MBITO FARMACUTICO
Apoptosis: muerte celular programada
En todo organismo multicelular adulto debe existir un equilibrio
entre la generacin o proliferacin y la desaparicin o muerte de las
clulas que lo componen, con el fin de mantener un tamao
constante.La alteracin de este equilibrio conduce a situaciones
patolgicas como el cncer, cuando la proliferacin se encuentra
aumentada, o las enfermedades degenerativas, cuando los procesos de
muerte celular estn incrementados.
esde el embrin hasta el orga- nismo adulto fisiolgicamenteD
sano, millones de clulas mueren sin dejar cicatrices ni activar
clulas inflamatorias. Este fenmeno no tiene lugar de una forma
aleatoria, sino que se trata de un proceso acti- vo, bien definido
genticamente, en el que las clulas estn destinadas a morir en un
tiempo fijado. As, los episodios que rodean a la muerte celular
programada entran a formar parte de los procesos fisiolgicos que
resultan necesarios para el funciona- miento normal de un
organismo.Durante la historia, la muerte celular fisiolgica ha sido
conocida por varios nombres. Virchow, en1858, fue el primer
investigador en describir los procesos de muerte celular y,
basndose slo en parme- tros macroscpicos, los defini como
degeneracin, mortificacin y necro- sis. En 1879, utilizando
observacio-
nes microscpicas se introducen los trminos Karyorhesis y
Karyolysis, que hacen referencia a la desintegracin y desaparicin
del ncleo. Diez aos ms tarde, Arnheim, propone los trminos piknosis
y marginacin de la cromatina. Flemming, estudiando los folculos de
los ovarios de los mamferos, observ y describi la desaparicin de
clulas, denominan- do a este proceso chromatolisis, trmi- no que
fue reutilizado por Grper, en 1914, como antnimo de los pro- cesos
de mitosis. Pero no fue hasta1972 cuando Kerr, Wyllie y Currie
implantan el trmino apoptosis, ampliamente utilizado en nuestros
das, que evoca a la cada de las hojas desde los rboles en otoo o la
de los ptalos de las flores. En la ltima dcada, hemos sido testigos
de un crecimiento exponencial de los tra- bajos de investigacin
realizados sobre los procesos que rodean a la
muerte celular y parece que se ha llegado al consenso de
englobarlos en dos grandes grupos: necrosis y apoptosis.El trmino
necrosis rene los procesos violentos y catastrficos, donde la
degeneracin celular es pasiva sin un requerimiento de energa en
forma de ATP. Aparece frecuentemente como consecuencia de un dao
traumtico o por la exposicin a toxinas. En ella tiene lugar la
prdida aguda de la regula- cin y de la funcin celular que con-
lleva un proceso osmtico desmesu- rado y finaliza con la lisis de
la membrana celular, liberando el con- tenido intracelular. Este
fenmeno conduce a las clulas vecinas tam- bin hacia la muerte,
atrayendo, al mismo tiempo, a las clulas inflama- torias, lo que
hace que en las reas donde se observan clulas necrticas sea
frecuente encontrar nuevas clu-
BIOQUMICA
las que desarrollan este tipo de muerte celular, adems de
originar una reaccin de inflamacin y una cicatriz fibrosa que
deforma el tejido y el rgano afectado.El segundo tipo de muerte
celular es conocido como apoptosis o muer- te celular programada.
En este pro- ceso las clulas se autodestruyen sin desencadenar
reacciones de inflama- cin ni dejar cicatrices en los tejidos. La
apoptosis es por tanto considera- da como una muerte natural
fisiol-
Tabla 1. Diferencias entre los procesos de necrosis y
apoptosis
Necrosis Apoptosis
Condiciones Patolgica Fisiolgica Alteraciones patolgicasTamao
celular Edema RetraccinMembrana citoplasmtica Lisis, rotura
Expresin de glucoprotenasMitocondria Hinchazn, rotura Funcional
Degradacin del ADN Aleatoria Ordenada Requerimiento energtico No S
Reaccin inflamatoria S Nogica, resultando en un mecanismo de
eliminacin de clulas no desea- das, daadas o desconocidas y que
desempea un papel protector frente a posibles enfermedades.Las
rutas apoptticas, por tanto, intervienen en algunos procesos
fisiolgicos, a saber:
Las etapas de desarrollo donde se pro- ducen clulas en exceso.
