APOSTILA DE GENÉTICA

Centro de Educação Superior do Oeste - CEO

Disciplina: GENÉTICA HUMANA Prof.: Geisa Percio do Prado

Tópico I - A ÁREA DA SAÚDE E A GENÉTICA

Atualmente, vivenciamos o "admirável mundo novo" da Revolução Genética. Mas será

que, realmente, as aplicações éticas advindas do domínio das novas técnicas dela decorrentes

minorarão o sofrimento gerado com o nascimento de uma criança portadora de doença

genética? Esperamos que sim.

Para a Medicina, a Genética viabiliza a possibilidade de maior controle sobre as

conseqüências causadas por mutações no DNA ou cromossomos. Representa a melhor

metodologia de esclarecimento causal na área das deficiências, pois suas técnicas, quando bem

aplicadas, no nível clínico, genealógico ou laboratorial, revelam claramente o fato endógeno

gerador da condição clínica e, por outro lado, ao negarem o envolvimento de genes ou

cromossomos, possibilitam uma avaliação mais dirigida ao fator não-genético (ambiental),

estimulando melhor avaliação, entendimento e controle.

Segundo o Unicef, uma em cada 10 crianças é deficiente e 190 milhões de crianças no

mundo estão nessa situação, das quais cerca de 150 milhões nos países não-desenvolvidos.

Considerando-se o envolvimento do fator genético em torno de 50% das deficiências mentais

severas e que o fator ambiental é o de maior importância na geração dos deficientes leves - para

os quais há freqüentemente um risco aumentado de que tal condição se repita nos seus

descendentes -, amplia-se a responsabilidade dos profissionais de saúde. Não mais se admite

que mesmo nas instituições que promovem as prevenções terciárias programas de detecção das

causas de deficiências e o necessário esclarecimento e educação sobre medidas preventivas

primárias e secundárias não estejam englobados no atendimento às crianças, adolescentes ou

adultos deficientes e suas famílias - medidas necessárias não apenas para esse público, mas

para toda a população em fase reprodutiva.

O relatório final da Comissão Mista de Especialidades Médicas criada pelo Conselho

Federal de Medicina, Associação Médica Brasileira e Comissão Nacional de Residência Médica

referendou a Genética Médica como especialidade. Este fato, além de consolidar os programas

de formação de profissionais geneticistas, certamente contribuirá para que os formandos da área

sintam-se mais estimulados a dedicarem-se às deficiências e doenças mentais, e a se

engajarem em sua prevenção e tratamento.

O que o Brasil precisa é que suas autoridades e profissionais de saúde efetivamente

discutam os novos conhecimentos e orientações trazidos pelas ciências que estudam os

deficientes, para aplicação imediata, tais como:

1. Necessidade de campanhas educacionais sobre os fatores de risco para deficiências. Por exemplo, controle do uso de álcool por mulheres gestantes; vacinação, contra a rubéola, das mulheres em período fértil e o controle, nas mesmas, do uso de teratógenos como Talidomida, Misoprostol e Tretinoína;

2. Conscientização do fato de que 2% a 3% dos nascimentos geram crianças com defeitos congênitos; que no Sul-Sudeste as malformações congênitas representam as primeiras causas de mortalidade infantil (como nos países desenvolvidos);

3. Apoio às instituições de atenção aos deficientes, para o correto estabelecimento do diagnóstico etiológico e realização adequada do aconselhamento genético não-diretivo (não-eugênico);

4. Apoio para que o Brasil adicione ácido fólico na farinha de trigo (pão), visando ao controle das malformações congênitas, principalmente os defeitos abertos do tubo neural;

5. Maior sensibilidade das autoridades municipais para disponibilização dos exames ultra-sonográficos a todas as gestantes da rede SUS, principalmente um exame entre a 11ª e 14ª semanas, para medir a translucência nucal, e um exame morfológico na 20ª semana;

6. Incentivo para que todas as crianças com defeitos congênitos recebam avaliação genética, e exames necroscópicos e genéticos naquelas que vão a óbito;

7. Avaliação genética de todos os casais com perdas reprodutivas e/ou dificuldades de fertilização;

8. Orientação, às clínicas de reprodução humana, sobre os riscos que a injeção intracitoplasmática de espermatozóide (ICSI) representa na transmissão de doenças genéticas;

9. Maior sensibilização do Congresso Nacional sobre as leis referentes à interrupção da gestação por doenças fetais graves;

10. Orientação sobre a influência da idade dos pais na gestação de crianças com doenças genéticas; e que as mulheres com mais de 35 anos e os homens acima dos 50 busquem aconselhamento genético antes de terem filhos;

11. Orientação para que todos os casais parentes entre si (primos, etc.) procurem aconselhamento genético e façam exame ultra-sonográfico morfológico na gestação, bem como teste do pezinho ampliado e avaliação genético-clínica da criança, quando do nascimento;

12. Universalização do teste do pezinho;

13. Estímulo para que todas as faculdades de saúde possuam a disciplina de Genética Médica em seus currículos;

14. Instalação de um Serviço de Genética Médica em cada hospital universitário (recomenda-se um para cada 2 milhões de população-alvo).

Vários destes conhecimentos são há muito conhecidos, mas alguns são recentes, como o

uso de ácido fólico, a translucência nucal, os riscos da ICSI. A introdução destas práticas nos

serviços de saúde pode evitar mais um importante índice de descaso com a saúde pública: o 1o

lugar na prevalência de deficiências congênitas.

As aplicações éticas e práticas dos progressos da Genética estão estendendo-se para

além da área das doenças genéticas clássicas - provindas do processo de reprodução humana,

concretizadas em abortos espontâneos, natimortalidade ou nativivos com doenças genéticas.

Recentemente, outros avanços foram incorporados, tais como novos tratamentos na genética

médica clássica, geralmente o uso de enzimas modificadas para os erros inatos do metabolismo.

Na área de Oncogenética, o exame citogenético tornou-se essencial no diagnóstico e

seguimento do tratamento das leucemias.

Com o prosseguimento dos estudos clínico-genealógicos, mapeamento do genoma

humano, técnicas de transferência celular de genes e terapia gênica, cultivo de células

embrionárias e processos envolvidos com diferenciação/desdiferenciação nuclear e

citoplasmática, e a clonagem, avanços outros ajudarão o diagnóstico, tratamento e prevenção

das doenças genéticas tanto na Genética Médica clássica como na Oncogenética e

Neuropsiquiatria Genética.

Hoje, não mais se questiona se a Genética é ou não uma disciplina da área da saúde. O

importante é a incorporação das novas tecnologias, a habilitação de profissionais (geneticistas)

para atuarem neste campo e a adequação de nossas leis para o correto controle do seu uso

técnico e ético.

Fonte: Publicação do Conselho Federal de Medicina com artigo do Prof. Dr João Monteiro de Pina Neto.

USP - Ribeirão Preto. http://www.portalmedico.org.br/jornal/jornais2002/setembro/pag_24.htm

Tópico II – ÁCIDOS NUCLÉICOS 1.1 Ácido desoxirribonucléico - DNA Um dos momentos mais excitantes na história da biologia ocorreu em 1953 quando

James Watson e Francis Crick deduziram a estrutura correta do DNA e publicaram na Revista

Nature. Essa estrutura foi baseada no resultados de experimentos prévios de Erwin Chargaff e

colaboradores em relação à composição química do DNA e informações obtidas por Rosalind

Franklin e Maurice Wilkins.

As moléculas de DNA têm estrutura em forma de dupla hélice, semelhante a uma escada

retorcida. Cada fita é formada por uma seqüência de nucleotídeos (dNTP). Cada dNTP é

composto de uma base nitrogenada ligada à uma molécula de açúcar (desoxirribose) e um grupo

fosfato. As bases nitrogenadas ligadas a desoxirribose são quatro: adenina (A), citosina (C),

guanina (G) e timina (T). Uma ligação fosfodiéster unindo o grupo fosfato de um dNTP e o açúcar

desoxirribose de outro dNTP forma o esqueleto da fita (strand), como se fosse uma das laterais

da escada. A outra fita (ou a outra lateral da escada) é formada da mesma maneira, mas com

orientação da ligação fosfodiéster contrária, o que impõe a característica de antiparalelismo às

duas fitas. Cada fita tem uma orientação (5'-3') em função da natureza da ligação fosfodiéster

entre o carbono 3' e o 5' da desoxirribose, sendo que um nucleotídeo só pode ser incluído na

cadeia através da ligação do fosfato com o carbono 3'OH da desoxirribose. Por isto, a orientação

da cadeia é 5'-3', pois haverá sempre o carbono 3' numa das extremidade da fita.

Estas duas fitas são complementares, pois quando existir adenina de um lado, somente

timina é encontrada na mesma posição na outra fita. O mesmo acontece com citosina e guanina.

Como conseqüência o número de adeninas será igual ao número de timinas num organismo. O

mesmo vale para C e G. Entretanto a quantidade de purinas (A e G) é característica de cada

espécie.

Entre as bases nitrogenadas existem pontes de hidrogênio, duas entre A e T e três entre

C e G. Tais pontes juntamente com outras forças, mantêm as duas fitas unidas. Cada par de

base é análogo a um degrau desta escada. O DNA funciona como um modelo para a síntese de

novas fitas de DNA. O DNA é a molécula responsável pelo armazenamento e perpetuação do

código genético.

Enquanto nos procariotos praticamente quase todo o DNA carrega informações

necessárias para a síntese de proteínas e RNAs, a maior parte da seqüência de bases dos

eucariotos não codifica para produto algum. Assim apenas 3% (aproximadamente) do genoma

humano é formado por genes (estimados em 30 mil) sendo que a função do restante

(precocemente tratado como “DNA lixo” ou “junk DNA”) ainda não está suficientemente

compreendida. A maior parte deste DNA sem função conhecida é composto por seqüências

repetidas, de onde se originou o nome de DNA repetitivo (selfish, nos anos 80).

Quando esticada uma molécula de DNA de qualquer célula humana mediria 1,80 m e

teria a espessura de um trilionésimo de um centímetro (1 micrômetro = 1 milésimo de milímetro).

Uma célula humana não comportaria tal estrutura. Dentro de uma célula as moléculas de DNA

estão ligadas a proteínas e são retorcidas ou enroladas (supercoil). Quando completamente

compactadas são possíveis de serem visualizadas no microscópio ótico e recebem a

denominação de cromossomos. A compactação pode alcançar um fator de 7000 vezes. Vírus e

bactérias contém apenas um cromossomo. Já os eucariotos (fungos, plantas, animais) têm dois

ou mais cromossomos que em geral, variam de tamanho.

Assim, nos eucariontes, as várias moléculas de DNA nuclear encontram-se associadas à

proteínas formando a cromatina. Entende-se por cromatina o material genético descondensado

que ocorre nos núcleos interfásicos. Tal material condensa-se durante as divisões celulares para

possibilitar sua movimentação e separação para as células filhas.

Genoma e gene

A seqüência de pares de bases que formam o DNA pode ser chamado de genoma. O

genoma pode ser circular como nos vírus, bactérias, mitocôndria, cloroplasto e plasmídeos ou

linear como nos cromossomos dos organismos eucariotos e alguns procariotos. O genoma da

maioria absoluta dos organismos é de DNA. Poucos vírus são de RNA, como Influenza, HIV,

TMV, poliomielite. A grande maioria também apresenta fita dupla. Exceção a alguns vírus como

(x174, M13 e f1), cujos genomas são constituídos de apenas uma fita de DNA. Todas as

características de um indivíduo são determinadas por um conjunto limitado de pares de bases

contidas no DNA – os genes.

O conceito de gene evoluiu tanto quanto a biologia. Uma das primeiras observações

sobre o tema foi feita por Leonardo da Vinci. Observando a cor dos filhos de mulheres brancas

com homens pretos, ele sugeriu que a semente da mãe tinha o mesmo vigor que a do pai

(Wallace, 1992). Mas foi Mendel em 1865 quem utilizou pela primeira vez a expressão fator para

os componentes hereditários parentais responsáveis pelas características nas progênies. Só

mais tarde (1908), Johannsen sugeriu o termo gene para designar os fatores hereditários.

Por gene entende-se a unidade de herança. Contudo, os diferentes textos de genética

apresentam diferentes conceitos para gene. Em 1940, Beadle e Tatum propuseram a teoria "um

gene uma enzima. Posteriormente, segundo vários autores, adotou-se um conceito mais geral

“um gene uma proteína, ou seja, o conceito de gene foi associado à proteína que codifica, que foi

em seguido substituído por ma definição bioquimicamente mais precisa: “um gene um

polipetídeo. Neste caso, define-se gene como sendo um segmento de DNA, que através da

intermediação de uma molécula mensageira de RNA, é responsável pela especificação de uma

cadeia peptídica (Wallace, 1992).

