AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE GnRH EN REPRODUCCIN ASISTIDA Dr.
Claudio Chillik
Resumen La administracin de los anlogos de GnRH (tanto agonistas
como antagonistas) produce la supresin del eje hipfiso-gonadal con
la consiguiente inhibicin en la secrecin de LH, FSH y de los
esteroides sexuales. Por esta razn, los anlogos de GnRH estn
indicados en todas aquellas situaciones clnicas en las que se desea
una supresin, ya sea de las gonadotrofinas (pubertad precoz,
contracepcin), como de los esteroides sexuales (endometriosis,
hiperplasia de prstata, cncer hormonodependiente, miomatosis
uterina). Por muchos aos los agonistas de GnRH han sido utilizados,
en conjunto con las gonadotrofinas, para la estimulacin ovrica en
reproduccin asistida, con el objeto de controlar los picos
prematuros de LH, y para reducir la tasa de cancelacin con un
aumento en la tasa de embarazo por ciclo. Este efecto es logrado
luego de 2 semanas de administracin del agonista. La supresin
inmediata de la hipfisis obtenida por los antagonistas de GnRH sin
el efecto estimulador inicial, es la principal ventaja de estos
compuestos en comparacin con los agonistas. La prevencin del pico
prematuro de LH con los antagonistas, puede ser obtenida con un
esquema de dosis mltiples o con una dosis nica. Ambos esquemas
tienen la ventaja sobre los agonistas en que requieren de menor
cantidad de ampollas de gonadotrofinas, menos das de estimulacin,
la hipfisis mantiene preservada su respuesta a la GnRH, hay menor
riesgo de hiperestimulacin ovrica y la fase ltea parece ms
preservada. Los antagonistas de GnRH probablemente reemplacen a los
agonistas en la estimulacin de la ovulacin para tcnicas de
reproduccin asistida. Introduccin El factor liberador de
gonadotrofinas (LHRH o GnRH) fue aislado en 1971 por Schally y
Guillemin. GnRH es un decapptido sintetizado por las neuronas
ubicadas en el ncleo arcuato y en el rea preptica del hipotlamo. A
travs de los axones de estas neuronas es transportado y liberado en
forma pulstil en el sistema portal de la hipfisis, donde se liga a
los receptores especficos de los gonadotropos. La unin de GnRH con
el receptor produce la liberacin de gonadotrofinas por parte del
gonadotropo. Poco tiempo despus de haberse conocido la estructura
qumica de la molcula de GnRH, comenzaron a desarrollarse anlogos de
GnRH, tanto agonistas como antagonistas. Los agonistas son22
Revista de Endocrinologa Ginecolgica y Reproductiva
potentes estimuladores de la secrecin de gonadotrofinas, y los
antagonistas son supresores de la funcin gonadotrfica de la
hipfisis. Los agonistas fueron desarrollados como
"superovuladores", pero al demostrarse que la estimulacin sostenida
de la hipfisis por parte de los agonistas produce supresin de las
gonadotrofinas, pasaron a ser utilizados para todas aquellas
situaciones en las que se desea lograr la inhibicin en la secrecin
de gonadotrofinas. Agonistas de GnRH Los agonistas de GnRH son
substancias que tienen una gran afinidad por el receptor de GnRH de
la hipfisis y una vida media prolongada, lo que los hace ms
potentes que la GnRH endgena. Luego de su administracin inicial,
los agonistas de GnRH producen la liberacin de gonadotrofinas
(efecto flare-up), y la administracin continua produce, luego de 1
a 2 semanas, una cada en los niveles de FSH y de LH por un
mecanismo de down-regulation. Las modificaciones de la molcula de
GnRH responsables de la accin agonista de los anlogos, estn a nivel
de los aminocidos ubicados en las posiciones 6 y 10 (Tabla 1). La
substitucin de la glicina (Gly) en posicin 10 por un terminal
NH2etilamida aumenta la potencia de la GnRH. La degradacin de la
molcula de GnRH ocurre por accin de una endopeptidasa, que escinde
la molcula entre los aminocidos 5 y 6. El reemplazo del aminocido
glicina en posicin 6 por D-aminocidos, disminuye la degradacin
enzimtica aumentando la vida media de la molcula. Estas
modificaciones aumentan adems la afinidad del agonista con el
receptor, especialmente cuando los D-aminocidos incorporados en la
posicin 6 son ms hidrofbicos y lipoflicos. Todas estas
modificaciones en la molcula de GnRH producen substancias de accin
ms potente, con mayor afinidad por el receptor pituitario, con
mayor resistencia a la degradacin enzimtica y con una vida media ms
prolongada. Vas de administracin: Todos los anlogos de GnRH son
pequeas molculas polipeptdicas que deben ser administradas por va
parenteral, ya que por va oral seran degradadas por las enzimas
proteolticas gastrointestinales. La va subcutnea es una de las ms
utilizadas, y se caracteriza por una alta biodisponibilidad con