En el refinamien- to de la inervacin al retirar aquellas neuronas
menos capacitadas, a modo de seleccin celular darwiniana en el
sistema nervioso, en la apertura de los orificios en el tubo
digestivo, en la formacin de rganos como los rio- nes o en la
remodelacin de los huesos y cartlagos y durante la morfognesis de
los dedos en la eliminacin de las reas interdigitales. Como dato
curio- so, mencionaremos que los procesos de apoptosis son los
responsables de que los humanos tengamos cinco dedos en cada
extremidad y que su ausencia, por ejemplo, en las aves pal- mpedas
les hace conservar su caracte- rstica pata palmeada. La seleccin de
linfocitos. Al mediar en la eliminacin de aque- llos que reconocen
antgenos pro- pios y en la eliminacin de clulas infectadas o
tumorales por histli- sis y tambin, en los mecanismos de defensa
frente a tumores en que intervienen clulas que incluyen los
linfocitos T citolticos, las natural killer y los macrfagos.
No obstante, dependiendo de la etiologa, los procesos apoptticos
pueden resultar perjudiciales, siendo responsables de diversas
afecciones (ver tabla) y su desregulacin conduce a situaciones
patolgicas. As, aumen- tos en reas del sistema cardiovascular como
el nodo sinusal, pueden causar arritmias paroxsticas en el nodo AV
o en el haz de His pueden originar blo-
queos o reentradas y en el miocardio contrctil conducir a
miocardiopatas dilatadas o displasia arritmognica. En los vasos con
lesiones arterioscler- ticas, un aumento de los procesos
apoptticos, puede ocasionar inestabi- lidad de las placas y
contribuir, asimis- mo, en la respuesta a la lesin postan-
gioplastia y originar una displasia fibromuscular focal y
degeneracin de la capa media de las arterias coronarias. En
pacientes con enfermedades neuro- degenerativas se ha observado una
dis- minucin en el nmero de clulas en determinadas poblaciones
neuronales, por ejemplo, en la enfermedad de Alz- heimer (EA)
aparece una deplecin en neuronas colinrgicas del hipocampo, amgdala
y corteza. En la enfermedad de Parkinson (EP) son las neuronas
dopaminrgicas de la sustancia nigra y ganglios basales las
afectadas, mien- tras que en enfermedades como la de Huntington son
las neuronas de los ganglios basales y del tlamo y, por ltimo, en
la esclerosis lateral amio- trfica (ELA) se han descrito dismi-
nuciones en la poblacin de moto- neuronas. Esta prdida neuronal se
refleja en la aparicin de disfunciones como alteraciones en los
procesos de memoria y lenguaje en la EA, modifi- cacin en el
control y la coordinacin del movimiento en la EP, disminucin en las
capacidades intelectuales y apa- ricin de movimientos irregulares e
involuntarios de las extremidades o de los msculos de la cara en la
enferme- dad de Huntington y la progresiva paralizacin de los
msculos que intervienen en la movilidad, el habla, la deglucin y la
respiracin en la ELA.
Caractersticas morfolgicas
Los procesos apoptticos se caracteri- zan por cambios
morfolgicos como:
Aumento brusco de la densi- dad intracelular. El retculo endo-
plasmtico se dilata, formando vesculas y fusionndose con la
membrana plasmtica, eliminando as su contenido al medio extrace-
lular. Esta rpida, pero selectiva, salida de fluidos de iones
intrace- lulares se encuentra mediada por transportadores inicos
(cotrans- portador cloro-potasio-sodio, que inhibe la prdida de
agua y sodio de las clulas afectadas). Incremento moderado, pero
sostenido, de la concentracin de calcio libre citoplasmtica ([Ca+2]
), diferencia clara frente a los proce- sos de necrosis, donde su
aumento es drstico.i
Cambios en la composicin de la membrana celular. Translocacin de
grupos glicanos a la superficie celular que van a actuar como seal
de reco- nocimiento, permitiendo la unin de fagocitos y, de esta
manera, evitando la liberacin del contenido celular y la posible
reaccin de inflamacin. Alteracin en la conformacin de elementos del
citoesqueleto. Como consecuencia aparece una deformacin, resultado
de la acti- vidad de las proteasas, modificn- dose el transporte
intracelular retrgrado de factores de creci- miento y de protenas.
