluzione nella
terapia della cefalea perch sono
stati introdotti i TRIPTANI:
SUMATRIPTAN (capostipite)
NARATRIPTAN
RIZATRIPTAN
ZOLMITRIPTAN
Strutturalmente sono costituiti da un anello benzenico legato ad
un anello pentatomico perch
derivati dal triptofano (come la serotonina).
I triptani competono come agonisti per i recettori della
serotonina 5HT1 B e 5HT1 D e svolgono
unazione modicamente serotonino-simile e quindi determinano una
modesta vasocostrizione;
questo sembrerebbe un paradosso: perch usare dei
serotonino-simili per trattare una patologia
causata da unanomala stimolazione dei neuroni serotoninergici?
In realt, la serotonina stimola
indifferentemente tutti i suoi recettori, mentre i triptani
agiscono solo sui 5HT1 B e 5HT1 D e
determinano una vasocostrizione minore rispetto a quella indotta
da serotoniona, ma pi prolungata
alla quale non segue la vasodilatazione che la vera fase algica
della cefalea. Dunque i triptani sono
farmaci della profilassi della crisi di cefalea e vengono
assunti dal paziente quando esso avverte
laura che precede la crisi dolorosa.
-
84
I triptani sono altamente efficaci verso tutte le forme di
cefalea e fenomeni di intolleranza si hanno
solo in una minoranza di soggetti, per cui sono oggi i farmaci
di prima scelta per il trattamento della
cefalea. Precedentemente, i farmaci pi usati erano:
FLUNARIZIMA riduce la liberazione di serotonina impedendo la
vasodilatazione
Ca2+
ANTAGONISTI impediscono la vasocostrizione iniziale
CIPROEPTADINA antiserotoninergico aspecifico; impedisce lanomala
scarica
neuronale
5-IDROSSITRIPTOFANO precursore della serotonina; aumenta la
serotonina
disponibile desensibilizzando il tono vasale
ALCALOIDI DELLA SEGALE CORNUTA agonisti / antagonisti dei
recettori
serotoninergici; determinano una ridotta risposta vasale e
quindi impediscono la
vasodilatazione.
Per capire limportanza di questi farmaci, basti pensare che il
loro precursore lAC.
LISERGICO, da cui deriva anche lLSD (dietilamide dellac.
Lisergico) che allucinogeno
per la sua azione come agonista sui recettori
serotoninergici.
DIIDROERGOTAMINA
METISERGIDE (era molto usato, ma poteva provocare fibrosi
retroperitoneale e
retropleurica)
LISURIDE
METERGOLINA
PIZOTIFENE antagonista dei recettori 5HT2 ed antagonista dei
canali del Ca2+
; previene
la fase vasodilatativa
BLOCCANTI determinano una blanda vasodilatazione che
desensibilizza il tono
vascolare
PROPANOLOLO
METOPROLOLO
TIMOLOLO
ANTIDEPRESSIVI hanno azione antalgica ed aumentano la
concentrazione di
serotonina o la sua permanenza nello spazio sinaptico
desensibilizzando il tono vascolare
TCA
SSRI
LITIO
IMAO
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85
INIBITORI DELLE PROSTAGLANDINE
AC. ACETILSALICIDICO
IBUPROFENE
NAPROSENE
INIBITORI DELLECCITABILITA
AC. VALPROICO
BACOFLEN
CARBAMAZEPINA
LAMOTRIGINA
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86
FARMACI ANTINAUSEA ed
ANTIEMETICI
Numerosi sono gli stimoli che possono indurre nausea o vomito,
per esempio la percezione di
particolari odori o gusti, particolari posture o movimenti (v.
cinetosi mal dauto, mal daereo,
ecc. ). Questi stimoli convergono ad una zona del IV ventricolo
detta AREA POSTREMA o ZONA
GRILLETTO CHEMORECETTRICE (chemoreceptor trigger zone), che, di
per s non
responsabile del vomito, ma lo innesca. In questa zona la BEE
praticamente inesistente perch i
capillari sono molto permeabili. Strettamente connesso a questa
zona il CENTRO EMETICO (che
si trova nel bulbo). Quindi il riflesso emetico sottoposto ad un
doppio controllo.
Il riflesso emetico particolarmente complesso e le vie
attraverso cui viene indotto sono:
CENTRI SUPERIORI memoria, paura, anticipazione
CERVELLETTO CENTRO EMETICO
movimento ZONA GRILLETTO NCL. TRATTO SOLITARIO
aminoglicosidi CHEMORECETTRICE
afferenze simpatiche e parasimpatiche
imput sensoriali STOMACO e PICCOLO INTESTINO
(dolore, odore, vista) afferenze glossofaringee e
trigeminali
chemioterapici antitumorali
oppioidi FARINGE
colino-mimetici
glicosidi cardio-attivi irritanti locali
L-DOPA chemioterapici antitumorali
bromocriptina Cu4SO4 (solfato di rame)
apomorfina radiazioni
emetina batteri e virus
Nausea e vomito possono essere anche collegati a meccanismi
psicologici (per esempio in seguito
ad evocazione di particolari eventi o in caso di intensa paura o
rabbia), per questo c una notevole
variabilit interindividuale.
