Applications, limites et défis pour la prévention et la ... Daniel Gaudet... · Polyneuropathie (2436delG) Ataxie spastique de Charlevoix-Saguenay (6594delT et 5254C/T ) Détection

Médecine personnalisée: Applications, limites et défis pour la prévention et la prise en charge des maladies

Daniel Gaudet, MD PhD Département de médecine Université de Montréal

Plan de la présentation Introduction Concepts et définitions Médecine personnalisée et approche systémique de la santé Le défi de la médecine personnalisée appliquée à l’échelle des

collectivités et des écosystèmes humains de proximité (approche « community-wise »): l’exemple d’un projet pilote du MSSS;

Médecine personnalisée 201: le modèle appliqué aux

dyslipidémies sévères (et à d’autres plus communes) et au risque qui leur est associé;

Conclusion

INTRODUCTION

Il était une fois...

?Questions?

1) Insert your personalized

« genome CHIP CARD » 2) Enter your NIP 3) For your genetic risk of

cancer • Press 1

For cardiovascular disease • Press 2

For type 2 diabetes or other diseases

• Press 3

Santa claus

CONCEPTS ET DÉFINITIONS

Wikipedia: « La médecine personnalisée implique l’utilisation de nouvelles

méthodes d’analyse moléculaire visant à assurer une meilleures prise en charge de la maladie dont souffre un patient. Elle vise l’atteinte de résultats médicaux optimaux en aidant les médecins et les patients à choisir les diverses options thérapeutiques celles qui sont susceptibles de donner les meilleures résultats selon le profil génétique du patient 1».

Loi 210 (USA): :« tout modèle de pratique médicale qui prône l’utilisation

d’interventions préventives, diagnostiques et thérapeutiques en utilisant la génomique et l’historique familial afin d’améliorer la santé ». H.R. 5444

www.personalizedmedicine.com/ http://www.cepmed.com/fr

Qu’est-ce que la médecine personnalisée?

Qu’est-ce que la médecine personnalisée? En 2008, le PCAST aux États-Unis a définit les priorités de la

médecine personnalisée comme ceci : « La médecine personnalisée consiste à adapter un traitement

en fonction des caractéristiques individuelles d’un patient. Cette personnalisation ne signifie pas que des médicaments

sont créés pour un seul individu. Elle se traduit plutôt par la capacité de classer les individus en

sous-populations caractérisées par la prédisposition à certaines maladies ou par la réponse à un traitement

particulier. Les mesures préventives ou thérapeutiques sont donc prescrites aux patients qui en bénéficieront tout en

évitant d’imposer des effets secondaires aux individus qui n’en tireront pas parti. Les coûts associés à ces effets

secondaires sont également évités. »

Qu’est-ce que la médecine personnalisée? Leroy Hood, de l’Institute for Systems Biology: Médecine P4™ La médecine P4 est personnalisée car elle tient compte du profil

génétique ou protéique d’un individu; La médecine P4 est préventive, prenant en considération les

problèmes de santé et se concentrant sur le mieux-être et non la maladie;

La médecine P4 est prédictive, indiquant les traitements appropriés et tentant d’éviter les réactions aux médicaments;

La médecine P4 est participative, amenant les patients à être plus responsables en ce qui concerne leur santé et leurs soins.

Genetic Stratification of Patient Populations

Remove non-responders

and toxic responders

« It takes an estimated average of 17 years for 14% of new scientific discoveries to reach day to day clinical practice »

JM Westfall et al JAMA 2007;2007;297:403.

Clinical Research to Clinical Practice: Lost in Translation?

Clinical Research to Clinical Practice: Lost in Translation? « Less than 33% of patients with coronary

artery disease are prescribed aspirin... »

« ...Let's be realistic: If If we didn't do it with aspirin, how can we expect to do it with DNA? »

C. Lenfant NEJM 2003;349:868

MÉDECINE PERSONNALISÉE ET APPROCHE SYSTÉMIQUE

DE LA SANTÉ

Society

Research

Population Sciences

Genome-based Science and Technology

Humanities and Social Sciences

Knowledge Integration

Within And

Across Disciplines

Education and Training

Communication and Stakeholder Engagement

Informing Public Policy

Developing and Evaluating Health Services

Strategy

Action

Evaluation

Analysis

Improvement in

Population Health

Diseasomics

Genome-wide association study

QTL analysis in model organism synteny mapping

Genome-wide network analysis

Disease-associated candidate genes

previously reported

Candidate genes related to

drug response

Construction of original SNP database

Reverse Genetics Forward Genetics

Selection of target genes for metabolic diseases

« Standard of care »