Aumento y activacin de la sntesis de determinadas protenas
necesarias en las rutas metablicas de los procesos de muerte
celular. Condensacin y fragmentacin de la cromatina, por accin de
endo- nucleasas endgenas, en fragmentos denominados
oligonucleosomas.
Tcnicas de determinacin
Las tcnicas utilizadas para la deteccin de la participacin de
los
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102 OFFARMVOL 22 NM 6 JUNIO 2003
procesos de apoptosis estn basadas,
descritos en el apartado anterior. Entre ellas, las ms
utilizadas son:
El uso de fluorocromos capaces
Ligando
Receptor
permiten visualizar, gracias a la ayuda del microscopio, la
morfolo-
tes, como el etidio, propidio y
Genes endonucleasas
Segundos mensajeros
cia en citometra de flujo y aplica- ciones como la hipoploida
hacen
Ncleo Mitocondria La microscopia electrnica que de la cromatina
sin necesidad detincin especfica. La electroforesis en geles de
o de cultivos celulares que, teidos con colorantes como el
yoduro de
Complejos enzimticos
Marcadores
Fagocitosisetidio, permiten el anlisis de la integridad del
genoma.
Fig 1. Rutas celulares activadas durante los procesos
apoptticos. La tincin TUNEL, basada en la capacidad que presentan
los extremos del ADN hidrolizados por la endonucleasa a unirse a
una cadena de dioxigenina dUTP. El uso de tcnicas immunolgicas
permite su identificacin posterior. El marcaje de fostatidilserina
en el lado extracelular de la mem- brana citoplasmtica con la
prote- na annexina V.
Durante los procesos de muerte celular se pueden distinguir tres
etapas: activacin, propagacin y ejecucin.
Fase de activacin
Los procesos apoptticos pueden ser activados bien por una induc-
cin negativa (como la prdida de una actividad supresora, la falta
de factores de crecimiento o la dismi- nucin de los contactos con
las clulas que la rodean) o por una induccin positiva como es el
resultado de la unin de un ligan- do a un receptor o la recepcin de
seales conflictivas. Por otro lado, los mamferos presentan mecanis-
mos que permiten al organismo dirigir a clulas individuales a la
autodestruccin, apoptosis ins- tructiva, especialmente impor- tante
en el sistema inmunolgico.
ReceptoresLocalizados preferentemente en la membrana
citoplasmtica, los recep- tores establecen conexiones con el
espacio extracelular y reciben conti- nuamente seales desde el
exterior y de las clulas vecinas. Los receptores que participan en
los procesos de muerte celular se pueden clasificar en dos grupos:
aquellos cuya activa- cin siempre conduce a la muerte de la clula,
conocidos como recepto- res de muerte receptor Fas y receptor del
factor de necrosis tumo- ral (TNF) y aquellos que desem- pean una
funcin fisiolgica, pero su sobreactivacin puede conducir tambin a
la muerte (receptores de glutamato, de trombina y canales inicos
dependientes de voltaje).Los receptores de muerte se caracteri- zan
por presentar un dominio extrace- lular, rico en cistena y un
segundo dominio de localizacin citoplasmtica conocido como el
dominio de la muerte que es el responsable de la activacin de la
maquinaria apopttica. Una vez activados, los receptores trans-
fieren la informacin al interior celular mediante un sistema
complejo de inte- racciones protena-protena que activan diversas
cascadas intracelulares.La protena transmembrana Fas, en su porcin
intracelular, enlaza con FADD (factor associated death domain),
activando las caspasas 8 y10. Este receptor y su ligando
desempean un papel importante en modelos apoptticos como son la
supresin perifrica de las clu- las T maduras al final de una res-
puesta inmune, la muerte de clu- las diana (clulas infectadas por
virus), la destruccin de clulas cancerosas mediada por clulas T