baja variacin entre individuos. Luego de la inyeccin subcutnea el
agonista es rpidamente absorbido, y los niveles plasmticos se
Tabla 1 Estructura de la GnRH y de los principales
AgonistasCompuesto GnRH Leuprolide Buserelin Goserelin Histrelin
Nafarelin Triptorelin Ser Ser D-His 2Nal Trp 1 Glu 2 His 3 Trp 4
Ser 5 Tyr 6 Gly 7 Leu Leu 8 Arg 9 Pro 10 Gly-NH2 NH-Et NH-Et
AzaGly-NH2 AzaGly-NH2 Gly-NH2 Gly-NH2
mantienen durante horas, por lo que una sola administracin
diaria es suficiente. Los agonistas que se utilizan por esta va
incluyen leuprolide, buserelin, triptorelin, histrelin y goserelin.
Otra va de administracin es la intranasal, la cual es utilizada por
aquellos agonistas ms hidrofbicos como el nafarelin y el buserelin;
la desventaja de esta va es la variabilidad en la absorcin entre
individuos, y la prdida de parte de la droga por protelisis o por
deglucin; adems la droga debe ser administrada 2 a 4 veces por da.
La supresin de la hipfisis es ms profunda con la administracin
continua de los agonistas, por lo que los sistemas de liberacin
sostenida permiten una exposicin continua del agonista, con el
consiguiente aumento de la eficacia y consistencia en la supresin
pituitaria y gonadal. Adems es ms confortable para la paciente, al
reducir la frecuencia de la administracin de la droga. Estas
preparaciones Depot son especialmente convenientes cuando se desea
una supresin durante un perodo prolongado de tiempo. Las
formulaciones Depot que se utilizan, incluyen una suspensin de
agonistas en microcpsulas de 3,75 o 7,5 mg (triptorelin,
leuprolide) para ser utilizados por va intramuscular, o agonistas
dispersos en implantes que se inyectan por va subcutnea (goserelin,
3,6 mg). Antagonistas de GnRH A diferencia de los agonistas de
GnRH, los antagonistas tienen un efecto inhibitorio directo sobre
la secrecin de gonadotrofinas. La molcula del antagonista ocupa el
receptor de GnRH de la hipfisis, bloqueando en forma competitiva el
acceso de GnRH endgena, evitando la unin y estimulacin del
receptor. La accin inhibitoria de los antagonistas es inmediata, y
para mantener dicha inhibicin se requiere que los receptores se
mantengan ocupados, es decir, que siempre exista presencia del
antagonista, ya que esto no ocasiona prdida del receptor. Por este
motivo, la dosis de antagonistas necesaria para lograr
y mantener la supresin pituitaria, es mucho mayor que la de los
agonistas de GnRH. El efecto supresor puede ser revertido con la
administracin de GnRH endgena, tanto en monas (Chillik, 1987) como
en mujeres (Felberbaum, 1995), y esta reversibilidad de su accin
inhibitoria parece ser otra ventaja de su uso. Adems de su accin
competitiva con la GnRH endgena por los receptores pituitarios, el
tratamiento prolongado con antagonistas de GnRH lleva al
downregulation de los receptores de GnRH; tanto los receptores
ocupados como los desocupados, estn disminuidos luego del
tratamiento in-vitro de ratas con cetrorelix. Debido a que los
antagonistas de GnRH estn libres de cualquier actividad agonista,
probablemente reemplacen a los agonistas ya que no inducen la
liberacin inicial de gonadotrofinas, la cual no es deseable en la
mayora de las indicaciones para el uso de los anlogos de GnRH. Los
primeros antagonistas fueron sintetizados poco tiempo despus de
haberse descubierto la estructura de la GnRH; a pesar de lo cual
recin ahora, luego de ms de 25 aos de investigacin, estn siendo
utilizados en forma clnica. Uno de los principales motivos de esta
demora fue que los primeros antagonistas producan una importante
liberacin local de histamina, aparentemente por la presencia de
aminocidos bsicos en posicin 6. La substitucin con D-aminocidos ha
permitido la sntesis de nuevas generaciones de antagonistas con muy
escasa liberacin de histamina; dos de estos compuestos, cetrorelix
y ganirelix, estn siendo actualmente utilizados (Tabla 2). Al igual
que la mayora de los agonistas, los antagonistas tambin presentan
modificaciones en la posicin 6 y 10, pero adems tienen
modificaciones en las posiciones 1, 2, 3 (los aminocidos ubicados
en estas posiciones son los responsables de la activacin del
receptor) y en la posicin 8. Esto les confiere una larga vida media
debido a su resistencia a la protelisis, especialmente cuanto ms
hidrofbica es la molcula.Revista de Endocrinologa Ginecolgica y
Reproductiva
23
Aplicaciones clnicas de los anlogos de GnRH La administracin
crnica de los anlogos de GnRH (tanto agonistas como antagonistas)
produce la supresin del eje hipfiso-gonadal, con la consiguiente
inhibicin en la secrecin de LH, FSH, y de los esteroides sexuales.
