APLICACION DE CONCEPTOS pk APLICACION DE CONCEPTOS pk-pD EN LA pD EN LA OPTIMIZACION DE OPTIMIZACION DE LA TERAPIA ANTIBIOTICA LA TERAPIA ANTIBIOTICA Prof. Dr. Rolando Soloaga Prof. Dr. Rolando Soloaga Pontificia Universidad Católica Argentina Pontificia Universidad Católica Argentina Microbiología, Medicina, Universidad del Microbiología, Medicina, Universidad del Salvador Salvador SubComisión de Antimicrobianos SADEBAC SubComisión de Antimicrobianos SADEBAC Biomerieux Argentina Biomerieux Argentina Hospital Naval, Buenos Aires Hospital Naval, Buenos Aires
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APLICACION DE CONCEPTOS pkAPLICACION DE CONCEPTOS pk- … · Clindamicina 0,8-1,4 2,4 8 Linezolid 0,57-0,71 5 12. Volumen de Distribución Utilidad en el cálculo de dosis de carga
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APLICACION DE CONCEPTOS pkAPLICACION DE CONCEPTOS pk--pD EN LA pD EN LA OPTIMIZACION DEOPTIMIZACION DE
LA TERAPIA ANTIBIOTICALA TERAPIA ANTIBIOTICA
Prof. Dr. Rolando SoloagaProf. Dr. Rolando SoloagaPontificia Universidad Católica ArgentinaPontificia Universidad Católica ArgentinaMicrobiología, Medicina, Universidad del Microbiología, Medicina, Universidad del SalvadorSalvadorSubComisión de Antimicrobianos SADEBACSubComisión de Antimicrobianos SADEBACBiomerieux ArgentinaBiomerieux ArgentinaHospital Naval, Buenos AiresHospital Naval, Buenos Aires
Objetivo del tratamiento Objetivo del tratamiento antimicrobianoantimicrobiano
Alcanzar una concentración de droga en el sitio Alcanzar una concentración de droga en el sitio de infección que permitade infección que permita
Cura clínicaCura clínica Erradicación del agente Erradicación del agente infecciosoinfeccioso
Con la menor toxicidad y daño ecológico posibleMenor probabilidad de emergencia de R
Objetivo de las pruebas de Objetivo de las pruebas de susceptibilidad antibióticasusceptibilidad antibiótica
Susceptibilidad del microorganismoLlegada del ATB al focoTiempo de exposición del microorg. al ATBFoco drenable o noDemora en empezar el tratamiento adecuado o en lograr concentraciones útilesEstado inmunológicoEstado funcional hepático y renalEnfermedad de base Toxicidad
Sensible o resistente?Sensible o resistente?
Criterio epidemiológico o poblacional.
Criterio clínico.
Sensible o resistente?Sensible o resistente?
Criterio epidemiológico o poblacional.�Alerta temprano para detectar emergencia de
mecanismos de resistencia.mecanismos de resistencia.�Es determinado exclusivamente por la
distribución de CIM�Es independiente de la dosis
Sensible o resistente?Sensible o resistente?
Criterio clínico.�Depende de la concentración en plasma
supera o no la CIM de un patógeno.supera o no la CIM de un patógeno.�Evolución clínica�Proviene de criterios farmacocinéticos
�Probabilísticos�Determinacionales
Sensible o resistente?Sensible o resistente?
Sensible o resistente?Sensible o resistente?
Criterio clínico.�Determinacionales
�Usa CIM 90�Utiliza la mediana de parámetros farmacocinéticos
de una población sana�Variaciones en la exposición: NO son tomadas en
cuenta
Sensible o resistente?Sensible o resistente?