Ocorre que essa teoria tem exceções pois nem todo gene forma um polipeptídeo, como é o

caso dos genes que determinam a formação dos RNAs e dos genes cujos produtos têm funções

regulatórias. Lewin (1994) propôs a definição de gene como sendo um segmento de DNA

responsável pela produção de um produto difusível.

Outros autores sugerem utilizar o nome de "genes estruturais", para as sequências que

codificam polipeptídeos e RNA's e "sequências regulatórias", para os demais sítios do DNA que

participam de regulação.

1.2 Ácido ribonucléico - RNA Apesar de ser também um ácido nucléico, o RNA têm muitas diferenças em relação ao

DNA. Em primeiro lugar, todos os RNAs são formados por apenas uma fita (unifilamentar). Uma

consequência disto é o fato de o RNA poder formar uma variedade muito maior de formas

moleculares tridimensionais do que o DNA. Ao invés de desoxirribose como no DNA, o açúcar do

RNA é uma ribose (uma oxidrila a mais em relação a desoxirribose do DNA). A terceira principal

diferença é a presença de uracil (U) ao invés de timina (T). Podem ocorrer pelo menos quatro

tipos de RNA: mRNA (1-3%), rRNA (>90%), tRNA (1-2%) e sRNA (?%), denominados de

mensageiro, ribossomal, transportador e small RNAs, respectivamente. Cada um deles

desempenha funções específicas. Dentro do último grupo, são incluídos um grande grupo de

RNAs, muitos dos quais ainda sem função conhecida. Outros estão envolvidos na regulação

gênica.

RNA de informação ou RNA mensageiro

Resultam da transcrição de um gene. São os RNA mensageiros (mRNA), aqueles que

serão decodificados pelos ribossomos e contém informações para a produção de uma proteína.

RNA ribossomal

O RNA ribossomal (rRNA) também é resultante da transcrição de genes de uma região do

DNA, neste caso denominada de rDNA. Os rRNAs juntamente com proteínas vão formar os

ribossomos e executar a função específica, que é a produção de proteínas.

RNA transportador ou de transferência

Denominada de adaptadores por Francis Crick, o tRNA (RNA transportador ou de

transferência) é um RNA que tem a função específica de transportar os aminoácidos até o

ribossomo durante a síntese de uma proteína. São moléculas relativamente pequenas, contendo

de 73 a 93 nucleotídeos.

1.3. Funções do material genético: - Replicação ou duplicação do DNA

- Transcrição – formação dos RNAs

- Tradução – produção de cadeias polipeptídicas

Tópico III - MUTAÇÕES GÊNICAS Mutações são mudanças herdáveis que representam as bases genéticas da variação, e

portanto servem como matéria-prima aos processos de melhoramento genético e evolução. Se

as mutações ocorrerem no gene, são produzidas novas formas alternativas deste gene,

denominada de alelo. Mutante é o fenótipo resultante da mutação. As mutações podem ser

causadas por erros de replicação do DNA e alterações do DNA por deleção, duplicação ou

rearranjos. Tipos principais de alterações mutacionais: 1. Substituição de base: são mutações nas

quais um par de bases é substituído por outro; 2. Adição ou deleção em pares de nucleotídeos

Em função da região do corpo do indivíduo em que a célula sofre uma mutação, ela é

denominada de somática, se ocorrer em qualquer célula, de forma que não é herdável. Já a

mutação que ocorrer nas células da linhagem germinativa ou no gameta, sendo portanto

herdável, é denominada de mutação germinal ou gamética (Ramalho, Santos e Pinto, 2000).

As mutações são caracterizadas como espontâneas ou induzidas. As mutações induzidas

são definidas como as que surgem após um tratamento proposital com mutágenos, agentes

conhecidos por aumentar a taxa de mutação. As mutações espontâneas são as que surgem na

ausência de um tratamento com um mutágeno conhecido. Elas contribuem para “taxa ambiental”

de mutação, e supostamente, são a fonte natural da variação genética que é vista nas

populações (Griffiths et al., 2001).

A freqüência com a qual ocorrem as mutações espontâneas é baixa, em geral na faixa de

uma célula em 105 a 108. Portanto, se um grande número de mutantes é necessário para análise

genética, as mutações devem ser induzidas. A indução é feita tratando as células com

mutágenos. Os mutágenos comumente utilizados são energia de alta radiação ou substâncias

químicas específicas (Griffiths et al., 2001).

Mutágenos comumente encontrados:

Mutágeno Fonte

Aflatoxina B Toxina produzida por alguns fungos

em grãos (ex. amendoim)

2- amino 5-nitrofenol Componente de tintura para cabelos

2,4 e 2,5 diaminoanisol Componente de tintura para cabelos

2,4 diaminotolueno Componente de tintura para cabelos

p-fenilenodiamina Componente de tintura para cabelos

Furilfuramida Aditivo de alimentos

Nitrosaminas Pesticidas, herbidicas, fumo

Proflavina Antiséptico usado em medicina veterinária

Nitrito de sódio Alimentos defumados

Tris (2,3 dibromopropil fosfato) retardante de incêndio em roupas Fonte: Lewis (2004)

O número de mutações que ocorre num organismo é relativamente muito grande.

Entretanto, os seres vivos dispõem de vários sistemas de reparo, que corrigem a maioria dos

erros ocorridos. Outros erros, quando não corrigidos, podem causar enormes problemas tanto na

sobrevivência como na reprodução do organismo. Neste caso atua a seleção natural, ou

eliminado este indivíduo ou fazendo com que ele deixe um menor número de descendentes. O

acúmulo de mutações em diferentes populações pode provocar, a longo prazo (prazo em termos

de evolução), a diminuição da freqüência de cruzamentos com o conseqüente início da

especiação, processo que pode culminar com a origem de uma nova espécie.

Lista de exercícios:

1. Faça a distinção entre mutação somática e germinativa. Qual provavelmente é mais grave e

por que?

2. Pesquise e descreva como pode surgir uma mutação espontânea.

3. As doenças relacionadas abaixo resultam de mutações gênicas. Consulte bibliografias na

área de genética humana e liste os principais sinais/ sintomas das mesmas. Acrescente uma

figura ilustrativa de cada caso.

a. Osteoartrite;

b. Doença ou mal de Alzheimer

c. Fibrose cística

d. Distrofia muscular de Duchenne

e. Hipercolesterolemia familiar

f. Hemofilia

g. Síndrome de Marfan

h. Doença do rim policístico

i. Retinoblastoma

4. Há muito tempo os geneticistas vem estudando e testando o potencial genotóxico

(mutagênico) de muitos componentes da dieta alimentar. Uma série de produtos e

substâncias utilizadas na alimentação humana têm ação comprovadamente mutagênica.

Consulte livros de genética e de toxicologia em alimentos e relacione-as

Tópico IV – GENÉTICA DO CÂNCER O câncer é a segunda causa principal de óbitos no mundo, sendo responsável por mais

de 60 milhões de mortes anualmente. Essa patologia representa um dos principais problemas de

saúde no mundo. Com o aumento da expectativa de vida nos países desenvolvidos, como a

recente diminuição do consumo de tabaco nos EUA, as estimativas recentes da União

Internacional de Combate ao Câncer indicam que o câncer irá acometer principalmente

pacientes de países em desenvolvimento. No Brasil, o câncer já é a segunda principal causa de

morte por doenças, acometendo, anualmente, cerca de 100 mil indivíduos, com ligeira

predominância do sexo masculino. Diversos tipos de câncer tiveram sua incidência aumentada

nos últimos anos, como o câncer de mama, que registrou aumento de quase 50% de casos

durante as últimas décadas (www.inca.br, PINTO E FELZENSWALB, 2003).

A noção de que o câncer resulta do descontrole dos mecanismos de divisão celular é

relativamente recente - tem cerca de 20 anos (COTRIN, 2003). O câncer é a designação dada ao

conjunto de manifestações patológicas que caracterizam-se pela perda de controle da

proliferação celular e ganho de capacidade de invadir tecidos adjacentes ou de sofrer

metástases para tecidos distantes. Esta perda de controle da proliferação celular é conseqüência

direta de danos nos mecanismos de regulação do ciclo celular e deste modo, podemos afirmar,

embora, simplisticamente, que o câncer caracteriza-se por ser, em última instância, uma doença

que resulta dos danos ocorridos nos genes que controlam o ciclo celular (PINTO E

FELZENSWALB, 2003).

Quadro 1- Características das células cancerosas

O câncer aborda uma doença que possui mais de 100 formas diferentes - praticamente

todo tecido do corpo pode originar células cancerosas. Contudo, existem processos similares

envolvidos no crescimento tumoral que permitem agrupar todas estas doenças sob a

denominação de Câncer - fatores como o comprometimento dos mecanismos de reparo do DNA,

a transformação de um gene normal em um oncogene e o mal-funcionamento de um gene

supressor tumoral. É pouco provável que uma única alteração genética ou um único agente

solitário explique esta doença. Estudos sobre os aspectos envolvidos no crescimento e divisão

- Aspecto diferente - Perda do controle do ciclo celular - Herdabilidade - Tranplantabilidade - Desdiferenciação - Habilidade em induzir a formação local de vasos

sangüíneos (angiogênese) - Invasividade - Aumento da taxa de mutação - Habilidade em se espalhar (metástase)

celular estão oferecendo pistas valiosas dos fatores que podem desencadear um câncer

(COTRIN, 2003).

Os mecanismos de mutagênese e carcinogênese parecem estar intrinsicamente ligados.

A mutação, como visto no tópico anterior, é uma conseqüência de dano(s) no DNA e este pode

ser o estágio inicial no processo pelo qual a maioria dos carcinógenos inicia a formação do

tumor. A literatura tem mostrado que mutações em vários genes críticos têm sido encontrados

nas neoplasias (RIBEIRO E MARQUES, 2003).

Os conceitos de iniciação, promoção, progressão e manifestação do tumor foram

resultantes de estudos realizados em carcinogênese química (RIBEIRO E MARQUES, 2003).

. Os primeiros eventos no processo de carcinogênese química incluem a exposição ao

carcinógeno, seu transporte à célula alvo, sua ativação a metabólitos ativos (caso o agente seja

um procarcinógeno) e o dano no DNA, levando a mudanças que resultam em uma célula

iniciada. O homem é exposto repetidamente a misturas químicas variáves e complexas. Essas

misturas ambientais contêm tanto agentes iniciadores como promotores, como por exemplo,

fumaça de cigarro, e carcinógenos completos, tendo tanto atividade iniciante como promotoras

(VENITT E PHILLIPS, 1995).

As causas do câncer são variadas, podendo ser endógenas ou exógenas, estando, no

entanto, interrelacionadas. As causas exógenas relacionam-se ao meio ambiente e aos hábitos

ou costumes próprios de um ambiente social e cultural. As causas endógenas são, na maioria

das vezes, geneticamente pré-determinadas, e estão ligadas à capacidade do organismos de se

defender das agressões externas. Esses fatores causais podem interagir de várias formas,

aumentando a probabilidade de transformações malignas nas células normais (RIBEIRO E

MARQUES, 2003).

De todos os casos de câncer, 80 a 90% estão associados a fatores ambientais. Alguns

deles são bem conhecidos; como é o caso do cigarro e câncer de pulmão, a exposição excessiva

ao sol e o câncer de pele, e alguns vírus e leucemia; outros estão sendo avaliados como alguns

componentes alimentares; outros, ainda são completamente desconhecidos (RIBEIRO E

MARQUES, 2003).

Assim, com base nas pesquisas atuais, é possível separar os genes participantes deste

distúrbio em três classes: Oncogenes, Genes de Supressão Tumoral (GST) e Genes de Reparo

do DNA.

Oncogenes Os oncogenes são formas mutantes de proto-oncogenes. Os proto-ocongenes atuam na

promoção do crescimento e divisão celulares normais. A multiplicação celular excessiva resulta

da mutação e da transformação carcinogênica dos proto-ocongenes (COTRIN, 2003).

Genes de Supressão Tumoral

Os genes de supressão tumoral (GST) normalmente atuam inibindo o crescimento celular

e o ciclo de divisão, prevenindo o desenvolvimento de neoplasias. Mutações nos GSTs fazem

com que a célula ignore um ou mais componentes da rede de sinais inibitórios, removendo as

amarras do ciclo celular e resultando em um ritmo descontrolado de crescimento - ou seja,

câncer (COTRIN, 2003).