Es por ello que los anlogos estn indicados en todas aquellas
situaciones clnicas en las que se desea obtener la supresin, ya sea
de gonadotrofinas (pubertad precoz), o de los esteroides sexuales
(endometriosis, hiperplasia de prstata y cncer hormonodependiente).
En este artculo desarrollaremos nicamente el uso de Anlogos de GnRH
en la induccin de la ovulacin para reproduccin asistida. Induccin
de la Ovulacin para Reproduccin asistida En la estimulacin de la
ovulacin con gonadotrofinas se produce, en un porcentaje variable
de mujeres, un pico prematuro de LH, el cual puede producir una
ovulacin prematura as como un ascenso preovulatorio de
progesterona, con probable efecto deletreo sobre el ovocito, el
embrin y el endometrio. Estos problemas fueron solucionados con la
incorporacin de los agonistas de GnRH en forma rutinaria en los
protocolos de estimulacin de la ovulacin para FIV, con una dramtica
cada en los porcentajes de cancelacin y una mejor programacin de
los ciclos de estimulacin. Los agonistas de GnRH son utilizados en
reproduccin asistida desde 1984 (Porter); actualmente son usados
para evitar el pico endgeno de LH, reduciendo de esta manera, las
cancelaciones de los ciclos de estimulacin. Tambin preparan los
ovarios para un desarrollo folicular sincrnico en respuesta a las
gonadotrofinas, mejorando as la respuesta folicular, la tasa de
fertilizacin e implantacin y, por ende, la tasa de embarazo por
ciclo (Hughes, 1992). Estas razones hacen que los anlogos de GnRH,
junto con las gonadotrofinas, sean las drogas ms empleadas en la
mayora de los centros de reproduccin asistida. Las principales
desventajas de los agonistas en los protocolos de induccin de la
ovulacin son: el requerimiento de varios das (7 a 14) para lograr
la supresin pituitaria, los posibles efectos adversos del
"flare-up" tales como la formacin de quistes funcionales en los
ovarios, y el riesgo, cuando son administrados en la fase ltea
media, de que su administracin coincida con la presencia de un
embarazo incipiente. Existen diferentes drogas, vas de
administracin y protocolos en el empleo de anlogos de GnRH, los
cuales sern descriptos a continuacin. Dos tipos de protocolos
empleando anlogos de GnRH son actualmente los ms indicados:
protocolo largo y protocolo flare-up. Protocolo largo En este tipo
de protocolo la administracin de gonadotrofinas comienza una vez
lograda la supresin ovrica, luego de recibir anlogos de GnRH
durante 10 a 14 das. La supresin ovrica se confirma cuando el
estradiol se encuentra por debajo de 35 pg/ml, y se descarta la
presencia de actividad folicular por ecografa transvaginal.