Criterio clínico.�Probabilísticos
�Considera variabilidades �en la farmacocinética de los pacientes �en la CIM de las poblaciones del patógeno blanco�Las interacciones entre estas 2 variabilidades se
analizan matemáticamente (ej Monte Carlo)�Puntos de corte pK-pD�Tienden a ser más bajos que los determinacionales
FarmacodinamiaFarmacodinamia
Variables que la afectan.�Modifican la farmacocinética�Hacen al huésped mas susceptible a
infección �Estado metabólico hepático y renal�Estado inmunológico�Enfermedades de base�Drogas concomitantes
MédicoMédico
Dosis altas para curar y Dosis altas para curar y erradicar la infecciónerradicar la infección
Toxicidad de la drogaToxicidad de la drogaerradicar la infecciónerradicar la infecciónEvitar emergencia de Evitar emergencia de
resistenciaresistencia
FarmacocinéticaFarmacocinética
Objetivo de estrategias basadas Objetivo de estrategias basadas en pKen pK --pDpD
Las estrategias de tratamiento Las estrategias de tratamiento antimicrobiano basados en estrategias antimicrobiano basados en estrategias
de pKde pK --pD están diseñadas para pD están diseñadas para de pKde pK --pD están diseñadas para pD están diseñadas para mantener una concentración útil y mantener una concentración útil y
durante un tiempo adecuado en el foco durante un tiempo adecuado en el foco infeccioso, maximizando de esa infeccioso, maximizando de esa manera la acción bactericida y manera la acción bactericida y
minimizando la toxicidadminimizando la toxicidad .
Ciencia que estudia la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de
los fármacos.los fármacos.
Es lo que el organismo le hace a la droga.
Estudia el efecto sobre los Estudia el efecto sobre los microorganismos (diana) y microorganismos (diana) y la posibilidad de seleccionar la posibilidad de seleccionar resistencias así como resistencias así como sobre las células delsobre las células delhuésped y la posible toxicidadhuésped y la posible toxicidadrelacionada. relacionada.
FarmacodinamiaFarmacodinamia
Es lo que la droga le hace alEs lo que la droga le hace alorganismo y al microorganismoorganismo y al microorganismo
Yendo de la farmacocinética a la farmacodinamia
Vías de administración de un Vías de administración de un antimicrobianoantimicrobiano
Endovenosa
Intramuscular
Tópica
Oral Liberación del compuesto activo Absorción
Absorción, distribución,metabolización y eliminación
Principales parámetros farmacocinéticos:Principales parámetros farmacocinéticos:
�ABC24: Área bajo la curva de concentración en función del tiempo(mg x h/L). Da idea de la exposición del microorganismo auna droga en un intervalo de dosificación.
�T 1/2: Tiempo de vida medio de eliminación o semivida (h)
�Tmax: Tiempo máximo para alcanzar la mayor concentraciónsérica
�CL: “clearence” o aclaramiento total del fármaco (L/h)
�Ke: Constante de eliminación (1/h)
�Cmax: Concentración máxima en suero (mg/L)
�Cmin: Concentración mínima en suero (mg/L)
�Cα; Concnetración en estado estable (steady state) (mg/L)
�Vd: Volumen de distribución (L)
AbsorciónAbsorción
Ocurre en cualquier parte que se administra, excepto cuando se suministra directamente en el compartimiento de un líquido fisiológico (ej torrente sanguíneo, LCR). fisiológico (ej torrente sanguíneo, LCR).
Incluye la administración intramuscular, subcutánea, tópica así como la absorción del tracto gastrointestinal después del suministro oral, rectal o por sonda.
AbsorciónAbsorción
Depende de:�Propiedades fisicoquímicas de la droga�Movilidad intestinal�Tiempo de tránsito�Tiempo de tránsito�Metabolismo de la pared intestinal�Interacciones con otras drogas�Efecto del primer paso�pH
Errática en pacientes gravemente enfermos
BiodisponibilidadBiodisponibilidad
La cantidad de droga que alcanza la circulación sistémica. Se expresa como un porcentaje de la cantidad total que podría ser absorvida.
La biodisponibilidad absoluta; valor más exacto; se determina por comparación directa de una forma determina por comparación directa de una forma intravenosa con la absorvida.
Por definición, la mayoría de las formas intravenos as de un fármaco son 100% biodisponibles porque toda la dosis administrada entra en el torrente sanguíne o.
Biodisponibilidad: ABCruta /ABCendovenoso
Factores que afectan la Factores que afectan la absorción y la Biodisponibilidadabsorción y la Biodisponibilidad
Interacciones con otras drogas o con comidas
Estados patológicos (diarreas, colitis ulcerosa, íl eo, parásitos, etc): afectan el sitio de absorción.parásitos, etc): afectan el sitio de absorción.