Tabela 1 – Oncogenes, genes de supressão tumoral e aspectos relacionados

Oncogenes Aspectos Relacionados Erb-B Codifica um fator de crescimento epidermal.

Envolvido com glioblastoma, no câncer cerebral e no câncer de mama.

Erb-B2 Envolvido com cânceres de mama, ovários e das glândulas salivares.

Ki-ras Codifica uma proteína que retransmite sinais estimuladores. Envolvido com cânceres de pulmão, ovários, cólon e pâncreas.

N-ras Envolvido com leucemias. c-Myc, N-myc, L-myc Ativam genes promotores do crescimento.

Envolvidos com leucemias, cânceres de mama, estômago e pulmão (c-Myc e L-myc) e neuroblastoma (N-myc).

Bcl-1 Codifica a ciclina D1, um componente do relógio do ciclo celular. Envolvido com cânceres de mama, cabeça e pescoço

TCL1 Parece evitar a apoptose Envolvido com Linfoma não-Hodgkin em pacientes com AIDS

Exemplos Genes de Supressão Tumoral

Aspectos Relacionados

DPC-4 Envolvido com câncer pancreático. Participa da via citoplasmática de inibição da divisão celular.

NF-1 Envolvido com os neurofibromas, feocromocitomas e leucemia mielóide.

Codifica uma proteína que inibe a Ras, uma proteína citoplasmática inibidora da divisão celular.

NF-2 Envolvido com meningioma, schwanoma e ependioma. Codifica uma proteína nuclear.

RB Envolvido com retinoblastoma e em cânceres ósseos, vesicais, pulmonares e da mama.

Codifica a proteína pRB, uma proteína nuclear bastante atuante na inibição do ciclo celular.

p53 Envolvida com uma grande variedade de cânceres e associada à síndrome de Li-Fraumeni.

Inativa ou perdida em mais de 50% das células cancerosas. Codifica a proteína citoplasmática p53, que regula a divisão

celular e pode induzir a apoptose. WT1 Envolvido com o tumor de Wilms BRCA1 Envolvido com o câncer de ovário e de mama BRCA2 Envolvido com o câncer de mama

Genes de Reparo do DNA

Além dos proto-oncogenes e dos GST, um terceiro grupo de genes participa do

desenvolvimento dos cânceres: os genes de reparo do DNA. Estes genes atuam assegurando

que cada informação genética seja corretamente copiada durante a divisão celular. Mutações

nestes genes levam a um aumento na freqüência de outras mutações (COTRIN, 2003).

Lista de exercícios 1. Consulte a página www.inca.gov.br (selecione na busca: vá direto para: Atlas de mortalidade

por câncer) e observe os dados de mortalidade por câncer para homens e mulheres no país, escolha o período. Faça uma análise descritiva sobre os dados do País e do Estado, separadamente. Posteriormente, faça uma análise descritiva comparativa entre os dados país-Estado.

2. Faça uma descrição dos dois tipos de câncer com maior incidência no Estado de SC. 3. Defina o que é câncer. 4. Porque o câncer é uma doença genética? 5. O câncer é hereditário? Explique. 6. Explique a influência do componente ambiental na determinação do câncer. Cite exemplos

para elucidar. 7. Existem dois procedimentos usualmente utilizados no tratamento do câncer: quimioterapia e

radioterapia. Descreva-os. 8. Apresente um esquema que demonstre a evolução do câncer. 9. Explique o mecanismo genético de desenvolvimento do câncer 10. Qual a contribuição do profissional da sua área nas equipes multidisciplinares de

atendimento aos pacientes de câncer? (Se necessário converse com um profissional atuante)

Tópico V - HEREDOGRAMAS E PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNCA Heredogramas (genogramas) 1.Definição de heredogramas/genogramas

2. Aplicações

3. Principais símbolos utilizados para montagem de heredogramas

Modos de herança Modos de Herança são regras que explicam os padrões comuns que as características

herdadas seguem quando são passadas através de gerações. O modo pelo qual as leis afetam

os modos de herança dependem se a característica é transmitida por um autossomo

(cromossomo não sexual) ou por um alossomo (cromossomos sexuais, X ou Y). Autossômico

dominante e autossômico recessivo são dois modos de herança derivados diretamente das leis

de Mendel. Uma extensão das leis de Mendel se aplica às heranças ligadas aos cromossomos X

e Y. A herança ligada ao Y é muito rara, porque este cromossomo possui muitos genes raros.

Padrões de herança monogênica

Herança Autossômica Dominante Na herança autossômica dominante um fenótipo é expressado da mesma maneira em

homozigotos e heterozigotos. Toda pessoa afetada em um heredograma possui um genitor

afetado, que por sua vez possui um genitor afetado, e assim por diante, como no heredograma

abaixo:

Nos casamentos que produzem filhos com uma doença autossômica dominante, um genitor

geralmente é heterozigotico para a mutação e o outro genitor é homozigótico para o alelo normal.

Pode-se escrever os genótipos dos pais como:

Cada filho desse casamento tem uma chance de 50% de receber o alelo anormal (A) do

genitor afetado e, portanto ser afetado (A/a), e uma chance de 50% de receber o alelo normal (a)

e, assim não ser afetado (a/a).

Critérios da Herança Autossômica Dominante 1. O fenótipo aparece em todas as gerações, e toda pessoa afetada tem um genitor afetado. 2. Qualquer filho de genitor afetado tem um risco de 50% de herdar o fenótipo. 3. Familiares fenotipicamente normais não transmitem o fenótipo para seus filhos. 4. Homens e Mulheres têm a mesma probabilidade de transmitir o fenótipo aos filhos de

ambos os sexos. Exemplos de Herança Autossômica Dominante

Doença de Huntington (DHq) É uma doença neurodegenerativa fatal de herança autossômica dominante caracterizada por movimentos involutários e demência progressiva. O aparecimento da doença se dá entre os 30-50 anos de idade sendo 38 a idade média de aparecimento. Heredograma de uma família com Doença de Huntington

O gene foi mapeado no cromossomo 4p16 em 1981 por técnicas de genética molecular.

É possível identificar os indivíduos portadores do gene.

Neurofibromatose de Von Recklinghausen (NF1) É um distúrbio comum do sistema nervoso caracterizado por manchas café-com-leite e tumores cutâneos fibromatosos.

O gene é clinicamente observado em praticamente todas as pessoas (penetrância

completa). Cerca de metade dos casos de NF1 resulta de uma mutação nova e no heredograma

acima, o probando (indicado por uma seta) parece ser um alelo mutante novo, pois seus pais e

avós não são afetados.

Herança Autossômica Recessiva

Os distúrbios autossômicos recessivos expressam-se apenas em homozigotos, que,

portanto, devem ter herdado um alelo mutante de cada genitor. Desse modo:

O risco de seus filhos receberem o alelo recessivo de cada genitor, e serem afetados é de

1/4. A maioria dos genes dos distúrbios autossômicos recessivos está presente em portadores

dos genes. Eles podem ser transmitidos nas famílias por numerosas gerações sem jamais

aparecer na forma homozigótica. A chance de isto acontecer é aumentada se os pais forem

aparentados. A consanguinidade dos genitores de um paciente com um distúrbio genético é uma

forte evidência em favor da herança autossômica recessiva daquela afecção.

Critérios da Herança Autossômica Recessiva

1. O fenótipo é encontrado tipicamente apenas na irmandade do probando e o fenótipo salta gerações.

2. Os pais do índivíduo afetado em alguns casos são consanguíneos. 3. Ambos os sexos têm a mesma probabilidade se serem afetados.

Exemplos de Herança Autossômica Recessiva Fibrose Cística

Doença autossômica recessiva caracterizada por doença pulmonar crônica, insuficiência pancreática exócrina, aumento da concentração de cloreto no suor. O defeito básico é uma mutação do gene que codifica a proteína reguladora da fibrose cística, provavelmente envolvida no transporte de ânions através da membrana celular.

Doença de TAY-SACHS Distúrbio neurológico degenerativo, autossômico recessivo, que se desenvolve quando a criança tem 6 meses de idade. Há uma deterioração mental e física intensa desde a lactância, a morte ocorre entre 2 e 3 anos de idade. O defeito básico são mutações no lócus da subunidade a da hexosaminidase A. A deficiência ou ausência da subunidade a da hexosaminidase A leva ao acúmulo do gangliosídeo GM2, principalmente nos neurônios.

Herança Dominante Ligada ao X

Um fenótipo ligado ao X é descrito como dominante se ele se expressar regularmente em

heterozigotos.

Em um heredograma dominante ligado ao X, todas as filhas e nenhum filho de homens

afetados são afetados; se alguma filha não for afetada ou algum filho for afetado, a herança deve

ser autossômica.

Critérios da Herança Dominante Ligada ao X

1. Os homens afetados com companheiras normais não têm nenhum filho afetado e nenhuma filha normal.

2. Os filhos de ambos os sexos de portadores possuem um risco de 50% de herdar o fenótipo.

Exemplos de Herança Dominante Ligada ao X Raquitismo Hipofosfatêmico

Distúrbio dominante ligado ao X. Caracteriza-se por capacidade reduzida de reabsorção tubular renal do fosfato filtrado.

Síndrome de Rett Distúrbio dominante ligado ao X caracterizado por uma síndrome de retardamento mental acentuado.

Herança Recessiva Ligada ao X Uma mutação ligada ao X expressa-se fenotipicamente em todos os homens que a recebem,

mas apenas nas mulheres que são homozigóticas para a mutação. Mulheres heterozigotas

podem expressar o fenótipo (considerando a Hipótese de Lyon).

O gene de um distúrbio ligado ao X às vezes está presente num pai e numa mãe

portadora e, então, as filhas podem ser homozigóticas afetadas. Critérios da Herança Recessiva Ligada ao X

1. A incidência do fenótipo é muito mais alta em homens do que em mulheres. 2. O gene responsável pela afecção é transmitido de um homem afetado para todas as suas

filhas. 3. O gene jamais se transmite diretamente do pai para o filho, mas sim de um homem

afetado para todas as suas filhas. 4. As mulheres heterozigóticas geralmente não são afetadas, mas algumas expressam a

afecção com intensidade variável. Exemplos de Herança Recessiva Ligada ao X

Hemofilia A Distúrbio recessivo ligado ao X clássico. É um distúrbio da coagulação caracterizado por tempo de sangramento prolongado. Causado por mutações no gene que codifica o fator VIII, componente da cascata da coagulação. A deficiência do fator VIII resulta numa formação defeituosa de fibrina, comprometendo a capacidade de coagulação. Padrão de heredograma demonstrando a Hemofilia A

Distrofia Muscular de Duchene (DMD) Distúrbio recessivo ligado ao X caracterizado por uma Fraqueza Muscular Progressiva. O defeito básico é uma anormalidade do gene estrutural da proteína distrofina causando níveis nulos ou bastante reduzidos de distrofina no músculo. Normalmente, a distrofina é ligada à membrana muscular e ajuda a manter a integridade da fibra muscular; na ausência , a fibra muscular degenera.

DOENÇAS GÊNICAS 1. Introdução Por não serem quantitativamente significantes, as doenças de base genética aparentam não ter muita importância, porém são responsáveis pelo sofrimento de inúmeras pessoas afetadas por anomalias que tem algum componente genético.