Il vomito un meccanismo fisiologico di difesa verso sostanze
tossiche ingerite, ma anche in caso
di pericolo imminente quando liberarsi del peso del pasto
ingerito potrebbe agevolare la fuga.
-
87
Esiste, per, anche il vomito patologico, per esempio a causa di
acidosi a seguito di scompenso
cardiaco.
I farmaci antiemetici sono:
CATEGORIA CAPOSTIPITE TIPO DI VOMITO SU CUI
AGISCONO
ANTAGONISTI DEI
RECETTORI 5HT3 ONDANSETRON Vomito da farmaci citotossici
ANTAGONISTI DEI
RECETTORI della DOPAMINA METOCOPRAMIDE
PROMETAZINA
DOMPERIDONE
ALOPERIDOLO
Vomito da farmaci citotossici
ANTAGONISTI DEI
RECETTORI dellISTAMINA CICLIZINA Vomito da movimento
ANTAGONISTI DEI
RECETTORI MUSCARINICI SCOPOLAMINA Vomito da movimento
ANTAGONISTI DEI
RECETTORI delle NEUROCHININE
ancora in studio Vomito da farmaci citotossici
AGONISTI DEI RECETTORI dei
CANNABINOIDI DRONABINOLO Vomito da farmaci citotossici
Molti di questi farmaci non sono antiemetici specifici, ma
quella antiemetica solo una delle loro
funzioni; addirittura laloperidolo stato per lunghissimo tempo
il miglio farmaco antipsicotico,
mentre il domperidone nacque come antipsicotico, ma poi si
dimostr migliore come antiemetico
perch attraversa poco la BEE per cui agisce bene sullarea
grilletto chemorecettrice senza produrre
effetti centrali. Linconveniente degli antiemetici ad azione
mista che attraversano la BEE e
possono provocare sedazione. Anche gli antimuscarinici
attraversano la BEE e possono provocare
confusione mentale ed addirittura amnesia.
I derivati della metocopramide attraversano poco la BEE e
migliorano anche la mobilit intestinale
per cui sono anche impiegati come EUCINETICI.
Gli antagonisti dei recettori H3 hanno azione periferica (
apparato digerente), pi che centrale.
Quello con maggiore azione periferica sembra essere il
GRANISETON.
Le neurochinine sono neurotrasmettitori il cui ruolo non stato
ancora ben definito e per i quali
esistono almeno due tipi di recettori.
Limpiego di agonisti dei recettori dei cannabinoidi stato un po
contestato perch ad alcuni
sembrava un modo per sdoganare limpiego di droghe leggere.
Esistono antiemetici che possono essere usati in caso di vomito
incoercibile provocato da farmaci
citotossici o da grave tossicosi endogena; sono questi alcuni
cortisonici ed alcuni progestinici. Per
questa ragione, questi farmaci vengono impiegati nella terapia
adiuvante antitumorale perch i
chemioterapici antitumorali sono citotossici ed inducono il
vomito.
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88
ANTISTAMINICI
Listamina un neurotrasmettitore centrale e periferico,
autacoide, bifasico che a basse
concentrazioni ha azione stimolante e ad alte concentrazioni
azione inibente.
Lazione dellistamina si sviluppa prevalentemente a livello
vasale dove blandamente
vasocostrittiva sui vasi di grosso calibro e fortemente
vasodilatativa su quelli di piccolo calibro.
Inoltre listamina aumenta in maniera aspecifica la permeabilit
vasale determinando un imponente
passaggio di liquido, talvolta con proteine, dal letto ematico
ai tessuti circostanti con formazione di
essudato e trasudato.
La lesione caratteristica dovuta ad inoculazione dermica di
istamina il PONFO URTICALOIDE
che segue una particolare evoluzione ed associato a prurito e
bruciore. Nel mondo animale e in
quello vegetale, ci sono veleni in grado di indurre la
liberazione di istamina, il caso di quello
dellortica, delle processionarie e delle meduse. Se le lesioni
da istamina sono diffuse, si possono
avere effetti gravissimi come ledema della glottide e lo shock
anafilattico.
Listamina una sostanza-pompiere che, nel tentativo di
allontanare un rischio dallorganismo e
circoscrivere larea di flogosi, spesso produce allorganismo
stesso danni non indifferenti.
La reazione flogistica dellistamina coinvolge i recettori
H1.
Listamina contenuta in piccoli granuli dei mastociti e viene
liberata nel torrente ematico in caso
di stimoli flogogeni. Lavvicinamento dei granuli di istamina
alla membrana del mastocita e poi la
fusione del granulo con la membrana per la liberazione di
istamina mediata da un aumento di
Ca++ nel mastocita e questo mediato dallinterazione tra
aptene-complemento con un recettore
specifico.