Administracin ltea vs folicular: En el protocolo largo o supresor,
los agonistas pueden ser iniciados en la fase folicular temprana o
en la fase ltea media. El comienzo de los anlogos en la fase ltea
(da 21 del ciclo) tiene la ventaja de ser ms prctico, ya que la
supresin ovrica se consigue al tiempo de la aparicin de la
menstruacin, y que la incidencia de quistes foliculares es menos
frecuente que en la administracin folicular, debido a que la
progesterona parecera ejercer una accin beneficiosa, evitando la
aparicin de este tipo de quistes. La principal desventaja del
protocolo lteo es que se necesita la confirmacin de la ovulacin en
pacientes oligoanovuladoras, ya que la administracin en la fase
ltea temprana podra llegar a tener un efecto deletreo sobre la
respuesta folicular. Otro riesgo inherente a la administracin ltea
de los anlogos consiste en que su administracin coincida con un
embarazo. Esto puede ser riesgoso para el embrin, ya que podra
haber un efecto directo de los anlogos de GnRH sobre el mismo
(Raga, 1999). Sin embargo, en ms de 340 embarazos reportados en la
literatura en asociacin con la administracin de agonistas de GnRH
(incidencia alrededor del 0,8%), el riesgo de abortos y de otras
alteraciones del embarazo no parece estar
Tabla 2 Estructura de la GnRH y de los principales
AntagonistasCompuesto GnRH Cetrorelix Ganirelix 1 Glu Ac-D-Nal(2)
Ac-D-Nal(2) 2 His 3 Trp 4 Ser Ser Ser 5 Tyr Tyr Tyr 6 Gly D/Cit D/h
Arg 7 Leu Leu Leu 8 Arg Arg L-h Arg 9 Pro Pro Pro 10 Gly-NH2
D-Ala-NH2 D-Ala-NH2
D-Phe(4CI) D/Pal D-Phe(4CI) D/Pal
24 Revista de Endocrinologa Ginecolgica y Reproductiva
aumentado. Se han descrito diferentes tipos de anomalas
congnitas en estos embarazos, pero la incidencia de las mismas no
parece ser diferente a la de la poblacin general, salvo un posible
aumento en la incidencia de alteraciones del desarrollo neurolgico
de estos nios (Lahat, 1999). La administracin folicular de los
anlogos elimina el riesgo de exposicin a un embarazo inadvertido,
pero la incidencia de quistes ovricos podra aumentar el tiempo
requerido para lograr la supresin ovrica. A travs de su accin sobre
los ovarios los anlogos induciran la formacin de quistes
foliculares con persistentes niveles de estradiol. Esta accin
directa de los anlogos sobre los ovarios se debe a la presencia de
receptores de GnRH en los mismos, as como tambin a la estimulacin
de la esteroideognesis demostrada en cultivos de clulas de la
granulosa, y al efecto flare-up de los agonistas. La incidencia de
quistes funcionales se ha reportado entre 2-40 %, siendo mayor en
mujeres de mayor edad, cuando la administracin del agonista
comienza en la fase folicular en lugar de la ltea, y en aquellas
mujeres con niveles basales elevados de FSH, situaciones stas en
las cuales parecera existir un efecto agonista ms marcado. La
presencia de un quiste puede tener un efecto perjudicial sobre el
ciclo de reproduccin asistida por accin endocrina, mecnica o
angiognica, que pudiese interferir con la respuesta ovrica a la
estimulacin con gonadotrofinas (Segal, 1999). El tratamiento para
estos quistes funcionales puede ser, o bien esperar hasta su
desaparicin continuando con la administracin del anlogo, o bien
aspirando su contenido. Se han comparado los resultados con ambas
conductas (Fiszbjan, 2000), en 59 pacientes que desarrollaron
quistes funcionales luego de la administracin en fase ltea media de
agonistas de GnRH, y no se han hallado diferencias entre
pacientes
que continuaron con el agonista hasta lograr la supresin ovrica
(n=45), y aquellas a las cuales se les practic la aspiracin del
contenido de los quistes (n=14) (tabla 3). La administracin previa
de anticonceptivos o progestgenos podra disminuir la formacin de
estos quistes funcionales. Aunque algunos estudios sugieren que no
existe diferencia en el momento de administracin de hCG en las
pacientes que emplean el protocolo lteo, hemos encontrado que la
tasa de implantacin embrionaria se correlaciona con el tamao del