A importância das doenças genéticas é relativa a população, afetando essa com problemas de saúde pública, atingindo diferentes etnias e apresentando grande variação regional na incidência de várias doenças genéticas. As doenças ligadas a genética são muitas e bastante variadas, e o objetivo deste trabalho e fazer um breve comentário, tentando destacar aspectos importantes que possam caracterizar, ou pelo menos dar uma idéia sobre algumas dessas desordens mendelianas, visando torná-las mais conhecidas pela população em geral. 2. Doenças autossômicas dominantes Acondroplasia Várias condrodistrofias foram erroneamente classificadas como acondroplasia "classica" no passado, de modo que se deve ter cuidado em confirmar o diagnóstico antes do aconselhamento genético. O indivíduo apresenta distribuição sexual igual; nanismo acentuado; inteligência normal; cabeça grande com fronte proeminente e nariz em sela, podendo ocorrer megalocefalia; lordose lombar; asas ilíacas pequenas e curva sacroilíaca reduzida; mão curta em forma de tridente. A prreviewência é 1:10.000, sendo cerca de 85% mutações novas. Tratamento é sintomático e de apoio; alívio da compressão da medula espinhal, caso ocorra. Acrocefalossindactilia (síndrome de apert)

Pode ou não ocorrer uma deficiência mental intensa; baixa estatura em certo grau; cabeça com fronte alta, diâmetro ântero-posterior curto, estrabismo; orelhas de implantação baixa; boca com palato estreito e muito arqueado; aparelho cardiovascular com lesões congênitas raras, incluindo coarctação da aorta; prreviewência é 1:160.000, com a maioria dos pacientes apresentando mutações novas. Tratamento é um alívio cirúrgico precoce da craniossinostose; mobilização cirúrgica do polegar; intervenção cirúrgica das malformações cardiovasculares; escolar especiais para o retardo. Estenose supravalvar aórtica como ou sem facies de elfo (síndrome de William-beuren) A doença era particularmente ocorrente na Inglaterra, onde se empregavam doses excessivas de suplementação de vitamina D durante a década de 50. A facies "de elfo" e outras características não-cardiovasculares dessa síndrome foram reconhecidas em pacientes que tiveram hipercalcemia do lactente. Verificou-se mais tarde que pacientes com hipercalcemia do lactente e pacientes com estenoses aórtica supravalvar sofriam da mesma doença.

Indivíduo com retardo mental; crescimento moderado; peso baixo ao nascimento; fácies "de elfo", isto é, face cheia, boca larga; nariz arrebitado, mandíbula pequena e orelhas proeminentes; estenose aórtica supravalvar; hipercalcemia, que geralmente não é detectada no recém-nascido. Tratamento pode ser feito com restrição de vitamina D e se necessário intervenção cirúrgica para a estenose aórtica supravalvar. Displasia brânquio-oto-renal (síndrome Bor) Depressões pré-auriculares e fendas branquiais, que em associação à surdez e anomalias renais, constituem a síndrome BOR, onde pode ocorrer perda auditiva. Quatro em oito probandos com depressões pré-auriculares numa escola para surdez tiveram síndrome BOR. Não foi demonstrado convincentemente a existência de um gene mutante separado produzindo depressões, fendas e surdez sem anomalias renais. Disostose cleidocraniana A antiguidade dessa malformação é ilustrada pelo fato de que foi observada num crânio de Neanderthal. Inteligência normal; suturas cranianas abertas; boca com palato muito arqueado, denticão tardia; aplasia parcial ou completa das clavículas, que permite que o paciente aponha os ombros. O nascimento dos dentes permanentes pode ser atrasado, e esses geralmente são anormais. A pelve estreita na mulher pode impossibilitar um parto normal. Tratamento de apoio Disostose craniofacial (doença de Crouzon) Apresenta uma facies típica; pode haver braquidactilia; suscetibilidade de lesões do nervo óptico; nariz em bico; lábio superior curto; boca com palato curto e muito arqueado. Retardo mental é uma

característica eventual, bem como coarctação da aorta e estenose aórtica. Ocorre comprometimento visual progressivo em muitos pacientes e uma neurocirurgia pode estar indicada. Displasia ectodérmica A displasia ectodérmica existe sob várias formas, que podem mostrar herança autossômica dominante, autossômica recessiva ou ligada ao X. Displasia ectodérmica, hidrótica ( tipo de Clouston) : esses pacientes têm uma alopecia que é amiúde total, distrofia intensa das unhas, hiperpigmentação da pele, sobretudo sobre articulações, e disceratose palmar. Cataratas, subnormalidade mental e baixa estatura foram eventualmente descritas. Dentes, glândulas sudoríparas e sebáceas são normais. Displasia ectodérmica (tipo de Robinson): caracteriza-se por unhas distróficas, dentes em forma de cavilha, anodontia parcial, surdez neurossensitiva moderada. As vezes ocorrem sindactilia e polidactilia. Epidermólise bolhosa Há várias formas genéticas dessa doença. A forma dominante simples pode ser observada ao nascimento, como bolhas superficiais ou somente quando as lesões forem produzidas por traumatismo leve. As lesões são intra-epidérmicas e não são seguidas de cicatrizes. A forma dominante distrófica, na qual as unhas são afetadas, pode levar a cicatrizes e contraturas. Os tornozelos e dedos são particularmente vulneráveis. Há vários tipos diferentes, com expressividade variável dentro e entre os tipos. Doença de Huntington (dh) Pode manifestar-se na infância, mas geralmente e reconhecida na terceira e quarta década de vida. A manifestação inicial é um distúrbio emocional seguido de movimentos coréicos, convulsões e demência progressiva. Em geral a morte prevém entre 4 e 20 anos após o início dos sintomas. Essa doença continua sendo trasmitida de geração para geração porque seu início tardio resulta numa redução relativamente pequena da adaptabilidade reprodutiva e também dificulta o aconselhamento genético. Síndrome de Marfan (aracnodactilia, dolicostenomelia) Cerca de 15% dos casos têm genitores normais: nestes, a idade paterna média aumentada sugere que são mutações novas. Os portadores do gene podem apresentar desde nenhum sinal da doença à síndrome plena. Estatura maior do que irmãos que não foram afetados; distribuição sexual normal; cabeça longa; apresentam miopia, deslocamento espontâneo da retina; membros longos e delgados, frouxidão articular, tórax em funil, envergadura dos braços maior que a altura. A doença cardiovascular esta presente em 60 a 80% dos pacientes com a síndrome. A prevalência é 1:60.000. O tratamento e sintomático e de apoio, intervenção cirúrgica para o aneurisma de aorta e doença da valva aórtica e mitral. Distrofia muscular, dominante Distrofia facioescapuloumeral, de Landouzy-Dejérine: O início se dá na adolescência ou início da idade adulta, mas pode ser bem mais tarde. Os múculos da face e ombros são afetados.

Distrofia muscular oculofaríngea: Essa desordem também surge numa época posterior da vida e caracteriza-se por ptose e disfagia e, em algumas famílias, emaciação de vários grupos musculares. Síndrome da unha-patela As unhas, especialmente do polegar, são hipoplásticas ou às vezes ausentes; as patelas também. Pode haver hipoplasia da cabeça da fíbula, côndilo lateral, cotovelos e escápulas. Esporões ilíacos são comuns. Uma nefropatia resultando em proteinúria ou em doença renal franca (30%) com patologia glomerulonefrítica pode ser fatal. As principais incapacidades são a limitação da mobilidade articular e a complicação de osteoartrite. Neurofibromatose (doença de Von Recklinghausen nf-1)

Geralmente uma doença leve, mas às vezes bastante incapacitante. Debilitação mental em 10%; manchas café-com-leite na pele; tumores neurofibromatosos ocorrem subcutaneamente ao longo dos nervos; ocorre descolamento da retina, glaucoma, opacidade da córnea; tumores no cérebro, nervos cranianos e medula espinhal; escoliose, arqueamento dos membros inferiores, fusão das costelas; eventual neurofibroma do rim, estômago, língua; precocidade sexual. Prevalência é de 1:4.000, e cerca de 50% dos pacientes representam mutações novas. Tratamento é feito com alívio cirúrgico da compressão tumoral, excisão do feocromocitoma e assistência de apoio em geral. Síndrome óculo-aurículo-vertebral (síndrome de Goldenhar) Muito similar a síndrome de Treacher Collins. Orelhas malformadas, surdez e hipoplasia mandibular e malar; cistos dermóides epibulbares e incisuras da pálpebra superior; má oclusão dentária é frequente;

fenda labial e palatina e cardiopatias congênitas são eventuais. A inteligência e normal e, se o desenvolvimento da fala estiver atrasado, perda auditiva deve ser a primeira consideração etiológica. Embora os defeitos faciais possam ser profundos, a cirúrgia plástica propicia uma restauração razoavelmente satisfatória. Osteogênese imperfeita Inteligência normal e distribuição sexual igual. Baixa estatura a intensas malformações e nanismo. Taxa metabólica aumentada, hipertemia, sudorose excessiva. Calota craniana delgada e saliente, fontanelas abertas; dentes translúcidos e predisposição a cáries; megalocórnea; surdez na idade adulta; fraturas frequentes, arqueamento dos membros inferiores; ossos longos possuem córtex fino; osteoporose. Apresentam problemas cardiovasculares como insuficiência aórtica e regurgitação mitral. Pele fina e translúcida; fragilidade capilar. Prevalência é de 1:60.000. O tratamento é sintomático e de apoio. Síndrome de Waardenburg

Indivíduo com inteligência normal, proporção sexual igual, crescimento normal. Pele com áreas de vitiligo. Topete branco e agrisalhamento precoce; nariz com ponte alta e larga; perda auditiva neurossensitiva não-progressiva congênita. Prevalência de 1:40.000 na Holanda, 1:20.000 no Quênia. O topete branco pode estar presente ao nascimento, aparecer no início da segunda infância ou somente na idade adulta, e pode até desaparecer. O tratamento e feito com o reconhecimento precoce e uso de aparelhos auditivos. Polipose do cólon (polipose intestinal i) Nessa desordem, as manifestações se restringem ao cólon. Pode ocorrer transformação maligna já na segunda década. Hemorragia digestiva e diarréia podem ser queixas de apresentação. Há necessidade de colectomia. Os parentes em primeiro grau de indivíduos afetados devem ter exames regulares. Polipose jejunal (síndrome de Peutz-Jeghers; polipose intestinal ii)

Manchas pigmentadas aparecem na lactância ou início da segunda infância e tendem a desvanecer-se no adulto. Tais manchas, situadas nos lábios, área perioral, mucosa da boca e dedos das mãos, servem como sinais-sentinelas da síndrome. Dor abdominal em cólica, hemorragia digestiva e intussuscepção, que são complicações da doença, geralmente aparecem na infância. A transformação maligna dos pólipos ocorre menos comumente nesse tipo do que nos tipos I e III. Polipose com osteomas e tumores cutâneos (síndromes de Gardner; polipose intestinal iii) Cistos de inclusão sebáceaos e epidérmicos da face, couro cabeludo e dorso e osteomas da face, mandíbulas e calota craniana são as lesões associadas aos pólipos intestinais dessa síndrome. Os pólipos adenomatosos costumam encontrar-se no cólon ou reto, mas eventualmente estão presentes no estômago ou intestino delgado. Quase metade dos indivíduos com essa síndrome desenvolvem carcinoma. Atrofia muscular fibular(doença de Charcot-Marie-Tooth) Essa doença genética relativamente comum manifesta-se como fraqueza e atrofia dos músculos fibulares e avança insidiosamente para envolver outros músculos nos membros superiores e inferiores. Os reflexos tendíneos profundos estão diminuídos; pé cavo é comum. Ocorrem alterações sensitivas e tróficas. Há velocidade reduzida da condução nervoso periférica e desmielinização em algumas famílias. Ocorre heterogeneidade genética; há também formas autossômica recessiva e ligada ao X. 3. Doenças autossômicas recessivas Acrodermatite enteropática Diarréia, dermatite bolhosa e retardo do crescimento são as características da doença. Também se descrevem hipoplasia tímica e hiperplasia de células das ilhotas pancreáticas. A ausência de um fator de ligação ao zinco de baixo peso molecular produzido pelo pâncreas pode ser o mecanismo subjacente da deficiência de zinco. A doença é tratada e essencialmente curada pela suplementação de zinco. O fator de ligação está presente no leite materno humano, que melhora a condição clínica. Homocistinúria O defeito básico é a ausência de cistadionina beta-sintetase, e verifica-se uma heterogeneidade nessa doença. Retardo mental frequente; distribuição sexual igual e estatura variável de normal a alta. Nos olhos apresenta subluxação do cristalino, miopia e cataratas. Dedos longos e finos; tórax em funil; cifoscoliose; frouxidão articular. Presença de doenças cardiovasculares como infarto miocardio e acidente vascular cerebral; convulsões; osteoporose. Prreviewência na faixa de 1:150.000 a 300.000.O tratamento com vitamina B6 para aqueles sensíveis a ela parece reduzir a maioria das complicações, do retardo mental às complicações vasculares.