Piuttosto tardiva stata lidentificazione di neuroni
istaminergici nel SNC. Essi si trovano
prevalentemente nel NCL. TUBERO-MAMMILLARE ed inviano efferenze
alle strutture midollari
e cerebellari ed alla corteccia (ippocampo e amigdala in
particolare) attraverso il FASCIO
MEDIALE ANTERIORE.
Ancora non si conosce bene il ruolo dellistamina a livello
centrale, ma sicuramente controlla gli
effetti periferici ed il neurotrasmettitori della catastrofe
avvenuta che predispone lorganismo a
reagire ai danni. E coinvolta nella risposta organizzata allo
stress sovrintendendo allazione di
vasopressina ed ossitocina (che controllano lequilibrio idrico e
salino). Listamina potrebbe anche
essere coinvolta nella morte di terminali neuronali (soprattutto
a livello ippocampale) per avere una
sorta di sospensione dalla coscienza della catastrofe avvenuta,
ma questo potrebbe provocare
patologie dissociative come la schizofrenia perch, quandanche i
terminali venissero rigenerati, i
nuovi contatti sarebbero anomali.
Nei terminali sinaptici, listamina si trova contenuta in
vescicole che hanno stretta analogia con i
granuli eosinofili dei mastociti (che possono essere considerati
come una sorta di cellule neuronali circolanti). Il V-MAT 2 il
trasportatore che permette linvescicolazione di istamina.
I primi antistaminici furono introdotti in terapia prima di
sapere che listamina avesse pi recettori e
per questo ci si stup nellosservare che alcuni degli effetti
dellistamina non venissero contrastati;
solo nel 1976 furono individuati i recettori H2 che sono quelli
responsabili delle azioni
istaminergiche non bloccate dai comuni antistaminici, in
particolare la secrezione acida gastrica.
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89
Cos sono stati sviluppati farmaci bloccanti i recettori H2 che
sono stati impiegati nelle terapie
gastriche ipersecretive come ulcera gastrica e gastroduodenale,
che prima erano trattabili solo
chirurgicamente.
In tempi pi recenti, si sono individuati nel SNC recettori
istaminergici H3 che hanno
prevalentemente localizzazione pre-sinaptica e sono coinvolti
nei meccanismi di liberazione e
ricaptazione dellistamina e di altri neurotrasmettitori a
struttura aminica (NA, dopamina,
serotonina) e aminoacidica (Ach) ( inibizione della
liberazione); sono anche coinvolti nel favorire
la liberazione di GABA ed inibire la liberazione di
glutammato.
Nel 2003 sono stati individuati anche recettori H4.
In definitiva, i recettori per listamina sono:
RECETTORE H1 H2 H3 H4
LOCALIZZAZIONE
(ed effetto della
stimolazione)
Muscolatura
liscia (contrazione)
SNC (sonno-
veglia;
termoregolazione)
Cuore (isotropo e
cronotropo +)
Cuore (isotropo e
cronotropo +)
Stomaco
(secrezione acida)
Utero
(contrazioni)
SNC (processi
neuroendocrini)
SNC (inibizione
sintesi e
liberazione di
istamina;
inibizione
liberazione
neurotrasmettitori
Polmone (inibizione sintesi
istamina)
Intestino
(inibizione
liberazione
neurotrasmettitori
Stomaco
(inibizione
secrezione acida)
midollo osseo
(aumento
diapedesi delle
cellule)
milza
(emocateresi)
eosinofili,
neutrofili,
monociti
mast cell
cell CD4+
(produzione
anticorpi)
(funzioni ancora
non ben
conosciute)
EFFETTORE IP2DAG
CAMP () CAMP ()
Ingresso Ca++ ()
CAMP ()
Ingresso Ca++ ()
AGONISTI 2-TIAZOLETIMINA
2-
FENILISTAMINA
DIMAPRIT
IMPROMIDINA
R- () ETILSTAMINA IMETIT
ANTAGONISTI MEPIRAMINA
TRIPROLIDINJA
CINETIDINA
RANITIDINA
TIOPERAMIDE
CLOBENPROPIT
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ANTISTAMINICI DI I GENERAZIONE
Hanno struttura simile agli anestetici generali: presentano
unestremit aromatica, una breve catena
ed un radicale con un N che tende a polarizzarsi.
Appartengono a questa categoria:
ETANOLAMINE
DOXEPINA (sinequam) (anche antidepressivo)
DIFENIDRAMINA (benadril)
ETILENDIAMINE
PIRILAMINA
TRIPELENNAMINA
PIPERAZINE
IDROXIZINA
CICLIZINA (marezin) (spesso usata in associazione ad
ansioloitici o sedativi ipnotici)
MECLIZINA (antivert) (impiegata nelle patologie vertiginose)
FENOTIAZINE
PROMETAZINA (fenergan)
PIPERIDINE
CIPROEPTADINA (peniactin) (venne ampiamente somministrato ai
bambini che non
mangiavano perch ha anche effetto oressizzante)
FENINDAMINA
Il grosso inconveniente di questi farmaci che provocano
sonnolenza. Inoltre possono avere effetto
oressizzante e causare aumento di peso.