citotxicas y por natural killer, as como la eliminacin de las
clulas inmunes reactivas a tumores que expresan constitutivamente
el ligando de Fas.El receptor para el TNF conecta con complejos
como el TRADD (TNFR-associated death domain) que acta como una
plataforma de adap- tacin para reclutar molculas de sealizacin,
como la protena de interaccin con el receptor, y activa factores de
transcripcin (NFk B y el JNK/AP-1). A diferencia de Fas, el
receptor de TNF raramente activa pro- cesos de apoptosis, a menos
que la sn- tesis de protenas se encuentre bloquea- da, sugiriendo
la existencia de factores celulares que suprimen los estmulos
apoptticos generados por el TNF.El factor de crecimiento nervioso
(NGF) es una neurotrofina que desempea un papel crucial en el
desarrollo de determinadas reas del sistema nervioso. Sus acciones
estn mediadas por receptores unidos a cinasas de tirosina (TrKA) y
por el receptor p75. Este ltimo posee un dominio de muerte que
activa rutas
Tabla 2. Inductores de la apoptosis
Fisiolgicos Asociados al dao celular Terapia Toxinas TNF Golpe
trmico Quimioteraputica Etanol Ligando de Fas Infeccin viral
(cisplatino, doxorubicina, Betaamiloide TGF-beta Toxinas
bacterianas pleomycina, cyticina Veratridina Neurotransmisores
(glutamato, dopamina) Oncogenes: myc, rel, E1A arabinosida,
metotrexato, 6-OHDA Ausencia de factores de crecimiento Factores de
transcripcin: p53 vincristina) 3-NP Prdida de fijacin de la matriz
Linfocitos T citotxicos Radiacin Metanfetamina Ca2+ Agentes
oxidantes Radiacin UV Glucocorticoides Radicales libres Retirada de
nutrientes- antimetablicos
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paralelas, como la cascada de cinasas conocidas genricamente
como cinasas de protenas activadas por estrs, o el factor de
transcripcin NF-kB, conjuntamente con la cas- cada de caspasas y en
algunos mode- los es mediada por la ceramida.Por ltimo, los
receptores del ami- nocido neurotransmisor glutamato participan en
ms del 80% de las sinapsis excitadoras del SNC y se han relacionado
con los procesos que rodean a la memoria y a la transmi- sin
nerviosa. Sin embargo, su sobreestimulacin puede desencade- nar la
muerte neuronal excitoto- xicidad descrita en los procesos como
isquemia/reperfusin, infarto, esclerosis lateral amiotrfica o
enfer- medad de Parkinson.
Rutas de sealizacinEntre los segundos mensajeros que participan
en los procesos de muerte celular ms estudiados se encuentran el
calcio y las especies reactivas del oxgeno, aunque recientemente
estn adquiriendo gran importancia otros como la ceramida y algunas
protenas tales como factores de transcripcin (p53) y oncogenes
(c-myc, familia de bcl). La activacin de estos segundos mensajeros
suele condu- cir a la disfuncin de las organelas citoplasmticas,
como la mitocon- dria y el retculo endoplsmico, o la regulacin de
la actividad de complejos enzimticos como cina- sas y fosfatasas
que a su vez regu- lan la funcin de otras protenas.Durante el
procesamiento normal de seales (la contraccin de la fibra muscular,
la secrecin de neuro- transmisores) tienen lugar aumentos
transitorios de la [Ca2+] . Sin embar- go, incrementos aberrantes
pueden producir dao celular y en algunos casos su muerte. En estos
procesos,i
el calcio puede activar enzimas como proteasas y lipasas,
inducien- do la produccin de radicales libres, adems de regular y
potenciar la expresin gnica al modular la acti- vidad de factores
de trasncripcin.El papel de las EROS fue revisa- do con detalle en
el trabajo de Paredes y Roca en esta Revista. En condiciones
fisiolgicas, las clulas presentan un equilibrio entre la generacin
de radicales libres y los sistemas antioxidantes de defensa. En