Public health and Health services

Le transfert clinique des connaissances issues du génome humain soulève des questions complexes aux dimensions multiples

Professionnels de la santé

Décideurs

Assurance Chercheurs Patients et associations

Public Industrie

MÉDECINE PERSONNALISÉE ADAPTÉE AUX BESOINS

ET GABARIT DES COLLECTIVITÉS (l’exemple d’un projet-pilote du MSSS)

What is a community?

The word community comes from the Latin communis, meaning “common, public, shared by all or many”;

In the broadest sense, the term community may describe any association of interacting living species sharing a common environment (ecosystem) or living in a specific area;

There are different kinds of human communities: communities of geographic location (a small village, a city, a region), communities as organisations or communities of shared culture

ECOGENE-21 specifically refers to human communities, a cohesive social entity of individuals or families sharing a same environment within the context of the larger society.

Genetic Drift: The Community-wise Approach

“Alleles” in original population

“Alleles” remaining after bottleneck

Community-wise Genotyping tools

Projet pilote du MSSS

Dépistage simultané du statut de porteur de 4 maladies récessives

offert à l’Échelle

populationelle aux adultes qui le désirent au SLSJ

Pertinence limitée aux

personnes originant de la population fondatrice

Test “personnalisé” à

l’échelle de la collectivité

Association vs. Classification: Relation Between Genetic Associations and Clinical Validity of Genetic Testing

Pepe et al. Am J Epidemiol 2004;159:882

Projet pilote du MSSS: Conception et mise au point du test

4 maladies (5 mutations) choisies pour pilote:

Acidose lactique (1119C/T ) Tyrosinémie de type 1 (IVS12+5G/A ) Polyneuropathie (2436delG) Ataxie spastique de Charlevoix-Saguenay (6594delT et 5254C/T )

Détection simultanée et à faible coût de la présence de plusieurs

séquences d’acides nucléiques en une seule lecture Technologie fondée sur le principe de cytométrie en flux qui allie l’utilisation

de microsphères et une double lecture après excitation par deux lasers

Plaque de 96 puits où sont inclus les échantillons et le matériel nécessaires à l’analyse en parallèle de 5 mutations parmi 40 échantillons d’ADN en duplicata (40 personnes différentes testées en duplicata)

96 Multi-array Matrix matches standard microtiter plates (96 - 1536 SNPs/well) Up to ~140,000 assays per matrix

MÉDECINE PERSONNALISÉE 201: LE MODÈLE DES DYSLIPOPROTÉINÉMIES (dépistage ciblé, thérapie génique, thérapie anti-sens, biomarqueurs spécifiques, repas

adaptés, plans personnalisés)

TG : 1.4 mmol/L LDL-C : 3.3 mmol/L

smoker

TG : 4.0 mmol/L LDL-C : 5.0 mmol/L

TG : 30.0 mmol/L TG : 30.0 mmol/L

Pancreatitis CAD

Pancreatitis type 2 DM, CVD

Early CAD

FH-W66G

LPL-P207L LPL-P207L

FH-W66G LPL-D9N

LPL-D9N Apo E 4/2 PPAR a L162V

LPL-P207L LPL-D9N

E2

LPL-P207L

LPL-D9N

(FH and familial hyperchylomicronemia)

(Type V and III)

FH-W66G LPL P207L PPAR a E2/E4

Phenotype: FH and type III

SMASH: The Lipoprotein model

Endogenous Environment •Oxidative damage •Glycation •Replication •Programmed rearangements

Exogenous Environment •Chemicals •Diet •Smoking •Physical activity •Culture •Etc.