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91
ANTISTAMINICI DI II GENERAZIONE
Attraversano poco o nulla la BEE quindi non hanno effetti
centrali e leffetto oressizzante ridotto.
Questo permette di prolungare le terapie (anche se terapie
troppo prolungate possono provocare
squilibri pericolosi).
Appartengono a questa categoria:
ALCHILAMINE
ACRIVASTINE
PIPERAZINE
CETIORIZINA
FTAZELONI
AZELASTINA
PIPERIDINE
LORATADINA (claritin)
LEVOCABASTINA (livostin)
FEXOFENADINA (allegra)
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92
FARMACI ANTIULCERA
Lulcera peptica causata da uno squilibrio tra fattori aggressivi
e protettivi.
FATTORI AGGRESSIVI
Acido cloridrico
Pepsina
Infezioni da Helicobacter Pilori
FATTORI PROTETTIVI
Bicarbonati
Muco
Prostaglandine
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93
Ci sono poi delle sostanze che favoriscono la formazione di
unulcera peptica, per esempio
letanolo che determina una vasodilatazione gastrica (per
liberazione di NO) ed espone le cellule
della mucosa ai fattori aggressivi, oppure i farmaci che
inibiscono la sintesi delle prostaglandine.
Insomma, favoriscono la formazione di unulcera peptica tutte
quelle sostanze che potenziano i
fattori aggressivi e/o riducono o annullano i fattori
protettivi.
La terapia antiulcera si basa sul ripristino dellequilibrio tra
fattori aggressivi e fattori protettivi ed i
suoi obiettivi sono:
Sollievo dal dolore (il dolore da ulcera molto forte, ma non la
conseguenza pi grave,
peggio il sanguinamento, che pu anche causare la morte del
paziente)
Cura dellulcera
Prevenzione delle ricadute (lulcera peptica ha un forte indice
di recidiva)
La prima necessit, in caso di ulcera peptica, quella di ridurre
lacidit dello stomaco, per cui
bisogna conoscere i meccanismi di secrezione di ac. Cloridrico;
questi sistemi sono tre:
1. Stimolazione vagale liberazione Ach interazione di Ach con
recettori muscarinici (M3)
attivazione pompa idrogenionica K+-ATP-dipendente ( meccanismo
della FASE CEFALICA)
2. Stimolazione vagale liberazione di istamina interazione di
istamina con recettori H2
aumento cAMP attivazione pompa idrogenionica K+-ATP-dipendente (
meccanismo della
FASE INTERDIGESTIVA notturna)
3. Stimolazione vagale liberazione di gastrina liberazione di
istamina interazione di
istamina con recettori H2 aumento cAMP attivazione pompa
idrogenionica K+-ATP-
dipendente ( meccanismo della FASE DIGESTIVA)
Esiste anche un meccanismo che inibisce la secrezione di ac.
Cloridrico:
Stimolazione vagale liberazione di somatostatina inibizione
della liberazione di
istamina non attivazione pompa idrogenionica
K+-ATP-dipendente
(lucido)
Detto ci, appare chiaro che, da un punto di vista farmacologico,
si pu trattare lulcera peptica
impiegando farmaci:
ANTAGONISTI MUSCARINICI (anche non selettivi)
ANTIGASTRINICI antisecretivi
ANTI-H2
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
TAMPONANTI antiacidi, per quando lac. Cloridrico gi stato
secreto
ANTIBATTERICI attivi contro H. Pylori
CITOPROTETTORI, stimolanti la produzione di muco
(lucido)
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94
Fondamentalmente, i farmaci anti-ulcera si dividono in:
# RIDUCENTI I FATTORI AGGRESSIVI
ANTICLORIDRICO-PEPTICI
ANTISECRETIVI
ANTIACIDI
INIBENTI IL REFLUSSO GASTRO-ESOFAGEO
PROCINETICI
ANTI-HELICOBACTER PYLORI
# POTENZIANTI I FATTORI DIFENSIVI
CITOPROTETTORI
CICATRIZZANTI
TROFICI
ANTICLORIDRICO-PEPTICI ANTISECRETIVI
ANSIOLITICI
AD AZIONE ANTIVAGALE (antimuscarinici anti-M1) (pirenzepina,
telenzepina)
ANTIGASTRINICI (proglumide, ossitetraciclina, somatostatina)
ANTISTAMINICI ANTI-H2
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
SOMATOSTATINA ed ANALOGHI
Gli ansiolitici, gli antimuscarinici anti-M1 e gli
antigastrinici furono i primi farmaci anti-ulcera.