Doença de tay-sachs (GM2-gangliosidose tipo I) O início é na lactância, retardo do desenvolvimento intenso progredindo para demência, cequeira, paralisia e morte dos dois aos três anos de idade. Uma mancha "vermelho-cereja" ao exame de fundo-de-olho é típica dessa doença. A taxa de prevalência e de 1:5.000 entre judeus Ashkenazi, enquanto em populações não-judaicas esta na ordem de 1:400.000, à exceção dos franco-canadenses de Quebec que tem uma taxa próxima aos judeus Ashkenazi. A enzima deficiente é a hexosaminidase. Síndrome de Laurence-Moon

Essa síndrome foi reconhecida por sua anormalidade oftalmológica e defeitos associados mais de 100 anos atrás. Retinite pigmentosa está presente em cerca de dois terços dos pacientes, obesidade, retardo mental, polidactilia pós-axial e sindactlia são ainda mais comuns. Encontram-se hipogonadismo e hipoplasia genital em mais de metade desses indivíduos. Essa síndrome deve ser distinguida com base em critérios clínicos das síndromes de Prader-Willi e Biedl-Bardet. Síndrome de Meckel Meningoencefalocele occiptal, polidactilia e displasia cística dos rins são as características clássicas, mas ocorrem muitas outras anomalias. A displasia renal é a única característica constante. Um defeito cerebral - meningocele occipital (67%) e/ou anencefalia (27%) ou hidrocefalia (12%) - ocorre em 90%, cistos e/ou fibrose hepáticos em 70% e, com menores frequências, anomalias penianas, cardíacas e esplênicas, fenda labial e microftalmia. Quase todos os pacientes têm pelo menos três dessas anomalias, mas nem sempre as mesmas Mucopolissacaridose tipo ih (síndrome de Hurler)

O paciente parece normal ao nascimento e durante o desenvolvimento inicial. Nos primeiros meses ocorre uma corcunda, e o retardamento mental raramente é reconhecido antes dos seis meses de idade. Nanismo e morte geralmente na primeira década. Cabeça grande com feições faciais grosseiras; córneas turvas; surdez eventual; nariz largo, rinite mucóide; lábios cheios; pescoço curto; mãos largas com dedos atarracados; cifose; abdome protuberante. Deposição de mucopolissacarídios em valvas cardíacas e nas artérias coronárias, levando à insuficiência cardíaca congestiva e oclusão coronariana; irregularidades diafisárias, falanges curtas e malformadas. Prreviewência de 1:40.000. Tratamento é sintomático. Alcaptonúria A alcaptonúria é uma desordem rara como uma incidência de cerca de 1:200.000. O defeito básico na atividade de uma enzima é demonstrado como uma ausência da oxidase do ácido homogentísico. Ocorre uma parada no catabolismo da tirosina e grandes quantidades de ácido homogentísico são excretadas na urina. A urina fica com coloração preta, permitindo o diagnóstico na lactância pela coloração negra da frauda. O acúmulo do polímero de ácido homogentísico no tecido mesenquimátoso, como cartilagem, é responsável pela coloração preto-azulada das orelhas, nariz, bochechas e escleras. A artrite, que ocorre em cerca de metade dos pacientes de mais idade, resulta de degeneração da cartilagem pigmentada. De outro modo, o paciente está livre de sintomas. Nenhum tratamento bem-sucedido é conhecido. Nanismo distrófico Os pacientes com essa desordem podem parecer-se com anões acondroplásticos ao nascimento por causa dos membros curtos. Entretanto, há es tigmas clássicos que distinguem o nanismo distrófico de outras formas de nanismo detectáveis ao nascimento. Um é a tumefação cística da orelha externa, semelhante à "orelha de couve-flor" do boxeador, sequida de calcificação da lesão. Outras características distintivas são pés tortos e primeiros metacarpos curtos associados a polegares pequenos e colocados proximalmente. A inteligência e a saúde geral são satisfatórias. A correção ortopédica da deformidade dos pés e da escoliose progressiva não se mostrou inteiramente satisfatória. Distrofia torácica, asfixiante ( síndrome de Jeune )

Essa doença frequentemente termina em êxito letal na lactância. A caixa torácica é bastante constringida por costelas encurtadas e a constrição impede excursões respiratórias e produz asfixia. Há membros relativamente curtos, asas ilíacas quadradas hipoplásticas, acetábulo deformado e epífises e metáfises irregulares. Polidactilia pode estar presente. Os pacientes que sobrevivem à lactância melhoram com o relativo crescimento do gradil costal e respiração satisfatória, mas uma doença renal progressiva se manifesta. Adrenoleucodistrofias

A adrenoleucodistoria neonatal caracteriza-se pelo início no recém-nato de desmielinização, hipotonia intensa, convulsões, atrofia adrenal e fibrose hepática. Há acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa, acidúria pipecólica e um modo de herança autossômica resessiva. A adrenoleucodistrofia ligada ao X é uma doença deslmielinizante progressiva do sexo masculino que começa na infância e leva à demência e insuficiência adrenal. Síndrome de Zellweger ( cérebro-hepatorrenal ) Geralmente é letal no início da lactância e caracteriza-se por defeitos grosseiros no desenvolvimento do cérebro, facies incomum, hipotonia, digenesia hepática, cistos renais, problemas respiratórios e anomalias cardiovasculares. A calcificação condral, mais acentuada nas áreas patelares. Cinco defeitos enzimáticos foram encontrados em pacientes de Zellweger. Síndrome de refsum As características cardinais dessa síndrome são ataxia, polineurite crônica, retinite pigmentosa, defeitos da condução cardíaca e surdez. A condução atrioventricular pode estar completamente bloqueada, exigindo a implantação de marcapasso. O defeito é uma deficiência de fitânico-oxidase nos peroxissomos levando ao acúmulo de ácido fitânico de cadeia ramificada, que é na sua maior parte obtido exogenamente através de alimentos que contém fitol. Uma dieta sem clorofila e compostos afins e plasmaférese produzem melhora clínica. Poiquilodermia congênita de Rothmund

Os indivíduos com essa desordem da pele e olhos a princípio parecem ter uma displasia ectodérmica ou uma desordem de aparência senil. Entre 3 e 12 meses a pele começa a mostrar um padrão d superfície marmórea produzido por um eritema que progride para telangiectasia, cicatriz e atrofia. O paciente típico é baixo e tem cataratas, cabelos ralos e prematuramente grisalhos, deficiências dos dentes e distrofia das unhas. A pele exibe áreas pontilhadas de atrofia, telangiectasia e hiperpigmentação. Progeria (síndrome de Hutchinson-Gilford) O lactante geralmente aparece normal ao nascimento, mas pode haver uma pele esclerodermatosa e cianose mediofacial, e é por diversos meses até os 2 anos que surge a suspeita de desenvolvimento anormal, amiúde devido a um retardo progressivo no ganho ponderal e crescimento. A inteligência parece não ser comprometida e a calvície e de início precoce. O crescimento atinge um platô aos 18 meses e a estatura final pode ser a de uma criança de 5 anos. Há perda de gordura, fibrose periarticular com enrijecimento das articulações e anormalidades equeléticas, como hipoplasia, displasia e uma degenaração típica da clavícula e falanges distais. Uma aterosclerose generalizada progride desde os 5 anos até a época da morte na segunda década. 4. Doenças recessivas ligadas ao x Hemofilia A (hemofilia A, deficiência de GAH ou de fator VII ) A hemofilia mostra uma herança recessiva ligada ao X com transmissão aos homens afetados por mulheres portadoras geralmente assintomáticas que possuem níveis moderados a normais de globulina anti-hemofílica. A frequência é entre 1:25.000 e 1:10.000 nativivos do sexo masculino . Caracteriza-se por episódios recorrentes de sangramento que surgem espontaneamente ou após um traumatismo pequeno. As hemoragias são típicas e podem ocorrer em qualquer área : mucosa, subcutânea, intramuscular, retroperitoneal ou no interior de um órgão . O sangramento é uma sequela notória das extrações dentarias . O tratamento consiste em pressão local, se possível, e correção temporária do defeito da coagulação por transfusão de plasma ou frações de plasma ricas em GAH . Cuidados especiais para hemartrose a fim de prevenir lesão permanente, administração de GHA antes de procedimentos cirúrgicos e o estímulo para um desenvolvimento emocional e intelectual normal são aspectos importantes da assistência médica .Infelizmente os benefícios do GAH de derivados sanguíneos humanos foram acompanhados de hepatite e síndrome de imunodeficiência adquirida ( AIDS) . Síndrome de feminização testicular Os pacientes com essa síndrome são trazidos a um médico como adolescentes devido a atraso na menstruação, ou são descobertos no início da segunda infância em decorrência de "hérnias inguinais", que são hérnias mas testículos no canal inguinal. Um exame minucioso revela vagina curta e ausência de útero e anexos. O esfregaço bucal é negativo e o cariótipo é de um homem normal: 46, XY. As dosagens hormonais são normais. A transmissão familiar da desordem ajusta-se à expectativa para uma herança recessiva ligada ao X. Hemofilia B ( doença de Christmas, deficiência )

Essa doença é clinicamente semelhante à deficiência do GAH e é 1/10 a 1/5 tão frequente. A maioria dos casos tem uma molécula de fator IX imunologicamente detectável porém inativa ( positivo para MRC ) , mas também há um tipo negativo para MRC. É diferenciada da hemolfilia clássica pelo teste de geração de tromboplastina, ensaio específico da atividade de fator IX e por sondas gênicas, que permite um diagnóstico pré-natal. O tratamento consiste em concentração de fator CTP ou plasma armazenado . Hiperelastose cutânea, recessiva ligada ao x Nesse tipo da síndrome de Ehlers-Danlos, há uma deficiência da enzima lisil-oxidase, que é responsável pela primeira etapa no entrelaçamento do colágeno . Pele hiperextensível e tendência a equimoses são as principais manifestações . Hidrocefalia , ligada ao x ( estenose aqueductal ) A hidrocefalia na qual se demonstra claramente que o bloqueio é no aqueduto cerebral ( de Sylvius) pode mostrar heterogeneidade, mas o principal modo de herança é recessivo ligado ao X . Nosso aconselhamento é que metade da prole do sexo masculino está sobre risco. Pode-se oferecer amniocentese quando um irmão prévio teve estenose aqueductal . Síndrome dos cabelos encarapinhados (síndrome de Menkes ) Essa doença cerebral progressiva, reconhecida primeiro por Menkes em 1962, caracteriza-se por cabelos retorcidos, alterações escorbúticas nas metáfises dos ossos longos, tortuosidade das artérias cerebrais e outras, o que acarretar oclusão vascular, hipotermia e morte dentro de três anos, com degeneração cerebral progressiva. A investigação dos cabelos encarapinhados, fragmentação de lámina elástica interna das artérias e alterações ósseas levou recentemente a um defeito na absorção intestinal de cobre. Os cabelos retorcidos podem surgir apenas depois de várias semanas e a doença pode ser mas comum do que atualmente considerada. Síndrome de Lesch-Nyhan

Lesch e Nyhan foram os primeiros a relatar essa desordem, como uma anormalidade do metabolismo do ácido úrico e função nervosa central. Os pacientes descritos até o presente são do sexo masculino. O paciente parece normal ao nascimento, mas durante o início da lactância observa-se que ela torna-se hiperirritável e lento no desenvolvimento motor. A espasticidade e movimentos coreoatetóides surgem no final da lactância . Após a erupção de dentes o paciente começa a multilar os próprios lábios e dedos mastigando-os. Observam-se ranger de dentes, balançar dos braços e retardo mental e motor. Os níveis séricos de ácido úricos estão intensamente elevados. Hematúria e lesão e insuficiência renal progressiva é comum. O tratamento é feito com Alopurinol para reduzir os níveis de ácido úrico. A morte na infância após lesão neurológica e renal progressiva é comum. Diabetes insipidus São conhecidos dois tipos de diabetes insipidus ligados ao X: nefrogênica e neuro-hipofisário. Na forma neufrogênica, há uma falha da resposta tubular renal ao hormónio antidiurético ( resistente à pitressina) no homem e defeito parcial na mulher. Pode ocorrer retardo mental e físico, talvez secundário a desidratação. A reposição de água é necessária; as tiazidas podem reduzir o fluxo urinário. Um comprometimento parcial da concentração esta presente em algumas heterozigotas. O tipo neuro-hipofisário responde à pitressina e pode seguir um padrão ligada ao X ou eventualmente autossômico dominante. Demonstrou-se deficiência nos núcleos hipotalâmicos em alguns desses pacientes. Síndrome de Wiskott - Aldrich Essa síndrome de eczemia, trombocitopenia e infecções frequentes foi descrita em três irmãos por Wisklott em 1937. Aldrich definiu o modo de herança recessivo ligado ao X em 1954. Eczema e diaréia sanguinolenta (com trombocitopenia) são as manifestações habituais no início da lactância. Numa época posterior da lactância, as infecções, sobretudo da pele, ouvidos médios e pulmões, tornam-se um problema proeminente. A deficiência imunologica é um pouco variável e pode envolver as imunidades celular e humoral. A IgM e iso-hemaglutininas geralmente estão diminuídas. Há amiúde , linfopenia e hipoplasia tímica. Ocorrem neoplasias malignas, como leucemia e linfoma. A morte é habitual na lactância ou início da segunda infância. 5. Doenças dominantes ligadas ao x Raquitismo hipofosfatêmico (raquitismo resistente à vitamina D ) Essa desordem é transmitida diretamente de uma mulher afetada para metade de seus filhos e filhas, e de um homem afetado para a todas as suas filhas e nenhum de seus filhos. As mulheres afetadas parece ter uma forma mais leve da doença que os homens. O crescimento na lactância é normal até que o