Efecto del primer paso afecta ATB que son absorbidos a partir del intestino delgado porque la circulación que drena estos sitios pasa inmediatamente por el hígado
Administración IM o EV no se asocian con el efecto de primer paso y tienen mayor biodisponibilidad.
Biodisponibilidad y cambio a vía Biodisponibilidad y cambio a vía oraloral
El cambio a vía oral no es aconsejable cuando la El cambio a vía oral no es aconsejable cuando la biodisponibilidad es menor al 50%biodisponibilidad es menor al 50%
Catalan M y Monteio JC
DistribuciónDistribución
Es un proceso farmacocinético en el que tiene lugar el transporte del fármaco desde el lugar de absorción hasta el órgano diana.órgano diana.
Sin embargo, una vez absorbido es distribuido no solo a este sino también a otros órganos donde va a ser metabolizado, eliminado o acumulado
DistribuciónDistribución
Una vez que el fármaco se encuentra en el plasma, la concentración que se alcanza en los diferentes tejidos depende de:
-Flujo sanguíneo regional-Flujo sanguíneo regional-Salida del compartimiento vascular
� a través de los poros�por pinocitosis �o principalmente, por difusión pasiva través de las
células endoteliales.
DistribuciónDistribución
La velocidad de salida de un antimicrobiano al espacio extravascular y de allí al intracelular se cuantifica en base al volumen de distribución (Vd).
Vd: Concentración total en el organismo/Concentración plasmática. organismo/Concentración plasmática.
Se refiere al comportamiento del organismo donde el antimicrobiano es distribuído como intersticial, intravascular o intracelular.
Da idea de la cantidad de antibiótico distribuido a los tejidos.
DistribuciónDistribución
Vd mayor y concentración plasmática menor a lo esperado�Pacientes obesos �Con aumento de volumen intersticial �Con aumento de volumen intersticial
(cirrosis hepática y ascitis, insuficiencia cardíaca, edema, embarazo)
Vd disminuído�Deshidratación (vómitos, diarreas,
hemorragias, pacientes añosos)
DistribuciónDistribución
En la distribución del antibiótico al sitio de infección, es importante la relación de área vascularizada y volumen
A mayor vascularidad mejor distribución. A mayor vascularidad mejor distribución. �Areas bien perfundidas (espacios articulares,
pleurales, peritoneales están bien perfundidas y no requieren instilación local de antimicrobianos).
� Pobre perfusión o las irrigadas con capilares no fenestrados (ojo, tejido prostático) presentan mayores dificultades. La penetración en abscesos y en tejidos necróticos es pobre.
DistribuciónDistribución
Fármacos con volúmenes de distribución pequeños presentan distribución limitada
Volúmenes de distribución grandes se encuentran extensamente distribuídos por todo el cuerpo. extensamente distribuídos por todo el cuerpo.
Ejemplos� Vd: de 5lt en un adulto = Sistema circulatorio. � Vd: entre 10 y 20 lt = distribuído en los compartimientos
extracelulares� Vd: 25-30 lt = distribución intracelular. � Vd:es >40 lt = distribución dentro de todo el líquido corporal.
Volumen de DistribuciónVolumen de DistribuciónAntibiótico Vd (L/kg) T 1/2 (h) Intervalo de
dosificación (h)
Benzil penicilina 0,29 0,5 4-6
Ampicilina 0,18 0,35 4-6
Cefazolina 0,10-0,18 1,8 8
Ceftriaxona 0,13-0,19 8 12-24
Ceftazidima 0,21-0,25 1,8 8
Imipenem 0,18-0,28 1 8
Meropenem 0,37-0,45 1 8Meropenem 0,37-0,45 1 8
Vancomicina 0,7-0,9 6-8 12
Ciprofloxacina 1,7-3,7 2,5-5,3 12
Levofloxacina 1,2-1,5 6,5-7,4 12-24
Moxifloxacina 2,1-3,5 9,1-15,6 24
Gentamicina 0,21-0,41 2,5 8-24
Amikacina 0,21-0,33 2,5 8-24
Eritromicina 0,34-1,2 2-4 6
Claritromicina 2,1-3,1 5-7 12
Azitromicina 31 68 24
Clindamicina 0,8-1,4 2,4 8
Linezolid 0,57-0,71 5 12
Volumen de DistribuciónVolumen de DistribuciónUtilidad en el cálculo de dosis de Utilidad en el cálculo de dosis de
cargacargaDosis de carga ;Logran una concentración útil más rápidamente en el estado estable.