folculo mayor el da de administracin de hCG, reportndose tasas de
embarazo y de implantacin de 33,3% y 15,3 %, en pacientes que
recibieron hCG cuando el tamao folicular se encontraba entre
16-19mm, 25 % y 10,1 % cuando el tamao era 20-21 mm, y 17,2 % y 6,5
% en pacientes que recibieron hCG con el folculo mayor entre 22-23
mm de dimetro (Fiszbajn, 1998). Vas de administracin: En un estudio
prospectivo y randomizado se compararon dos vas diferentes de
administracin de anlogos de GnRH (Chillik, 1998). Un grupo (n=43)
recibi anlogos en una nica dosis intramuscular de depsito el da 21
del ciclo. El otro grupo (n=39) recibi el anlogo diariamente por va
subcutnea en una dosis inicial de 1 mg hasta confirmacin de la
supresin ovrica, momento en el cual se disminuy la dosis a 0,5 mg
hasta la administracin de hCG. Los resultados fueron similares en
ambos grupos (tabla 4). La administracin de anlogos de depsito se
recomienda en pacientes en las cuales se prefiere una profunda
supresin de la hipfisis y de los ovarios, tales como pacientes con
ovarios poliqusticos o con endometriosis. Cuando la supresin ovrica
es demasiado profunda, los niveles de LH endgena pueden no ser
suficientes (menor a 0,5 mUI/ml) para
Tabla 3 Aspiracin versus conducta expectante de los quistes
foliculares funcionantes luego de la administracin de agonistas de
GnRH (Fiszbajn, 2000)Conducta expectante n=45 Edad FSH basal
(mUI/ml) LH basal (mUI/mL) Estradiol el da de hCG (pg/ml) Ovocitos
aspirados Tasa de fertilizacin (%) Embriones de buena calidad Tasa
de embarazo/transferencia (%) Tasa de implantacin (%) 32,91 3,94
6,77 3,63 5,18 2,13 1148,74 932,68 11,16 8,50 61,55 27,66 2,58 1,14
24,44 13,79 Aspiracin de quistes n=14 33,43 4,33 4,94 2,65 3,61
1,17 1080,64 680,50 11,46 8,22 55,71 35,77 2,43 1,34 35,71
23,53
Revista de Endocrinologa Ginecolgica y Reproductiva
25
la sntesis de androstenediona y aromatizacin de la misma a
estradiol, en el caso que la estimulacin ovrica sea efectuada con
FSH recombinante. Esto podra resultar en una alteracin en la
esteroideognesis folicular, con efectos perjudiciales sobre el
ovocito y el endometrio, por lo cual se aconseja el empleo de hMG
para la estimulacin ovrica en lugar de FSH recombinante, a menos
que sta se asocie a LH recombinante. Dosis de anlogos: Los anlogos
agonistas de GnRH fueron inicialmente desarrollados para el
tratamiento del cncer de prstata, en el cual es prioritaria la
absoluta supresin de la LH para lograr el efecto deseado, es decir,
evitar los efectos perjudiciales de los andrgenos para la
enfermedad. Cuando los anlogos se introdujeron en otros terrenos
teraputicos, tales como la reproduccin asistida, se asumi que las
mismas dosis podran aplicarse en otras indicaciones. La cantidad de
anlogos de GnRH necesaria para lograr la supresin ovrica es menor
que la necesaria para mantenerla, por lo tanto la dosis puede ser
disminuida o incluso suspendida cuando comienza la estimulacin
ovrica con gonadotrofinas, sobre todo en pacientes con pobre
respuesta a la estimulacin. La dosis recomendada por varios aos de
acetato de leuprolide era de 1 mg subcutneo en forma diaria. En un
estudio prospectivo randomizado (Chillik, 1998), se compararon los
resultados en dos grupos de pacientes, en los cuales el acetato de
leuprolide se inici en fase ltea media en dosis de 1 mg o bien de
0,5 mg; en ambos grupos, al confirmarse la supresin ovrica, la
dosis fue disminuida a la mitad y se comenz con la estimulacin
ovrica. Aunque los resultados fueron similares, parecieron
observarse varias ventajas con el uso de menores dosis del anlogo
(tabla 5), tales como
menor efecto directo del agonista sobre el ovario y el ovocito,
menor costo del agonista, menor cantidad de gonadotrofinas usadas y
una mejor respuesta folicular, sobre todo en pacientes con reserva
ovrica disminuida. El uso de bajas dosis del anlogo, puede tener la
desventaja de necesitar ms das para lograr la supresin deseada en
algn grupo de pacientes. La administracin prolongada de agonistas