fósfora sérico caia a um nível baixo quando a criança tem 6 meses de idade. As evidências clínicas e radiológicas de raquitismo tornam-se gradualmente visíveis. Os membros inferiores arqueiam-se com a sustentação do peso. O crescimento é lento e a estatura final diminuída. A marcha pode torna-se bamboleante . Dolicocefalia , pseudofraturas e hipoplasia do esmalte às vezes são observados. O controle cuidadoso dos níveis séricos de fósroto pode permitir um crescimento normal. Incontinência pigmentar Acredita-se que essa desordem seja ligada ao X com letalidade no sexo masculino. Todos os pacientes são do sexo feminino e há uma proporção de 2:1 de meninas para meninos nativivos nas famílias afetadas. As características constantes são lesões da pele, que podem ser vesiculares, inflamatórias, atróficas ou verrucosas, porém são mais tipicamente um efeito de "remoinho de sorvete de chocolate" no tronco e membros, e geralmente desaparecem antes dos vinte anos de idade. Dentição incompleta com dentes malformados, estrabismo, ceratite, cataratas, escleras azuis, sindactilia, hemivértebras, microcefalia e doença cardíaca são achados frequentes. Hipertensão pulmonar primária pode limitar intensamente a duração da vida. Um problema sério para o indivíduo afetado e o envolvimento do sistema nervoso central. O aconselhamento aborda os problemas clínicos para os pacientes e os riscos que podem ser previstos para sua prole futura. Síndrome orofaciodigital (ofd i) Essa síndrome é encontrada apenas no sexo feminino. A proporção aproximada de meninas para meninos é de 2:1, sugerindo que essa doença é letal no sexo masculino. A explicação mais sensata da causa do modo da herança é um gene mutante dominante ligado ao X. As características diagnósticas são fendas parciais na língua, lábio superior, crista alveolar e palato; irregularidades da dentição (ausência de dentes, dentes supranumerários); membranas entre a mucosa bucal e crista alveolar; ângulos mediais dos olhos situados lateralmente; hipoplasia das cartilagens alares; hipoplasia malar; encurtamento assimétrico dos dedos, sindactilia parcial e polidactilia unilateral; retardo moderado e tremores. Síndrome de hipoplasia dérmica focal ( de Goltz)

Essa síndrome parece ser dominante ligada ao X com letalidade no sexo masculino. Uma característica diagnóstica é a atrofia da pele que permite herniação de gordura. Pode haver também papilomas múltiplos da pele e mucosas. As anomalias oculares incluem coloboma da íris e coróide, estrabismo e microftalmia. Encontraram-se anomalias digitais, como sindactilia, polidactilia, camptodactilia e deformidades de ausência. As anomalias cardiovasculares em 5 a 10% dos pacientes incluem estenose aórtica e comunicação interatrial. 6. Referências FIGUEIREDO, A. Doenças gênicas. Disponível em http://www.ufv.br/dbg/BIO240/dg02.htm NORA , James J. , FRASER, F. Clarke . Genética Médica . 3ª ed. . RJ : Guanabara Koogan , 1991 . Exercícios 1. Construa um heredograma da sua família, a partir dos avós paternos e maternos, identifique

todos os membros da família e assinale onde você está representado.

2. Observe a sua família (pais e irmãos, e se tiver, esposo(a) e filhos (as)) quanto à capacidade

de enrolar a língua (formar um tubo). Registre os dados sob a forma de heredograma. Escureça

os símbolos das pessoas capazes de enrolar e deixe claro os das que não conseguem.

3. No romance “The young and the restless”, várias pessoas sofriam de uma síndrome de

envelhecimento rápido na qual uma criança pequena é mandada para uma escola e volta três

meses depois como um adolescente. Na família Newman, os irmãos Nicholas e Victoria

envelheceram dos seis e oito anos para dezesseis e dezoito anos dentro de poucos meses. Seus

pais, Victor e Nikki, não são afetados. Desenhe um heredograma que represente esta parte da

família Newman.

4. Desenhe um heredograma que mostre a seguinte família:

Um casal tem um filho e uma filha com pigmentação da pele normal. Outro casal tem um filho e

duas filhas com pigmentação de pele normal. A filha do primeiro casal tem três filhos com o filho

do segundo casal. Seu filho e uma filha tem albinismo. Sua outra filha tem pigmentação normal

de pele.

5. Numere no heredograma abaixo as gerações I, II, III e IV e os respectivos indivíduos:

a) Quantos homens estão representados nessa genealogia? b) Quantas mulheres estão representadas? c) Quantos indivíduos estão aí representados? d) Quantos afetados? e) Indique (pelos respectivos números) que casais possuem maior número de descendentes. f) Faça uma seta indicando o indivíduo III.6 6. Desenhe um heredograma representando os seguintes dados genéticos: Um casal normal para visão em cores teve quatro filhos: três mulheres e um homem, todos normais, nessa ordem de nascimento. A primeira filha casa-se com um homem normal e tem quatro crianças, todas normais, sendo duas mulheres um homem e uma mulher, nessa ordem. A segunda filha casa-se com um homem normal e também tem quatro crianças: uma menina normal, um menino daltônico, um menino normal e o último daltônico. Os demais filhos do casal ainda não têm descendentes. 7. O heredograma abaixo apresenta uma família com indivíduos portadores de fibromatose gengival (aumento da gengiva devido a um tumor).

a. Quantos indivíduos são afetados? Quantos são do sexo feminino e quantos masculinos? b. A doença ocorre em todas as gerações? 8. No heredograma abaixo, uma mulher grávida (III.3) consultou seu médico sobre a probabilidade de dar à luz outro filho afetado com osteogênese imperfeita (doença em que os ossos são muito frágeis e sofrem fraturas muito facilmente). O médico afirmou-lhe que o padrão que seguiam seus filhos vivos era que um filho afetado era seguido de outro normal, e como seu

último filho era afetado, o próximo seria com toda certeza normal. Consulte o heredograma e responda:

a) Explique por que você estaria ou não de acordo com o médico. b) Qual o grau de parentesco de II.2 e II.3? E de III.2 e III.3? 9. Baseado nos critérios estabelecidos dos padrões de segregação, responda: a) O heredograma abaixo representa uma genealogia na qual foram constatados muitos indivíduos com a Síndrome de Pierre Marie. Qual o padrão de herança dessa doença neurológica que é sugerido por esse heredograma?

b) Um geneticista construiu o heredograma abaixo, depois de examinar a ocorrência de desvio acentuado do septo nasal nos indivíduos de uma genealogia. Qual o padrão de herança que esse heredograma sugere?

10. Na história familial de um propósito (probando) com distrofia muscular de Duchenne, verificou-se que ele é o terceiro filho de um casal que gerou uma irmandade consttiuída por quatro indivíduos. O primeiro filho do casal é do sexo masculino e o segundo do sexo feminino, ambos normais. O quarto filho do casal, do sexo masculino, também apresenta distrofia muscular do tipo Duchenne. A mãe do propósito é separada do marido tendo, após a separação, vivido maritalmente com dois outros homens. Com o primeiro deles teve um menino que manifestou distrofia muscular tipo Duchenne e com o segundo teve um casal de filhos normais, dois quais o mais novo é do sexo masculino. Os avós maternos do propósito são normais. O mesmo é

Resposta:_________________________________________________

Resposta:_________________________________________________

verdadeiro em relação aos eu tio e à sua tia maternos, dos quais o primeiro é mais velho que sua mãe e a segunda é mais nova. Esses tios maternos são casados com pessoas normais e têm cada qual, um casal de filhos normais. Dentre os filhos do tio materno do propósito, o mais velho é do sexo masculino, o inverso ocorrendo entre o casal de filhos de sua tia materna. Construa o heredograma abreviado que represente a genealogia descrita.

Tópico VI – MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS 1. Conceito:

As mutações gênicas constituem uma fonte de variação genética. Entretanto, o genoma

também pode ser remodelado em uma escala maior por alterações na estrutura dos

cromossomos ou mudanças no número de cópias de um cromossomo em uma célula. Estas

variações em grande escala são chamadas de mutações cromossômicas (GRIFFITHS et al.,

2001).

As mutações cromossômicas podem ser detectadas por exames microscópicos

(citogenética), análise genética ou ambos. As mutações gênicas não são detectadas

microscopicamente. Um cromossomo portador de uma mutação gênica tem o mesmo aspecto ao

microscópio de um cromossomo normal (GRIFFITHS et al., 2001).

As mutações cromossômicas são importantes sob vários aspectos biológicos. Primeiro, elas

podem ser fontes de compreensão do funcionamento gênico em uma escala genômica.

Segundo, elas revelam várias características importantes da meiose e da arquitetura

cromossômica. terceiro, elas constituem instrumentos úteis para manipulação genômica

expreimental. Quarto, elas são fontes de compreensão dos processos evolutivos

Alguns autores optam por adotar a terminologia mutações cromossômicas, outros por

aberrações cromossômicas e ainda há aqueles que se referem à variações cromossômicas.

Esta última condição é utilizada por Guerra (1988). Segundo o autor, essas variações

podem ou não ser programadas geneticamente. No homem, por exemplo, o número

cromossômico varia de 13 nos gametas, para 46 na maioria das células, mas também ocorrem

92, 184 nos hepatócitos. Nas abelhas, o número cromossômico varia de n para machos para 2n

nas fêmeas. Esta variação faz parte da programação genética da espécie e é encontrada em

todos os indivíduos e populações dessa espécie.

As variações não-programadas é que são chamadas por Guerra (1988) de mutações

cromossômicas.

2. Causas

Quando se trata de definir as causas das mutações cromossômicas, é preciso considerar os

aspectos já vistos para as mutações gênicas, incluindo os mesmos agentes indutores.

Entretanto, no caso das cromossômicas, o efeito resulta em alterações maiores no genoma, sob

a forma de variações na estrutura ou no número de cromossomos. Assim, consideram-se ocorrer

tanto alterações espontâneas quanto induzidas.

Alterações espontâneas: são as que ocorrem sem causa sem causa conhecida, pois os

cromossomos tem regiões mais suscetíveis à quebras e danos (gaps).

Alterações induzidas: são as que resultam da exposição do organismo dos organismos a

agentes físicos e químicos que causam mudanças no DNA. Tais agentes são chamados

mutágenos (SNUSTAD e SIMMONS, 2001)

a. Agentes físicos induzem alterações resultantes da exposição dos organismos à

radiação não ionizante (luz UV) e radiação ionizante (raios X, cósmico e partículas alfa, beta e

gama de emissões atômicas de urânio, cobalto, césio, rádio, polônio que emitem prótons com

alta carga energética). Nesse caso, É preciso considerar que a dosagem e tipo de tecido afetado

são fundamentais sobre os efeitos no organismo.

Radiação solar: Os raios UV naturais não são suficientes para penetrar nos tecidos e expor as

gônadas aos seus efeitos mutagênicos, sendo portanto mutagênica apenas para células da pele.

a. Agentes químicos existem centenas de agentes químicos com efeitos leves e fortes.

Exemplo:

1. Análogos de bases: 5-bromouracila (análogo da timina) e 2-aminopurina (análogo da

adenina);

2. Agentes alquilantes: etilmetanosulfonato (EMS), metiletanosulfonato (MMS),

etiletanosulfonato (EES), dietilsulfato, etilenoimina, nitrosoguanidina e nitrogênio

mostarda ;

3. Agentes intercalares: proflavina, brometo de etídio e acridine orange;

4. Aflatoxina B1 (AFB1)

5. Ácido nitroso (HNO2)

6. Bissulfito de sódio (HSO3)

7. Hidroxilamina (NH2OH)

8. Diversos agroquímicos

c. Idade dos pais: Em se tratando da espécie humana, a idade dos pais tem relação

com a ocorrência de mutações cromossômicas, sendo consideradas idades de alerta para

as mães, 35 anos e para os pais, 50 anos. As mutações resultam da não disjunção dos

cromossomos durante a formação dos gametas.