Gli ansiolitici hanno azione indiretta e sono coadiuvanti nelle
prime fasi della terapia in quanto
riducono la stress che un fattore scatenante delle crisi
ulcerose a causa di un'iperattivit
noradrenergica.
Gli antimuscarinici anti-M1 inibiscono solo la fase digestiva
della secrezione acida e, cos
facendo, rallentano la fase digestiva e lo svuotamento gastrico
causando una dilatazione gastrica e
laumento della secrezione di angiotensina. Quindi la loro
efficacia terapeutica limitata e i loro
effetti collaterali sono maggiori di quelli benefici.
Quando si cap che il mediatore comune alla secrezione di ac.
Cloridrico listamina, si tent di
usare gli inibitori dei recettori H1 come anti-ulcera, ma questo
non funzion. Si postul allora
lesistenza dei recettori H2 ed in Inghilterra vennero
sintetizzate e sperimentate sostanze con
struttura analoga allistamina, le quali si mostrarono in grado
di bloccare i recettori H2, ma non gli
H1 essendo quindi capaci di bloccare gli effetti dovuti alla
stimolazione di H2 e senza gli effetti
collaterali dovuti al blocco degli H1. Gli antistaminici anti-H2
furono quindi anti-ulcera
rivoluzionari.
Fondamentale per il blocco dei recettori H2 la presenza di un
NUCLEO IMIDAZOLICO (gli anti-
H1, invece, fondano la loro azione antagonista sulla catena
laterale).
-
95
Gli anti-H2 sono:
# IMIDAZOLICI
CIMETIDINA
# FURANICI
RANITIDINA (!)
NIPEROTIDINA
# TIAZOLICI
FAMOTIDINA (!)
NIZATIDINA
# PIPERIDINICI
ROXATIDINA
La cimitidina fu il primo anti-H2 introdotto in terapia e fu
rivoluzionaria perch permise per la
prima volta di trattare lulcera farmacologicamente senza rendere
necessaria la chirurgia, ma oggi
non viene pi usata in quanto il gruppo ciano era responsabile di
importanti affetti avversi.
Propriet farmacologiche degli anti-H2:
Inibizione della secrezione acida interdigestiva
Inibizione, in misura minore, della secrezione acida cefalica e
digestiva
Riduzione del volume di succo gastrico e della produzione di
gastrina
Il grado di inibizione correlato alla concentrazione plasmatica
del farmaco per cui molto
importante che il paziente non dimentichi di assumerne una
dose.
Propriet farmacocinetiche degli anti-H2:
Assorbimento per os rapido
Distribuzione alta (si ritrovano anche in latte e liquor)
Eliminazione renale
Produzione di metaboliti attivi
Legame a proteine plasmatiche basso
Lanti-H2 con maggiore biodisponibilit la nizatidina.
Lanti-H2 con pi basso metabolismo di primo passaggio la
ranitidina.
Lanti-H2 con maggiore potenza la famotidina, che anche lanti-H2
con pi lunga durata
dazione.
Avendo alta potenza e lunga durata dazione, la posologia della
famotidina di soli 20-40 mg per
sera (una sola dose) (contro i 400-800 mg per sera della
cimetidina, che era poco attiva e di breve
durata).
Un altro limite della cimetidina era che veniva metabolizzata
dal Cyt p450, quindi si aveva
unestrema variabilit individuale della concentrazione plasmatica
del farmaco e cera un forte
rischio di interazioni farmacologiche (anche considerando che un
soggetto con ulcera, tipicamente,
assume diversi farmaci). Per gli anti-H2 pi recenti, invece, il
rischio di interazioni farmacologiche
ridotto (lucido).
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96
Effetti secondari (positivi o negativi) degli anti-H2 sono:
Effetto scavenger ( inattivazione radicali liberi)
Aumento metabolismo istamina
Effetti colino-mimetici disturbi gasto-intestinali
(lucido completo)
I veri effetti indesiderati degli anti-H2 sono:
Comuni (legati allaumento del PH):
- disturbi digestivi
- eccessiva carica batterica gastroenterica ( agevolazione
dellinfezione da H. Pylori)
Tipici della cimetidina:
> causati dal blocco dei recettori per gli androgeni ed
alliperprolattinemia
- perdita della libido
- impotenza
- galattorrea
> causati dal gruppo cianoguanidinico
- mialgie
- eruzioni cutanee
> causati dal passaggio nel SNC
- mal di testa - vertigini
- nausea
Gli effetti collaterali degli anti-H2 di ultima generazione sono
talmente limitati, che nessuno
interrompe il trattamento. Un inconveniente per che c effetto
rimbalzo alla sospensione del
trattamento.
Gli inibitori della pompa protonica (IPP) sono:
# IRREVERSIBILI
OMEPRAZOLO
PANTOPRAZOLO
LANSOPRAZOLO
RABEPRAZOLO
# REVERSIBILI
SAVEPRAZOLO
Una volta scoperti, non furono subito introdotti in terapia
perch circolava la voce che inducessero
carcinoma gastrico; in seguito, studi accurati dimostrarono che
nelluomo ci non accade.