P.aeruginosa aislada de sangre de un paciente sépticoCIM de amikacina de 8 ug/mlse desea lograr una concentración plasmática de 64 ug/ml (8 veces la CIM), o que else desea lograr una concentración plasmática de 64 ug/ml (8 veces la CIM), o que elVd en pacientes críticos: 0,40 L/kg (vs 0,25 en pacientes normales).
La dosis de carga:: 0,40 L/kg x 64 mg/L: 25 mg/kg
Administración intermitente de un antimicrobiano. C omparación de Administración intermitente de un antimicrobiano. C omparación de concentración en suero, líquido intersticial y en u n compartimiento con limitada concentración en suero, líquido intersticial y en u n compartimiento con limitada
superficie para difusión de la drogasuperficie para difusión de la droga
Distribución y localización de diversos Distribución y localización de diversos microorganismosmicroorganismos
Distribución de antimicrobianos. Sitios Distribución de antimicrobianos. Sitios extravascularesextravasculares
Espacios llenos de un volumen relativamente grande de líquido biológico donde lasdrogas difunden en forma pasiva (ej líquido ascítico, efusión pleural, líquido pericárdico,peritoneal, articular, amniótico).
Fluìdos producidos por excreción o secreción de glándulas u órganos (ej orina, bilis,esputo, saliva, transpiración, saliva, leche materna, semen, líquido prostático, fluído desenos nasales y de oído medio).senos nasales y de oído medio).
Espacios llenos de fluído biológico pero con barreras de difusión o con sistemas deextrusión (LCR, humor acuoso y vítreo).
Las concentraciones de un antimicrobiano varían ampliamente en estos gruposalcanzando mayores valores en ciertos fluídos secretados (orina, bilis) y menores enLCR y secreciones glandulares como saliva y leche materna.
Distribución de antimicrobianos. Distribución de antimicrobianos. MeningitisMeningitis
Distribución de antimicrobianos. Sitios Distribución de antimicrobianos. Sitios extravascularesextravasculares
Antibióticos hidrofílicos (beta-lactámicos, aminogl ucósidos, glucopéptidos) limitados al espacio extracelular y vascular concentraciones plasmáticas e intersticiales pueden disminuir por extravasación del fluídosinactivos contra microorganismos intra-celulares Solo 0,1% de la superficie capilar está disponible para la transferencia de este tipo de antimicrobianos. Antifúngicos solubles en agua: fluconazol, caspofunginaAntifúngicos solubles en agua: fluconazol, caspofungina
grandes volúmenes de distribución la dilución en los fluídos intersticiales es menos relevante en comparación con los hidrofílicos. El 100% de la superficie capilar esta disponible para la transferencia de este tipo de solutos. Antifúngicos poco o no solubles en agua: anfotericina B, itraconazol, posaconazol
Acumulación en las cèlulas
Acumulación es suficiente?????
EflujoEflujo
pH ácidopH ácido
Distribución Distribución intracel.intracel.
Microorganismos de localización intra-celular. Es todo lo mismo?
Citoplasma:ListeriaShigella
Endosomas
FagolisosomasS.aureus
SalmonellaM.leprae
FagosomasLegionellaChlamydia
Microorganismos de localización intra-celular. Es todo lo mismo?
Citoplasma:FQ
ansamicinaB-lactamicos
Endosomas?
FagolisosomasMacrólidos
Aminoglucósid
Fagosomas?
Microorganismos de localización intra-celular. Es todo lo mismo?