Classificação Existem dois tipos principais de variações cromossômicas: numéricas, que compreendem

as haploidias, poliploidias, aneuploidias, etc.; e estruturais, que incluem deleções, duplicações,

inversões, translocações e etc.

As numéricas são mais fáceis de serem observadas, mesmo em espécies com

cromossomos pequenos e numerosos e têm efeito geralmente mais drástico para o indivíduo

(principalmente animais) e para a evolução da espécie.

Variações Numéricas

As mudanças numéricas surgem principalmente dos processos de não disjunção. Após a

metáfase, os cromossomos migram para os polos opostos do fuso (disjunção), durante a

anáfase.

Não disjunção é uma falha na separação dos cromossomos bivalentes, na divisão

mitótica ou na primeira ou segunda divisão meiótica. Se um cromossomo bivalente não sofrer

disjunção, os dois cromossomos migrarão para o mesmo polo. Uma das células ficará

desprovida de um dos cromossomos, enquanto a outra apresentará dois cromossomos.

Retardo anafásico - quando os membros de um par de cromossomos deixam de fazer

sinapse, eles não se separam corretamente no fuso. Êste é um tipo de não disjunção que pode

fazer com que um ou ambos os membros do par não sejam incluidos em nenhuma das células

filhas.

Não disjunção – mitose

Retardo anafásico

Não disjunção - meiose

A ocorrência da não disjunção leva às mudanças numéricas: aneuploidias e euploidias.

1. Euploidia: O número cromossômico básico dos organismos euplóides é representado por n

(haplóide). O símbolo n representa a metade do número diplóide (2n) ou reduzido de uma

célula somática.

- Haploidia: falta um conjunto n no indivíduo. Exemplo:

zangão - 16 cromossomos

rainha e operárias - 32 cromossomos

(A haploidia não existe na espécie humana)

2. Poliploidia: Os organismos com 3 ou mais genomas são poliplóides. Mais da metade de todos

gêneros de plantas conhecidos contém poliplóides, e aproximadamente dois terços de todas as

gramíneas são poliplóides, mas raramente se observam poliplóides em animais.

Exemplos:

- Triploidia: (2n=3x) Os triplóides com 3 genomas completos ocorrem quando

organismos tetraplóides (4n) ou diplóides com gametas não reduzidos (2n)

produzem gametas 2n viáveis que se unem na fertilização com gametas n

normais. Em geral, os triplóides não se reproduzem normalmente e se

estabelecem devido a irregularidades durante a meiose que resulta numa

baixa sobrevivência e esterilidade dos sobreviventes. Para reproduzirem-se as

plantas triplóides se utilizam da propagação vegetativa.

Plantas:

Banana – propagação via mudas

Maçã e pêras européias – enxertia e brotos

Tulipa – bulbos

Melancia sem sementes

Animais:

Algumas Drosophila

Salamandras

Lagartos

Isópodo terrestre Triconiscus

Humanos: a triploidia pode ser responsável por 20% dos abortos ou pode

aparecer sob a forma de mosaico como é o caso das células normais (2n=46)

e cancerosas (2n=69).

- Tetraploidia: (2n=4x). Os tetraplóides com 4 genomas frequentemente se

originam a partir de uma duplicação de diplóides ou pela fecundação de

gametas não reduzidos.

Coco, morango, laranja de umbigo, nectarina, trigo, capim-elefante

3. Aneuploidia: quando varia um ou mais cromossomos no indivíduo.

3.1. Monossomia: falta um cromossomo no indivíduo.

Síndrome de Turner:

- Histórico: Descrito por H.H. Turner e colaboradores, em 1938.

- Conceito: ausência de um cromossomo X em um indivíduo fenotipicamente feminino,

designado de X0.

- Ocorrência: 1 por 2500 mulheres nascidas vivas.

90% abortos espontâneos estimativa de adultos na população: 1 por 5000.

- Cariótipo: 44A + X0 = 45 cromossomos

- Sinais: - Pescoço alado e curto com implantação de cabelo na nuca;

- Genitália infantilizada: útero rudimentar

trompas longas, finas e sinuosas

pêlos escassos

estéreis

seios atrofiados e afastados;

- Braços em posição ventral;

- QI um pouco baixo (menos de 90) - retardamento leve;

- Expectativa de vida normal - 55 a 65 anos de idade;

- baixas (estatura inferior a 1,50m).

- Diagnóstico:

É necessário diagnosticar precocemente através de exame de cariótipo, pois mediante o

tratamento com tireóide e testosterona, a partir dos 4 a 5 anos, consegue-se estimular o

crescimento das pacientes e, com administração de estrógenos, a partir dos 12 anos, é possível

induzir menstruações esporádicas.

3.2. Nulissomia: falta de dois cromossomos iguais no indivíduo. É fatal quando se trata da

espécie humana.

3.3. Trissomia: excesso de um cromossomo no indivíduo. Exemplo:

Síndrome de Patau:

- Histórico: Patau e seus colaboradores (1960)

- Conceito: trissomia do cromossomo 13.

- Ocorrência: 1: 4000 e 1:10000 nascimentos. Com prognóstico de que 45% dos pacientes

morram durante o 10 mês; 70% no primeiro semestre e 86% no primeiro ano.

- Cariótipo: homem - 45A + XY = 47 cromossomos

mulher - 45A + XX = 47 cromossomos

- Sinais: - Lábio leporino com fissura uni ou bilateral;

- Hipertelorismo;

- Microftalmia;

- Olho opaco;

- Orelha dismórfica e grande;

- Nariz dismórfico;

- Occipital proeminente;

- Polidactilia;

- Pé achatado com calcanhar proeminente;

- Dedos sobrepostos;

- Anormalidades na genitália: - pênis recurvado;

- criptorquidia;

- útero septado;

- Nádegas soldadas;

- Grave debilidade mental;

- Crises convulsivas;

- Cardiopatias (levam à morte);

- Características Genéticas:

A origem destes cariótipos é explicada como resultado da não disjunção do cromossomo

13 durante a gametogênese. A célula que receber os dois cromossomos 13, produzirá trissomia

do dito cromossomo;

A freqüência de filho com a Síndrome é mais comum em mães com idade superior a 35

anos.

- Diagnóstico:

É dado pela inspeção do fenótipo e análise do cariótipo.

Síndrome de Down:

- Histórico: L. Down (1866)

- Conceito: trissomia do cromossomo 21. É uma afecção distrófica e degenerativa com

deficiência mental e retardamento do crescimento, com mal formações no cérebro acompanhada

de caracteres faciais.

- Ocorrência: É uma das mais comuns anomalias com uma incidência de 1 em cada 600

nascimentos. A incidência em nível de zigoto é muito maior, mas 60% são eliminados em abortos

espontâneos.

- Cariótipo: Homem: 45A + XY = 47 cromossomos;

Mulher: 45A + XX = 47 cromossomos.

- Sinais: - Prega epicântica;

- Macroglossia e lábio grosso;

- Palato alto;

- Prega simiesca;

- Sindactilia;

- Halux separado;

- Orelha de abano;

- Voz anasalada;

- Problemas na genitália: - infantilizada;

- criptorquidia;

- a mulher é fértil e o homem é estéril;

- Sensibilidade à infecções, malformações cardíacas e leucemia;

- Retardo mental;

- Problemas de coordenação motora;

- Vida média - 45 a 50 anos.

- Características Genéticas:

- É uma anomalia hereditária. A freqüência geral aumenta proporcionalmente com

a idade materna:

Idade Materna Nascimentos até 35 anos 1 em 2000 nascimentos 35 a 45 anos 4 em 1000 nascimentos Com mais de 45 anos 2 em 100 nascimentos 1 em 40 nascimentos

- Pais com filhos portadores de Down podem tê-los repetidas vezes;

- No que diz respeito à raça, a Síndrome de Down aparece em todas, com maior incidência na

raça branca. Isto se deve a predominância de gestações acima de 35 anos nesta raça;

- No que se refere ao sexo, nota-se uma predominância no masculino, pois os portadores do

sexo feminino vão a óbito antes dos 5 anos de idade, por cardiopatias;

- Diagnóstico:

Observação do fenótipo e análise do cariótipo;

- Prognóstico:

Quanto a cura - incurável;

Quanto a vida - depende da maior ou menor gravidade das anomalias;

- Tratamento:

Não existe tratamento específico. O que se deve fazer á dar condições básicas para a

sobrevivência destas crianças.

Síndrome de Edward

- Histórico: Edward e seus colaboradores (1960);

- Conceito: trissomia do cromossomo 18. É a mais frequente depois da Síndrome de Down.

- Ocorrência: 1:8000. Proporção: 4 femininos: 1 masculino

- Cariótipo: Homem - 45A + XY = 47 cromossomos;

Mulher - 45A + XX = 47 cromossomos.

- Sinais:

- Debilidade física e mental;

- Proeminência do occipital;

- Micrognatia;

- Palato estreito;

- Mãos cerradas com dedos sobrepostos;

- Problemas na Genitália: - criptorquidia;

- comunicação reto- vaginal;

- mamilos pequenos;

- Pequena capacidade de sobrevivência;

- Características Genéticas:

- A maioria das crianças afetadas morrem durante a vida embrionária ou fetal,

somente uns 10% chegam a 1 ano;

- Estatisticamente diz-se que:

30% dos casos morrem no primeiro mês de vida;

50% dos casos, nos primeiros meses;

10% atingem 1 ano, com grande índice de retardo mental.

Síndrome de Klinefelter:

- Conceito: excesso de um cromossomo X em homens.

- Ocorrência: 1:1000 nascimentos masculinos

- Cariótipo: 44A + XXY = 47 cromossomos.

- Sinais:

- Estéril com hipogonadismo;

- Ausência de pêlos distribuídos pelo corpo;

- Pêlos em forma de triângulo no púbis;

- Braços em posição ventral (às vezes);

- Braços e pernas longas;

- Altos (1,80 m);

- Ginecomastia;

- Personalidade problemática: distúrbios comportamentais, desvios de personalidade;

- QI normal ou ligeiro retardo;

3.4. Trissomia do cromossomo X

3.6. Duplo-Trissomia: Excesso de dois cromossomos diferentes. Existem registrados 25

casos na medicina mundial. Exemplo: Síndrome de Down e Klinefelter ao mesmo tempo.

- Cariótipo: 45A + XXY = 48 cromossomos

- Sinais:

- Os mesmos das duas síndromes;

- Média de vida - 35 anos.

Variações Estruturais

Os rearranjos estruturais resultam da quebra dos cromossomos, seguida de

reconstituição em forma anormal. As quebras cromossômicas normalmente ocorrem em baixa

freqüência, mas podem também ser induzidas por uma grande variedade de agentes tais como

radiações ionizantes, infecções virais, produtos químicos, alterações metabólicas presentes em

células tumorais etc..

Os rearranjos estruturais são definidos como balanceados se o conjunto de cromossomos

possuir o complemento normal de informações genéticas ou não balanceados, se houver

informações a mais ou a menos.

Em geral, as variações estruturais afetam o número e a disposição dos genes no

cromossomo.

1. Deleção ou deficiência: É a perda de um segmento do cromossomo. Pode ser terminal,

em conseqüência de uma única quebra cromossômica e intersticial ou intercalar, entre dois

pontos de quebra. Se a porção suprimida não possuir centrômero, é um fragmento acêntrico, que

será perdido.

Deleção intercalar Deleção Terminal

ou intersticial

Um cromossomo em anel é um tipo de deleção cromossômica em que ambas as extremidades

se perdem e as duas extremidades rompidas se unem formando uma estrutura circular. Se ele

tiver um centrômero, poderá se replicar, mas pode sofrer alterações na estrutura.

Anel Fragmentos

acêntricos

Exemplo:

Síndrome Cri du Chat ( Miado de Gato):

- Histórico: Lejeune e seus colaboradores (1065).

- Conceito: deleção no cromossomo 5.

- Sinais:

- Desenvolvimento físico e mental retardado (QI 40 a 45);

- Microcefalia e micrognatia;

- Hipertelorismo com estrabismo;

- Mãos em gancho;

- Distrofia muscular;

- Grito característico débil (semelhante a um miado de gato);

- Laringe pequena e mole;

- Prega epicântica;

- Sindactilia;

- Defeitos congênitos no coração;

- Dois incisivos centrais bem destacados;

- Características Genéticas:

- No que se refere ao sexo, há predomínio de mulheres: 25 para 17 homens;

- Relaciona-se com casamentos consangüíneos;

- Desconhece-se a probabilidade de que pais de um portador tenham outros filhos

afetados;

- Diagnóstico:

Análise dos dados clínicos, em particular o grito anormal na primeira infância;

Síndrome da Face de Lua Cheia

- Conceito: deleção no cromossomo 13.