algunos procesos de muerte celular se ha descrito la ruptura de
este equilibrio, observndose un aumento en la oxidacin de prote-
nas con la formacin de grupos car- bonilo y peroxidacin lipdica,
habindose demostrado la existencia de una localizacin
compartimenta- da de derivados carbonlicos libres a partir de
lpidos, protenas, hidratos de carbono y cidos nucleicos (2,4-
dinitrofenilhidracina).La ceramida empieza a ser consi- derada como
un segundo mensaje- ro que participa en los procesos de muerte
celular. Es un glucolpido sintetizado en el retculo plasmti- co y
en las mitocondrias, cuya mayor concentracin se localiza junto a la
porcin interna de la membrana plasmtica. Su trasloca- cin a la
mitocondria provoca cambios inicos entre la matriz mitocondrial y
el citoplasma, pro- duciendo un descenso del poten- cial
transmembrana mitocondrial y la formacin del poro de permea-
bilidad transitoria mitocondrial, conduciendo a la apoptosis. Los
valores de ceramida pueden ser aumentados tanto por factores
externos (radiacin UV, agentes oxidantes), como a travs de recep-
tores de membrana (FasR y TNFR) o directamente por glucocorticoi-
des. Alteraciones no corregidas del
ADN, en especial mutaciones can- cergenas, activan el p53 que
pro- voca apoptosis a travs de un meca- nismo mediado por
ceramida.Durante algunos procesos de muerte celular es necesaria la
snte- sis de novo de protenas. Entre las familias de genes que
median la destruccin controlada de la clula, destacan los conocidos
como genes de respuesta inmediata, al que perte- necen protenas
como c-jun y c-fos. Otros genes que participan activa- mente en los
procesos apoptticos son p53, c-myc y la familia de Bcl-2. El gran
nmero y diversidad de genes envueltos en la muerte celu- lar
muestra la complejidad de los procesos de apoptosis en el mbito
gentico (tablas 1 y 2).La protena p53 es un factor de transcripcin
que es activado en res- puesta al dao en el ADN. Aumen- tos en los
valores p53 conducen a la induccin en la transcripcin de otros
genes como p21/WAF1/Cip 1, un inhibidor de protenas cinasas
reguladas por ciclinas, inhibiendo la entrada en fase S del ciclo
celu- lar. El resultado neto de estas inte- racciones es una parada
en fase G1, la cual provee de una barrera cin- tica en la
replicacin de un geno- ma potencialmente daado. Si la clula no
puede reparar el dao gentico, p53 induce la muerte celular por un
mecanismo que todava no se conoce. Se ha postu- lado que este
proceso puede estar mediado por aumentos en la snte- sis de Bax,
una protena de la familia de Bcl-2 con propiedades proapoptticas.
De esta manera, p53 se convierte en el guardin del geno- ma y, por
extensin, del organismo, vigilando la correcta reparacin de las
alteraciones genticas originadas por diversos factores externos. Un
mal funcionamiento del gen p53
puede promover el desarrollo de tumores al permitir la
proliferacin de clulas que no han completado la reparacin del
ADN.Bcl-2 da nombre a una familia de oncogenes en los que se
encuen- tran miembros que favorecen la supervivencia celular (Bcl-X
y Bcl-2) mientras que otros (Bid, Bad, Bax) ayudan al suicidio
celu- lar. Estas protenas antagonistas forman dmeros unos con
otros, siendo su abundancia relativa la que determina el umbral de
desen- cadenamiento de la muerte celular.
electroqumico de membrana y cambios del ciclo metablico de
xido/reduccin.
Fase de ejecucin
Una vez que la clula ha tomado la decisin de morir, en su
interior se produce una serie de procesos bio- qumicos que conducen
a la degrada- cin de protenas y de la cromatina.La protelisis, a
diferencia de la mayora de las modificaciones pos- translacionales,
es irreversible y
especficas de tetrapptidos que con- tienen un residuo aspartato.