TG : 1.4 mmol/L LDL-C : 3.3 mmol/L

smoker

TG : 4.0 mmol/L LDL-C : 5.0 mmol/L

TG : 30.0 mmol/L TG : 30.0 mmol/L

Pancreatitis CAD

Pancreatitis type 2 DM, CVD

Early CAD

FH-W66G

LPL-P207L LPL-P207L

FH-W66G LPL-D9N

LPL-D9N Apo E 4/2 PPAR a L162V

LPL-P207L LPL-D9N

E2

LPL-P207L

LPL-D9N

(FH and familial hyperchylomicronemia)

(Type V and III)

FH-W66G LPL P207L PPAR a E2/E4

Phenotype: FH and type III

Systems and Molecular Approach of Severe Hyperlipidemia (SMASH)

• New knowledge (NGS, lipidomics…)

• Genetic diagnosis tools • screening

• Risk assessment • pharmacogenetics tools

• Gene therapy

• transcript profiling, • expression studies

• biomarkers • SiRNA, Anti-sense therapy

•Protein/pathways/networks quantification and function;

•MALDI tissue-analyses • biomarkers

• New Rx and targets (including monoclonal Ab

and other biodrugs)

SMASH APPLICATIONS

•Fine phenotyping (clinical and endophenotypes)

• Clinical markers •.nutritional support •Clinical IT helpers

•Personalized medicine •Clinical research/trials

• Family-sensitive approaches • Community healthcare

• Public Health: disease prevention health promotion • Models of care

(phenotype/disease specific) .web-based tools

. Lipid diseasome biobank . Lay associations

TARGET DOMAI

N

Proteome/metabolome/interactome

Transcriptome

Genome

Lipoproteins phenome/ human phenomes

Sociome

•Environmental integrity • behavior &

life habits •aging

• nutrition •sedentarity

• methylome, histones, •Gene expression

modulation (in-utero, ex-utero, aging)

• Epimutations

•Epigenetic therapy

(diet, drugs)

Epigenome

Population/community systems

Genes/mutations/epimutations

mRNA transcripts

Proteins/networks

Phenotypes/individuals

Hyperchylomicronémie familiale et hypertriglycéridémie sévère:

approche personnalisée et systémique

Développement de tests multiplex pour: le dépistage, le diagnostic

l’évaluation du risque

Le choix du traitement

L’évaluation de la réponse ua traitement

Gene therapy….favors the production of proteins and contribute to disease prevention

Health Transcription

Translation

DNA mRNA Proteins

Gene Therapy

RNA antisense therapy….Blocks disease-causing proteins from being produced

DISEASE Transcription Translation

DNA mRNA Proteins

Antisense Drug (Oligonucleotide) Traditional

Drug

(A) Exogenous (chylomicron) Pathway (B) Endogenous (VLDL) Pathway

Chylomicron (CM)

CM remnants

LPL

VLDL

IDL

LDL

Peripheral cells

Muscle cells adipocytes

FFA

Liver

LPL

(1)

(2)

Systems and Molecular Approach of Severe Hyperlipidemia (SMASH)

• New knowledge (NGS, lipidomics…)

• Genetic diagnosis tools • screening

• Risk assessment • pharmacogenetics tools

• Gene therapy

• transcript profiling, • expression studies

• biomarkers • SiRNA, Anti-sense therapy

•Protein/pathways/networks quantification and function;

•MALDI tissue-analyses • biomarkers

• New Rx and targets (including monoclonal Ab

and other biodrugs)

SMASH APPLICATIONS

•Fine phenotyping (clinical and endophenotypes)

• Clinical markers •.nutritional support •Clinical IT helpers

•Personalized medicine •Clinical research/trials

• Family-sensitive approaches • Community healthcare

• Public Health: disease prevention health promotion • Models of care

(phenotype/disease specific) .web-based tools

. Lipid diseasome biobank . Lay associations

TARGET DOMAI

N

Proteome/metabolome/interactome

Transcriptome

Genome

Lipoproteins phenome/ human phenomes

Sociome

•Environmental integrity • behavior &

life habits •aging

• nutrition •sedentarity

• methylome, histones, •Gene expression

modulation (in-utero, ex-utero, aging)

• Epimutations

•Epigenetic therapy

(diet, drugs)

Epigenome

Population/community systems

Genes/mutations/epimutations

mRNA transcripts

Proteins/networks

Phenotypes/individuals

Example of Prepared Meal : Marengo veal

Prepared Meals Box Visual Aspect