- Sinais:

- Rosto grande;

- Hipertelorismo;

- Retardados Mentais;

Síndrome do Braço em Ponta de Lápis (Aquiropoidia)

Conceito: é uma anomalia hereditária extremamente deformante e rara, até hoje só descrita no

Brasil.

Sinais:

- Braços e pernas terminados em ponta.

2. Duplicação: É a presença de um segmento extra de cromossomo, que pode ter origem

a partir de um crossing-over desigual. As duplicações são mais comuns e muito menos

prejudiciais que as deleções. Na verdade, pequenas duplicações (repetições) podem ser um

mecanismo evolutivo para a aquisição de novos genes, que podem então evoluir em genes com

funções bem diferentes daqueles dos quais eles se originaram. A duplicação de partes do

cromossomo pode ocorrer como consequência de vários tipos de rearranjos estruturais.

Cromossomo Cromossomo

duplicado com deleção

3. Inversão: Envolve a ruptura do cromossomo por 2 quebras, seguida pela

reconstituição com inversão do segmento do cromossomo que ficava entre as 2 quebras. Se a

inversão for em um único braço do cromossomo, ela é paracêntrica (sem envolvimento do

centrômero), mas se inclui a região do centrômero é pericêntrica (envolvendo o centrômero).

Em vista das inversões interferirem com o pareamento dos cromossomos homólogos nos

heterozigotos para inversão, pode não haver crossing-over entre eles. Isto pode fazer com que

uma espécie retenha grupos de genes que podem evoluir como unidades. As inversões tem,

portanto, importância na evolução.

Geralmente uma mudança na ordem dos genes causada por uma inversão, não leva a

um fenótipo anormal.

Inversão paracêntrica Inversão pericêntrica

Resultado da meiose de cromossomos onde ocorreu uma inversão paracêntrica, considerando-

se a existência de uma permuta genética (crossing-over)

Resultado da meiose de cromossomos onde ocorreu uma inversão pericêntrica, considerando-se

a existência de uma permuta genética ( crossing-over)

4. Translocação: é a transferência de parte de um cromossomo para um cromossomo não

homólogo. O processo requer a quebra de ambos os cromossomos, com reconstituição em uma

posição anormal. Às vezes as translocações são recíprocas. Resultam da quebra de

cromossomos não homólogos com troca recíproca de segmentos. Uma translocação balanceada

não provoca necessariamente um fenótipo anormal, mas assim como as inversões, as

translocações podem levar à formação de gametas desequilibrados e portanto implicar em alto

risco de formação de prole anormal. Exemplo: Translocação entre o cromossomos 14 e 21 -

Síndrome de Down.

* pontos de quebra

Translocação recíproca – pareamento na meiose (THOMPSON, MCINNES, E WILLARD, 2001)

Lista de Exercícios a. Descreva, com detalhes, os principais agentes causadores de alterações cromossômicas. b. Diferencie mutação gênica e cromossômica c. Diferencie mutações (aberrações) cromossômicas numéricas e estruturais. d. Observe com atenção a caracterização abaixo:

d.1. A descrição refere-se à um indivíduo portador da Síndrome de .............................. que apresenta uma .................................., ou seja o excesso de um cromossomo. d.2. Apresente uma figura de um portador dessa síndrome.

e. Observe os cariótipos abaixo e identifique o sexo e o cariótipo dos indivíduos, a aberração

cromossômica, mencionando também 05 sinais característicos destas síndromes e uma figura de um portador:

Sexo: Cariótipo: Síndrome: Sinais: Figura do portador:

- É a mais frequente depois da Síndrome de Down - Sinais: - Debilidade física e mental; - Proeminência do occipital; - Micrognatia; - Palato estreito;

- Mãos cerradas com dedos sobrepostos; - Problemas na Genitália: - criptorquidia; - comunicação reto- vaginal; - mamilos pequenos; - Pequena capacidade de sobrevivência; - Cariótipo: Homem - 45A + XY = 47 cromossomos; Mulher - 45A + XX = 47 cromossomos.

Sexo: Cariótipo: Síndrome: Sinais: Figura do portador:

f. Como é o fenótipo e o genótipo do portador de síndorme de Klinefelter e da síndrome de Patau. Ilustre e apresente o cariótipo

g. Descreva as mulheres triplo X, tetra X e penta X e homens duplo Y.

TÓPICO VIII– ERROS HEREDITÁRIOS DO METABOLISMO 1. Conceito: Os erros metabólicos hereditários são distúrbios bioquímicos, geneticamente

determinados, nos quais um defeito enzimático específico produz um bloqueio metabólico que

pode originar uma doença (BORGES-OSÓRIO E ROBINSON, 2002).

Atualmente são conhecidos mais de 200 distúrbios metabólicos hereditários, os quais,

geralmente, são identificados por apresentarem gênico deficiente ou anormal, diagnosticado em

exame pré-natal. Isso pode ser feito por análise bioquímica de amniócitos cultivados, obtidos por

amniocentese, análise das vilosidades coriônicas ou estudo do DNA (BORGES-OSÓRIO E

ROBINSON, 2002).

Neste tópico serão citados exemplos de erros metabólicos, alguns dos quais causadores

de retardo mental (RM). A Associação Americana de Deficiência Mental define o RM como

sendo: "Funcionamento intelectual geral significativamente abaixo da média (QI < 70-75),

existindo concomitantemente com déficits no comportamento, manifesto antes dos 18 anos e

limitações em duas ou mais habilidades adaptativas" (MOTTA, 1998).

Moser, Ramey e Leonard citados por Motta (1998) dividem o RM em dois grupos, quais

sejam: Característica Grupo I

(Fisiológico, subcultural, culturofamiliar,

familiar)

Grupo II

(Orgânico patológico)

Incidência estimada 20-30por 10000 3 por 1000

QI + comum 50-70 Menos de 50

Idade + comum de

detecção

Anos escolares Pré-escolar

Mudança aparente de

prevalência

Aparentemente, diminui após anos

escolares

Sem mudança

Anomalia cerebral

demonstrável

não sim

Relação com status sócio-

econômico

+ comum em famílias pobres ou desfeitas Nenhuma ou pouca

Onde:

I. Fisiológico: os indivíduos não têm uma doença ou defeito definível e raramente o QI é

inferior a 50.

II. Patológico: que compreende os RMs por fatores patológicos, sejam eles genéticos,

infecciosos, tóxicos ou devido a lesões ou outras causas. Aqui, a maior parte tem QI

abaixo de 70 e uma patologia cerebral demonstrável.

Erro metabólico

2. Principais distúrbios metabólicos 2.1 Carboidratos e mucopolissacarídeos:

Galactosemia:

- autossômica recessiva

- Etapas normais de conversão da galactose:

1) Galactose + ATP : [galactocinase] galactose-1-P

2) Galactose-1-P + UDGP (fosfato uridil transferase) : [G-1-PUT] glicose 1-P + UDP

Gal (uridina difosfogalactose)

3) UDP Gal : [UDP/galactose-4-epimerase] UDGP (uridina difosfogalactose)

Distúrbio:

Galactosemia clássica 1 em 62.000 nascimentos

ausência de galactose-1-fosfato uridil transferase

GENE

MUTAÇÃO no gene

Determinam a sequência de aminoácidos de uma proteína Controlam a quantidade e a época da síntese protéica

Alteração na estrutura da proteína Alteração na quantidade da proteína

POLIMORFISMO

Considerando que cada etapa de uma via metabólica é controlada por uma(s) enzima(s) (proteína) específica(s), sua ausência ou mal funcionamento causariam

um bloqueio total ou parcial nessa via.

As doenças metabólicas surgiriam pela: - falta da formação de um produto

- acúmulo de uma substância precursora superprodução de uma substância

distúrbios de transporte

Galactosemia 2 1 em 150.000 nascimentos

Deficiência de galactocinase

Manifestações clínicas:

Catarata

Vômitos e diarréias

Hepatomegalia progressiva

Icterícia, proteinúria, aminoacidúria

Pode levar ao óbito (1as semanas)

RM

Dificuldades motoras

Tratamento:

Dieta – redução da galactose

Substituição do leite – lactose (glicose + galactose)

Obs. Pacientes que sobrevivem, tendem a tolerar melhor o leite quando adultos

Diagnóstico: Pré-natal: amniocentese: deficiência da enzima

Mucopolissacaridoses

- Autossômica recessiva

- Síndrome de Hunter: recessiva ligada ao X

- Acúmulo de GAGs: mucopolissacarídeos ácidos (glicosaminoglicanos)

- Causa: deficiência enzimática na degradação dos GAGs

GAGs mais comuns: sulfato de condroitina, sulfato de dermatan, sulfato de heparan e

sulfato de ceratan

Manifestações clínicas – Quadro

Diagnóstico: Pré-natal: punção das vilosidades coriônicas ou amniocentese

Exame de urina – acúmulo de GAGs

Tratamento: ???????????

2.2. Aminoácidos

Fenilcetonúria:

- Autossômica recessiva

- Deficiência hepática em converter fenilalanina em tirosina – excesso de ácido

fenilpirúvico na urina

- Causas: + comum: alteração na enzima fenilalanina hidroxilase

deficiência de diidropteridina redutase

biopterina sintetase

Manifestações clínicas:

Criança não responde à dieta

Problemas neurológicos – RM (QI igual ou inferior a 20), hipertonicidade,

irritabilidade, comportamento agitado, tremores, hiperatividade, convulsões

Eczemas

Pouca pigmentação

Transpiração com odor de camundongo – ácido fenilacético

Diagnóstico: Amniocentese

Teste do pezinho

Teste de Phenistix: papel umedecido com a urina – + para cor azul

esverdeada

Confirmação do diagnóstico: nível sangüíneo de fenilalanina = ou > 20

mg/100 mL

Tratamento: Criança: dieta com leite especial (até os 10 anos) e restrições dietética à

fenilalanina

Controle dos níveis de fenilalanina - monitorar

Gestante: controle dos níveis plasmáticos de fenilalanina

Tirosinemia:

- distúrbio no metabolismo da tirosina

- autossômica recessiva

Manifestações clínicas:

Tipo I: 1 em 100.000 nascimentos. Quadro agudo no período neonatal: vômitos, diarréia,

odor desagradável, hepatoesplenomegalia...) que leva à morte

Tipo II: RM, ceratose palmar e plantar, distrofia da córnea

Tirosinemia hereditária: Forma aguda e fatal

Forma crônica: retardo de crescimento, cirrose nodular,

nefropatia e sem RM

Hipertirosinemia: concentração sangüínea de tirosina – superior a 1 mM

Hiperqueratose dolorosa palmar e plantar, úlceras na córnea, RM

Tratamento: Criança: dieta específica com restrições dietéticas à fenilalanina e tirosina

Controle dos níveis de tirosina- monitorar

Gestante: controle dos níveis plasmáticos de tirosina Lipídios

Doença de Gaucher:

- Autossômica recessiva

- Acúmulo de glicocerebrosídeos nas células retículoendoteliais

- Causa: alterações na enzima glicosilceramida -glicosidase

Manifestações clínicas:

Hepatoplesnomegalia

Lesões ósseas

Disfunção neurológica progressiva – RM

Problemas de comportamento

Convulsões

Diagnóstico: Pré-natal

Tratamento:????

Doença de Niemann-Pick:

- Autossômica recessiva

- Acúmulo de esfingomielina

- Causa: Deficiência funcional da esfingomielinase

Manifestações clínicas:

Ausência de crescimento

Hepatomegalia

Distúrbios psicomotores

Deficiências neurológicas

Diagnóstico: Pré-natal

Tratamento: inexiste

Doença de Tay-Sachs ou gangliosidose

- Autossômica recessiva

- Aumento na concentração da enzima hexosaminidase B

- Causa: ausência da enzima lisossômica hexosaminidase A

Manifestações clínicas:

Manifesta-se a partir dos 6 meses

Deterioração psicomotora

Apatia

Hipotonia

Resposta exagerada ao barulho

Presença de pto vermelho na retina – depoisção de lipídio

Cegueira aos 12-18 meses

Convulsões

Macrocefalia

Diagnóstico: Pré-Natal: dosagem das enzimas no líquido amniótico ou amostras de

vilosidades coriônicas

Pesquisar doenças relacionadas à psicologia

Bibliografia Básica

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Complementar

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