Entre sus sustratos se encuentran: elemen- tos del citoesqueleto
(actina, fodrina, protena Tau y catenina), enzimas encargadas de
reparar (PARP) o degradar (ADNasa) el ADN celular, factores de
transcripcin (retinoblas- toma, HDM2), protenas regulado- ras
(protena cinasa C, fosfatasas 2A, cinasas de adhesin focal), as
como miembros de la familia del oncogn Bcl-2 (Bid).Las calpanas son
cistena protea- sas que requieren Ca2+ para su tras-La expresin de
Bcl-xL
es indispen-
quizs por ello es altamente espe-
locacin hasta la membrana cito-sable, por ejemplo, para la
supervi- vencia de los linfocitos embriona- rios, mientras que los
linfocitos de los ratones que carecen de Bcl-2 perviven con
normalidad hasta el nacimiento aunque desaparecen, todos ellos,
pocos das despus. La sobreexpresin de bcl-2 y de bcl-xl confiere a
las clulas proteccin frente a agentes txicos.Por ltimo, el
protooncogn c- myc desempea un papel decisivo tanto en procesos de
proliferacin celular como de apoptosis. As, se ha descrito que
mientras su abla- cin conduce a la parada de la pro- liferacin
celular, su sobreexpre- sin es un estmulo apopttico.
Fase de decisin
Una vez que la clula recibe una seal de muerte, debe decidir si
debe sobrevivir o desencadenar los procesos de muerte. En esta fase
de decisin se ha situado a la mito- condria como organelo fundamen-
tal. La funcin de sta fue objeto de estudio por nuestro grupo de
investigacin en una revisin pre- via en esta Revista. Uno de los
acontecimientos principales que tienen lugar en la mitocondria es
la alteracin de la permeabilidad de sus membranas debido a la for-
macin de un complejo multipro-
cfica. Regula fenmenos biolgi- cos crticos en los que se ve
involu- crado un grupo reducido de sustra- to. La mayora de las
proteasas son sintetizadas como precursores de muy baja actividad
cataltica que son activados por procesamiento proteoltico mediado
por la unin a un cofactor o por la retirada de un inhibidor.Entre
las proteasas implicadas en los procesos de muerte celular se
encuentran las caspasas, las calpanas, la granzima B y el complejo
multi- proteico denominado proteosoma.Las caspasas son una familia
de cistena-proteasas que han sido reconocidas como los homlogos en
mamferos del producto del gen proapopttico ced-3 del nematodo C.
elegans. stas se engloban en tres grupos: caspasas implicadas en la
produccin de citocinas (caspasas1, 4, 5 y 13), caspasas de sealiza-
cin o de activacin de otras caspasas (caspasas 2, 8, 9 y 10) y
caspasas efec- toras de muerte o ejecutoras (caspa- sas 3, 6 y 7)
las cuales hidrolizan sustratos selectivos.La activacin de las
caspasas puede tener lugar en respuesta a estmulos tanto
extracelulares como intracelu- lares. stas hidrolizan
secuencias
Tabla 3. Inhibidores de la apoptosis
plasmtica, rpida autlisis y acti- vacin. Entre sus sustratos se
encuentran tambin factores de transcripcin, oncogenes, prote- nas
de membrana y del citoesque- leto. stas estn sobreactivadas durante
procesos excitotxicos e isqumicos y en patologas como la enfermedad
de Alzheimer.