de GnRH tiende a reducir la respuesta ovrica, particularmente en
mujeres mayores de 36 aos, pero no parece afectar la tasa de
embarazo (Ravhn, 2000). La supresin ovrica con altas dosis del
anlogo se recomienda en mujeres jvenes, mujeres con ovarios
poliqusticos, en aquellas que en intentos previos presentaron picos
prematuros de LH, y en pacientes con endometriosis. Protocolo corto
( flare-up ) El efecto flare-up inicial de los agonistas de GnRH,
lleva a que en 12 horas los niveles basales de FSH aumenten hasta 5
veces y los de LH hasta 10 veces, mientras que el estradiol puede
aumentar hasta 4 veces. El ascenso inicial de FSH es til para el
reclutamiento folicular y, luego de 3 das de administracin de los
agonistas, se comienza con la estimulacin con gonadotrofinas, para
continuar con el desarrollo folicular, mantenindose los agonistas
de GnRH para evitar el pico endgeno de LH; este protocolo es el
llamado corto o flare-up. El ascenso inicial de estradiol permite
establecer un pronstico acerca de la respuesta folicular a la
estimulacin, y diagnosticar la reserva ovrica de la paciente. Un
aumento de 2 veces el nivel basal de estradiol en el da 4 del
ciclo, se considera como una respuesta favorable, asocindose a una
mejor tasa de embarazo clnico por ciclo; como contrapartida, la
ausencia de este aumento en el nivel de estradiol luego de la
administracin de GnRH, suele asociarse a mal pronstico y
permite
Tabla 4 Administracin diaria versus de depsito de los agonistas
de GnRH (Chillik, 1998)Depsito N=40 Tasa de cancelacin (%)
Estradiol el da de hCG (pg/ml) Da de aspiracin Ampollas de
gonadotrofinas Ovocitos metafase II Embriones de buena calidad
Embriones de regular calidad Tasa de embarazo (%) 4,65 1458 1140
15,1 1,7 33,6 9,4 8,9 5 2,7 1,2 1,4 0,6 30,7 Diaria N= 37 2,56 2036
1247 14,7 1,2 30,3 4,8 9,1 5,1 2,8 1,6 1,6 0,8 24,2
26 Revista de Endocrinologa Ginecolgica y Reproductiva
Tabla 5 Altas dosis (1mg) versus bajas dosis (0,5 mg) de
agonistas de GnRH en reproduccin asistida (Chillik, 1998)Leuprolide
1 mg/da N= 25 Edad Ampollas de gonadotrofinas Da de aspiracin
Estradiol el da de hCG (pg/ml) Ovocitos aspirados ( metafase II )
Embriones de buena calidad Embriones de regular calidad Tasa de
embarazo/transferencia (%) Tasa de implantacin (%) 31 2,82 29 1,41
16 4,24 1008 14,14 5 1,41 1,5 2,2 2 1,41 37,5 13,97 Leuprolide 0,5
mg/da N= 25 35 2,82 26 5,65 12,5 2,12 1463 193,04 5,5 0,70 3,5 2,12
0,5 0,70 50 17,07
identificar a una paciente como pobre respondedora. Una breve
pero significativa elevacin de los niveles de estradiol, seguidos
de una transitoria cada de los mismos, suele identificar a la
mayora de los pacientes que tienen un buen pronstico en un ciclo de
reproduccin asistida. El ascenso de LH en la fase folicular
temprana puede tener un efecto perjudicial sobre el ovocito y el
endometrio, debido a una luteinizacin de las clulas de la granulosa
con la consiguiente secrecin temprana de progesterona. Estos
efectos descriptos con el esquema de flare-up, lo convierten en un
protocolo no sugerido para todas las pacientes que deben realizar
una tcnica de reproduccin asistida. Las principales ventajas del
protocolo de flare-up son la menor cantidad de gonadotrofinas
necesarias para la estimulacin ovrica, y una posible mejor
respuesta en las pacientes con baja reserva ovrica. En las
pacientes pobres respondedoras, las gonadotrofinas pueden
comenzarse en el da 3 para favorecer el reclutamiento folicular, e
incluso, en este grupo de pacientes, los agonistas pueden
administrase solamente por los primeros 3 das, dando lugar a los as
llamados protocolos ultracortos. Otro protocolo sugerido para las
pacientes con pobre respuesta, es la administracin de microdosis de
agonistas de GnRH durante la fase folicular, logrndose bajar la
tasa de cancelacin, mejorar la calidad del ciclo y las tasas de
embarazo (Scott, 1994). En pacientes con respuesta normal, el
protocolo de microdosis no ha sido til comparado con el protocolo