Sono profarmaci formati da un ANELLO PIRIDINICO legato ad un
ANELLO
BENZIMIDAZOLICO con un PONTE SULFOSSIDO.
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97
La pompa protonica H+/K
+ ATPasi che essi inibiscono non si trova solo a livello
gastrico, eppure
questi farmaci inibiscono solo quella gastrica. Ci dipende dal
fatto che solo nello stomaco si ha il
pH acido che permette lattivazione del profarmaco ( selettivit
dorgano e dambiente, non di
recettore o di isoforme).
Il profarmaco viene trasformato in AC. SULFENICO e poi nella
forma attiva (SULFENAMIDE),
lunica in grado di legare lenzima. (lucido)
Con gli inibitori della pompa protonica, la secrezione acida
viene impedita rapidamente, per un
tempo prolungato ed in misura indipendente dallo stimolo.
Inoltre non c effetto rimbalzo alla
sospensione della terapia.
La velocit di inibizione della pompa protonica dipende
dallinstabilit degli inibitori in ambiente
acido e questa dipende dalla loro pKa: maggiore la pKa, pi
rapida linibizione. Il rabenazolo
linibitore pi rapido, il pantoprazolo il meno rapido.
Il rabenazolo anche il pi efficace nel ridurre il dolore
gastrico.
Dallomeprazolo (primo inibitore della pompa protonica creato) al
rabeprazolo (IPP di ultima
generazione), passando per lansoprazolo e pantoprazolo, si
osserva un notevole miglioramento delle
propriet farmacocinetiche:
aumenta la biodisponibilit
aumenta la rapidit dazione
diminuisce il legame a proteine plasmatiche
non si ha pi metabolismo Cyt P450 dipendente
Tutti gli IPP sono facilmente somministrabili per os.
Oltre a bloccare la pompa protonica, questi farmaci hanno altri
importanti effetti utili alla terapia
dellulcera:
Effetto antibatterico anti-H. Pylori (soprattutto rabeprazolo) (
la sulfenamide attiva blocca
anche degli enzimi batterici) ( eliminazione della causa
principale dellulcera)
Stimolazione della secrezione di muco (soprattutto
rabeprazolo)
Riduzione della secrezione di pepsina
Aumento della secrezione di bicarbonati
Stimolazione della cicatrizzazione della mucosa danneggiata
Tutto ci ha reso gli IPP i farmaci di prima scelta per la
terapia dellulcera gastrica e duodenale,
anche perch gli IPP si sono dimostrati anche capaci di ridurre
lindice di recidive gi dopo 6 mesi
di terapia.
Un unico trattamento con IPP potrebbe essere gi efficace per il
trattamento dellulcera in acuto,
subacuto e cronico ed essere anche utile nella profilassi e per
evitare le ricadute.
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98
Gli effetti indesiderati sono minimi:
Causati dallinnalzamento del pH gastrico
- disturbi digestivi
(no eccessiva carica batterica perch, come gi appurato, gli IPP
sono antibatterici)
Indipendenti dallinnalzamento del pH gastrico
- cefalea
- eruzioni cutatanee (probabilmente causate da metaboliti che
inducono false reazioni
allergiche reagendo con proteine endogene)
- aumento transaminasi epatiche
In caso di manifestazioni acute di ulcera con emorragie gravi in
atto, necessario lintervento
chirurgico, ma anche una particolare terapia farmacologica a
base di somastatina che, agendo sui
recettori ST2, inibisce la secrezione cloridrico-peptica.
Lazione pi nota della somatostatina quella di inibire la
secrezione di GH, ma in realt le sue
azioni sono molteplici:
Inibizione della sintesi di numerosi ormoni gastro-intestinali e
pancreatici
Inibizione della proliferazione tumorale (su cellule tumorali e
non)
Regolazione della motilit gastrica e duodenale
Vasocostrizione arteriolare splancnica e renale
Stimolazione della produzione di muco ( effetto
citoprotettivo)
(lucido completo)
La somatostatina non pu essere considerato propriamente un
anti-ulcera, ma pu essere
indispensabile nella terapia dellulcera, specialmente in caso di
emorragia profusa, soprattutto per la
sua azione emodinamica.
La somatostatina per un peptide e come tale ha un azione fugace.
Esistono tuttavia degli analoghi
della somatostatina (per esempio OCREOTIDE, VAPREOTIDE e
LANREOTIDE) che ne mimano
gli effetti, ma sono pi stabili ed hanno maggiore durata
dazione.
Somatostatina ed analoghi possono essere impiegati per la
terapia di patologie endocrine
(acromegalia, vipomi, insulinomi) e digestive (principalmente
emorragie digestive del distretto
splancnico e pancreatite acuta).