Dianas farmacolgicas
Estas diferencias entre apoptosis y necrosis son crticas en la
observa- cin del desarrollo de los trata- mientos clnicos. La
naturaleza con- trolada de la va apopttica permite la intervencin o
interrupcin en la progresin de las patologas dege- nerativas. Sin
embargo, en los casos de necrosis, el dao celular es irre- versible
e imparable.El conocimiento del mecanismo de sealizacin
intracelular, desde la activacin de receptores hasta la fase
ejecutora, est permitiendo estable- cer nuevas dianas farmacolgicas
en diversas enfermedades como el cn- cer, enfermedades
neurodegenerati- vas y el sida. El estudio de estas vas de
sealizacin hace posible la inter- vencin y, en algunos casos, la
inte-teico (poro de permeabilidad tran- sitoria mitocondrial) que
conduce a la liberacin del contenido intra- mitocondrial como el
citocromo C, el factor inductor de apoptosis y miembros de la
familia de caspa- sas. Otros episodios son alteracio- nes en la
cadena transportadora de electrones, prdida del potencial
Inhibidores fisiolgicos Genes virales Agentes farmacolgicos
Factores de crecimiento Adenovirus E1B Inhibidores de las
calpanas Matriz extracelular Baculovirus (p35, IAP) Inhibidores de
las caspasas CD-40-L Virus Vaccinia Promotores tumorales: PMA
Aminocidos neutros Virus Epstein-Barr, Inhibidores de cinasas Cinc
BHRF1, LMP1 Estrgenos Virus herpes Andrgenos Virus de la fiebre
Antioxidantes porcina africana
VOL 22 NM 6 JUNIO 2003 OFFARM 105BIOQUMICA
Tabla 4. Patologas asociadas con alteraciones en los valores de
apoptosis
Exceso Defecto
Enfermedades neurodegenerativas (EA, EP, ELA) Neoplasias
malignas Sida Enfermedades autoinmunes Enfermedades
autoinmunitarias Enfermedades inflamatorias Isquemia miocrdica
Infecciones virales Enfermedades inflamatorias Ictericia
obstructiva
rrupcin de la progresin de los procesos de muerte celular.
or go- nesla os 2L b- li- fe- el en do. ti-n y aco n
ng os- urr
as-4. ets ene
as as.
ez- ge-
sis: ith ue
di- lu-at on-osRM
. cts nat
Son varias las lneas abiertas den- tro de este campo de
investigacin debido a que la mayora de las clu- las estn
programadas genticamen- te para el suicidio, hecho que se encuentra
reforzado por los resulta- dos obtenidos con la utilizacin de
frmacos inhibidores de la sntesis de protenas que previene a las
clu- las frente a determinados estmulos. Otras se centran en el
diseo y estu- dio de frmacos que bloquean los incrementos
descontrolados de la [Ca2+] en el interior de la clula con el fin
de ampliar el abanico de fr- macos utilizados en patologas car-
dacas y neurodegenerativas. Desta- can tambin los avances
realizados en frmacos antioxidantes o en moduladores de la
trascripcin habindose obtenido resultados esperanzadores en modelos
experi- mentales. No podemos dejar de lado el gran avance realizado
en el campo de las enzimas degradadoras, destacando algunos
tetrapptidos sintticos inhibidores de caspasas.Por ltimo,
recordaremos que el estudio de los procesos de muerte celular nos
permite tambin poder activarla en poblaciones de clulas no
deseadas, como es el caso del cncer. La activacin de los recep-
tores de muerte para inducir apop- tosis en clulas cancerosas
resulta atractiva, ms an cuando, a dife- rencia de la mayora de los
agentes quimioteraputicos o la radiotera- pia, los receptores de
muerte ini- cian la apoptosis de forma inde- pendiente a la protena
p53, que se encuentra mutada en ms de la mitad de los cnceres. La
utilidad clnica tanto de TNF como del ligando de Fas ha sido pobre
debi- do a sus efectos txicos colaterales. La administracin
sistmica de TNF puede ocasionar un sndrome de respuesta
inflamatoria que
106 OFFARM
recuerda el golpe sptico y, p otro lado, la de un anticuerpo a
nista de Fas resulta letal en ratoportadores de tumores, por
induccin de apoptosis en l hepatocitos. Sin embargo, Apo o TRAIL,
un ligando para los su tipos de receptores de TNF imp cados en
apoptosis, presenta di rencias con el propio TNF y con ligando de
Fas que le conviert quizs en un agente ms adecua La diferente
afinidad por los sub pos de receptores y la expresi diferencial de
receptores seuelo de muerte puede convertir Apo2L en un inductor
apoptti en clulas tumorales, pero no e clulas normales.
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