largo de fase ltea (Leondires, 1999). El ascenso indeseable inicial
de LH en fase folicular temprana con los protocolos de flare-up,
puede ser atenuado con el empleo de anticonceptivos en el ciclo
previo. Varios estudios prospectivos randomizados han comparado
protocolos largos y cortos, y la mayora han
mostrado mejores resultados con los protocolos largos (Tan,
1994). En un estudio observacional (Cramer, 1999), se compararon
los resultados utilizando el protocolo corto (n=980) o el largo (n=
650); las mujeres que recibieron los agonistas de GnRH en un
protocolo de flare-up, tuvieron 11 % menos ovocitos recuperados y
un 35% menos en la tasa de embarazo clnico, no justificado por
factores inherentes a las pacientes. Otros usos de los agonistas de
GnRH en induccin de ovulacin Descarga ovulatoria: En la induccin de
ovulacin con gonadotrofinas, la administracin de hCG se usa como
reemplazo de LH para lograr la maduracin final del ovocito y la
ovulacin. Como la vida media de la hCG es prolongada, su
administracin puede resultar, en pacientes con alto riesgo, en el
desarrollo del sndrome de hiperestimulacin ovrica. Una alternativa
a la descarga ovulatoria inducida con hCG sera el uso de los
agonistas de GnRH, ya que estos compuestos inducen una liberacin
sostenida de LH de la hipfisis, que efectivamente induce la
maduracin ovocitaria y la ovulacin, evitando el sndrome de
hiperestimulacin ovrica. La principal limitacin en el uso de los
agonistas de GnRH en la descarga ovulatoria, es que son inefectivos
en mujeres con baja reserva de gonadotrofinas, o en quienes se ha
empleado un rgimen de desensibilizacin con anlogos de GnRH, ya que
la hipfisis es incapaz de responder con la liberacin de LH. En
humanos, una administracin simple en bolo de 0,2 mg de triptorelin,
ha permitido descargar un pico de LH adecuado en ciclos de
estimulacin ovrica con el empleo de antagonistas de GnRH
(Itskovitz-Eldor, 2000).Revista de Endocrinologa Ginecolgica y
Reproductiva
27
Uso de Antagonistas de GnRH en la Induccin de la Ovulacin Como
los antagonistas de GnRH suprimen completamente la secrecin de
gonadotrofinas a las pocas horas de su administracin, sin producir
una liberacin inicial de LH y FSH, deberan ofrecer un esquema ms
fisiolgico que los agonistas en la estimulacin de la ovulacin
controlada. Los antagonistas pueden ser administrados con un
esquema supresor similar al utilizado con los agonistas, o con un
esquema destinado nicamente a prevenir el pico endgeno de LH.
Esquema supresor: En este esquema las gonadotrofinas son comenzadas
luego que la hipfisis ha sido completamente suprimida con el
antagonista, en forma similar a los protocolos largos que se
utilizan en la actualidad con agonistas de GnRH. Debido a que la
supresin de la hipfisis es lograda a las pocas horas de
administrado el antagonista, la estimulacin con gonadotrofinas
puede iniciarse al da siguiente de la primera administracin del
antagonista, en el da 2 o 3 del ciclo menstrual. Las principales
ventajas tericas de este esquema son: I. Excelente supresin
pituitaria y ovrica; II. Permite la programacin de los ciclos, al
poder iniciar la estimulacin con gonadotrofinas en cualquier
momento una vez lograda la supresin; III. Sincrona folicular en la
respuesta ovrica; IV. Mayor nmero de ovocitos y de embriones; V.
Ausencia de LH aumentada en la fase folicular temprana,
especialmente en mujeres PCO smiles; VI. Posibilidad de descarga
del pico endgeno de LH con GnRH; VII.Debido a que el antagonista
tiene, en dosis bajas (0,25 mg), una vida media corta, no posee un
efecto inhibitorio sobre la esteroidognesis (Felberbaum, 1999). Por
lo tanto no sera imprescindible el soporte de la fase ltea con
progesterona exgena. La principal desventaja de este esquema, y el
motivo principal por el que an no es utilizado, es que requiere
mayor cantidad de antagonistas y probablemente mayor nmero de
ampollas de gonadotrofinas. Tambin cuando la estimulacin ovrica es
realizada con FSH recombinante, debido a la profunda supresin de la
LH endgena (