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99
ANTICLORIDRICO-PEPTICI ANTIACIDI
Sono gli anti-ulcera tradidionali.
Si dividono in:
# TAMPONANTI (basi che si complessano con HCL)
v SISTEMICI, che vengono assorbiti e, andando in circolo,
raggiungono tutti i distretti
dellorganismo
BICARBONATO DI SODIO
CITRATO DI SODIO
v NON SISTEMICI, che vengono poco assorbiti per cui si ritrovano
nel sangue in quantit
minime (in realt non c grossa distinzione tra sistemici e non
sistemici)
CARBONATO DI CALCIO
IDROSSIDO DI ALLUMINIO
IDROSSIDO DI MAGNESIO
MAGNESIO-ALLUMINIO IDROSSIDO SOLFATO
# ADSORBENTI (si complessano con H+)
CAOLINO
ATTAPULGITE ATTIVATA
Bicarbonato di sodio e carbonato di calcio sono solubili in
acqua e reagiscono rapidamente con
HCl, ma la loro durata dazione breve e producendo anidride
carbonica (CO2) che causa fastidiose
eruttazioni e dilatazione gastrica che pu aumentare la
secrezione di gastrina ( effetto rimbalzo).
Una volta assorbito, il bicarbonato pu anche causare alcalosi.
Il calcio, invece, pu complessarsi
con altre sostanze (fosfati, sali biliari, ) a livello
gastro-intestinale svolgendo unazione protettiva
e cicatrizzante.
Lidrossido di magnesio e quello di alluminio neutralizzano lHCl
senza produrre CO2. I sali di
magnesio stimolano la motilit intestinale e richiamano acqua nel
lume del colon provocando
diarrea. Lidrossido di alluminio produce cloruro di alluminio
che si complessa con fosfati ed acidi
biliari formando un film protettivo, ma causando anche stipsi.
Magnesio ed alluminio possono
essere associati in un composto (MAALOX)che pi potente dei
singoli prodotti e non d disturbi
intestinali perch leffetto costipante e quello diarroico si
annullano. Bisogna per ricordare che il
magnesio pu essere assorbito e provocare ipermagnesia che causa
problemi renali.
(lucido)
I sali di magnesio ed alluminio rappresentano indubbiamente i
principi terapeutici anti-ulcera pi
economici.
La somministrazione deve avvenire a stomaco pieno (1 ora dopo i
pasti) per prolungarne la durata
dazione.
La forma farmaceutica migliore sono le sospensioni a cui possono
essere associati anche degli
alginanti che creano un film protettivo sulla mucosa
gastrica.
Leffetto rapido e dura 3-4 ore, per cui la somministrazione deve
essere ripetuta almeno 3 volte al
giorno.
-
100
Come anti-ulcera, gli antiacidi hanno efficacia nettamente
minore rispetto agli anti-H2, ma hanno
anche effetto cicatrizzante (gli anti-H2 no), quindi il
trattamento con antiacidi pi o meno analogo
a quello con anti-H2, ma molto meno efficace rispetto a quello
con IPP.
Per tutti gli anticloridrico-peptici, bisogna tenere conto delle
possibili interazioni farmacologiche;
infatti essi, innalzando il PH, possono modificare lassorbimento
di farmaci ionizzati. Gli antiacidi,
inoltre, possono complessarsi con altri farmaci creando dei
precipitati non assorbibili
ANTI-ELICOBACTER PYLORI
La vera svolta nella terapia anti-ulcera si avuta con la
scoperta dellH. Pylori come agente
primario dellulcera, esso causa unatrofia della mucosa gastrica,
riduce le secrezioni protettive ed
espone la mucosa allazione corrosiva dellac. cloridrico.
LHelicobacter pu anche essere
coinvolto nella trasformazione tumorale di cellule.
Leradicazione di questo batterio non facile perch esistono
numerosi ceppi molti dei quali
chemioresistenti e comunque sempre necessario un trattamento di
lunga durata. Farmaci anti-
Helicobacter Pylori di provata efficacia sono:
BISMUTO COLLOIDALE
AMOXICILLINA
TETRACICLINE
METRONIDAZOLO
CLARITROMICINA
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Questi farmaci, per tanto, possono essere impiegati nella
terapia anti-ulcera se associati ad altri anti-
ulcera in una politerapia.
CITOPROTETTORI
I citoprotettori potenziano i fattori difensivi.
Si dividono in:
# CICATRIZZANTI
COMPOSTI DEL BISMUTO
POLISACCARIDI SOLFATATI
# TROFICI
ANALOGHI DELLE PROSTAGLANDINE
ANALOGHI DELLA PGE1 (misoprostol)
ANALOGHI DELLA PGE2 (enprostil)
DERIVATI DELLAC. GLICIRRIZICO
I cicatrizzanti formano un gel insolubile che aderisce
allepitelio ulcerato e sono utili nella terapia
di mantenimento. I sali di bismuto hanno anche azione
anti-Helicobacter, ma sono un po pericolosi
perch possono essere assorbiti e sono neurotossici.
-
101
Gli analoghi delle prostaglandine stimolano la produzione di
muco e bicarbonati ed inibiscono
quella di HCl.
Lac. Glicirrizico estratto dalla radice della liquirizia e
stimola la sintesi di glicoproteine
gastriche, ma, avendo struttura steroidea, pu interagire con i
recettori per i mineralcorticoidi con
effetto sodio-ritentivo.
I citoprotettori non possono essere impiegati da soli nella
terapia anti-ulcera, ma sono utili in
associazione ad altri farmaci.
(per le associazioni dei vari anti-ulcera in terapia vedi
lucido)
-
102
SOSTANZE DABUSO
Un tempo si definivano sostaze dabuso quelle in grado di indurre
tolleranza e crisi di astinenza in
seguito alla sospensione del trattamento. Oggi si giunti a
precisi criteri di definizione di
dipendeza; d dipendenza una sostanza che induce:
Tolleranza
Astinenza
Assunzione in quantit maggiore o per periodi pi prolungati
rispetto a quanto previsto
Desiderio di persistere nellassunzione e tentativo infruttuoso
di interromperla
Continua assunzione nonostante gli effetti negativi che essa
induce da un punto di vista
fisico, psichico e di interazione sociale
_ Modello psicofarmacologico della dipendenza
Effetti positivi (euforia) Fattori genetici
Effetto ansiolitico Contesto sociale
Miglioramento performance Storia farmacologica
Sollievo dalla crisi di astinenza Storia comportamentale
Hanno effetto positivo:
PSICOSTIMOLANTI (cocaina, anfetamina)
Hanno effetto ansiolitico:
OPPIACEI (etanolo, sost. cannabinoidi, benzodiazepine)
Potenziano la performance:
PSICOSTIMOLANTI (cocaina, anfetamina)
PSICOTOMIMETICI (LDS)
DOPING (steroidi, anabolizzanti, gh, somatomedine, EPO)
RICERCA
COMPULSIVA
Effetti avversi Stimoli condizionati
associati allassunzione
Propriet
discriminativa
Effetti rinforzanti
positivi
Variabili indipendenti
dalla sostanza
Meccanismi
neuronali
Variabili dipendenti
dalla sostanza
-
103
SOSTANZE PSICOSTIMOLANTI
# PSICOSTIMOLANTI AD IMPRONTA CATECOLAMINERGICA
COCAINA
ANFETAMINA e SOSTANZE ANFETAMINO-SIMILI
ANTIDEPRESSIVI, che inibiscono il reuptake di dopa
DECONGESTIONANTI NASALI
FARMACI ANORESSIZZANTI
# DERIVATI SINTETICI DELLANFETAMINA, ad attivit sia psico
stimolante che
psicoticomimetica poich agiscono anche sulla trasmissione
serotoninergica
ECSTASY
# NICOTINA
# CAFFEINA
In generale le sostanze psicostimolanti agiscono a livello del
sistema Fight/Freight/Flight (lotta,
paura o fuga) attivando a livello
centrale
Aumento dello stato di allerta (attenzione, veglia, euforia)
Aumento attivit psicomotoria
Insonnia
Diminuzione del senso di appetito
periferico
Attivazione del sistema ortosimpatico
Gli psicostimolanti hanno alto potenziale tossicomanigeno e
possono provocare:
- benessere
- aumento vigilanza
- riduzione del senso di fatica
- aumento di ogni tipo di piacere
- senso di saziet dose crescente
- euforia
- disforia
- attivit motorie incontrollate
- panico
- irritabilit
-
104
SOSTANZE ANSIOLITICHE
I principali ansiolitici sono i CANNABINOIDI, che inducono
profondo senso di benessere e relax.
Hanno inoltre effetto psicotropico e analgesico, oressizzante
(favorente cio lappetito e per questo
sono usati per i pazienti con AIDS ), antiemetico. C anche un
effetto dose-dipendente di tipo
regolatorio sul sistema locomotore (in America sono usati
sperimentalmente come antispastici).
Gli effetti delle sostanze cannabinoidi sono mediati da due tipi
di recettori (CB1 e CB2) sensibili a
due tipi di sostanze endogene:
ANANDAMIDE
2-ARACHIDIONIL-GLICEROLO
recettori CB1 livello centrale (ippocampo, corteccia
associativa, cervelletto)
recettori CB2 livello periferico su tutte le cellule del sistema
immunitario
ECSTASY
E un derivato sintetico dellanfetamina ad azione
psicostimolante.
Appartiene ad una nuova classe di sostanze dabuso, dette
RECREATIONAL DRUGS, la cui
struttura ha propriet sia anfetamino simili che mescalino simili
contenute in una soluzione
racemica.
Il meccanismo dazione coinvolge la via dopaminergica,
serotoninergica ( effetti psic