Citoplasma:FQ:excelente
ansamicina: excelB-lactamicos: si
Endosomas?
pH: 7
pH:6
FagolisosomasMacrólidos:reducido
Aminoglucósid: muy reducido
Fagosomas?
pH: 7
Pasaje del ATB desde el compartimiento Pasaje del ATB desde el compartimiento vascular al sitio de infecciónvascular al sitio de infección
Alto porcentaje de unión aAlto porcentaje de unión a proteínas (80proteínas (80--100%):100%): oxacilina, cloxacilina, oxacilina, cloxacilina, ceftriaxona, eritromicina, clindamicina, ertapenem y teicoplanina. ceftriaxona, eritromicina, clindamicina, ertapenem y teicoplanina. Moderada unión (50Moderada unión (50--80%):80%): penicilina, TMS penicilina, TMS Bajo porcentaje de ligamiento (<50%):Bajo porcentaje de ligamiento (<50%): meticilina, amoxicilina, ampicilina, meticilina, amoxicilina, ampicilina, cefalotina, cefoxitina, norfloxacina, ciprofloxacin a, tetraciclina, gentamicina, cefalotina, cefoxitina, norfloxacina, ciprofloxacin a, tetraciclina, gentamicina, amikacina, vancomicina y metronidazol amikacina, vancomicina y metronidazol
Unión a proteínasUnión a proteínas
La mayoría de los antimicrobianos se unen a proteínas para circular por el organismo.
El porcentaje de unión es siempre estable para un determinado ATB.
La unión es reversible y siempre existe un % libre y cuando La unión es reversible y siempre existe un % libre y cuando este se elimina del plasma, otra igual se une a proteínas
Solo la droga libre difunde a los tejidosUn alto % de unión a proteínas mantiene al ATB en el
espacio vascular, dificulta la eliminación glomerular y resulta en mayores concentraciones de la droga total y mayor vida media.� Pero la concentración de droga libre puede ser subóptima
Unión a proteínasUnión a proteínas
Factores que afectan la unión a proteínas �hipoalbuminemia�malnutrición�Insuficiencia renal, etc.
Procesos que disminuyen la Procesos que disminuyen la concentración de un ATB luego concentración de un ATB luego
de alcanzar la Cmaxde alcanzar la Cmax
1º Proceso o fase α:1º Proceso o fase α: dilución del fármaco en el sistema circulatorio y distribución a tejidos accesibles.tejidos accesibles.
2º proceso o fase β:2º proceso o fase β: consecuencia de la eliminación y es la fase a partir de la cual se calcula la vida media de una droga.
MetabolizaciónMetabolizaciónGeneralmente en el hígadoGeneralmente en el hígado
Transformación o reacciones de fase 1:Transformación o reacciones de fase 1: pueden producir pueden producir activación o inactivación de la droga; generalmente están bajo el activación o inactivación de la droga; generalmente están bajo el control del citocromo P450. control del citocromo P450.
La conjugación o reacciones de fase 2:La conjugación o reacciones de fase 2: corresponden a la unión corresponden a la unión del compuestocon moléculas más grandes que generalm ente del compuestocon moléculas más grandes que generalm ente llevan a inactivación y ocasionalmente a una sustan cia más llevan a inactivación y ocasionalmente a una sustan cia más activa;activa;
�� Cuando se excreta el antibiótico conjugado al intes tino, se puede Cuando se excreta el antibiótico conjugado al intes tino, se puede producir una recirculación hepática con liberación y absorción del producir una recirculación hepática con liberación y absorción del compuesto original. compuesto original. ��Necesitan energía e incluyen a Necesitan energía e incluyen a
TMS, nitrofurantoína, ciprofloxacina, aminoglucósid os, glucopéptidos, TMS, nitrofurantoína, ciprofloxacina, aminoglucósid os, glucopéptidos, tetraciclinas, la mayoría de los βtetraciclinas, la mayoría de los β--lactámicos lactámicos tetraciclinas, la mayoría de los βtetraciclinas, la mayoría de los β--lactámicos lactámicos Aumentada en casos de pancreatitis, embarazo y quemadurasAumentada en casos de pancreatitis, embarazo y quemadurasDisminuída en insuficiencia cardíaca, renal y en edades extremasDisminuída en insuficiencia cardíaca, renal y en edades extremas
Eritromicina, clindamicina, tigeciclina, doxiciclin a, rifampicina y linezolid Eritromicina, clindamicina, tigeciclina, doxiciclin a, rifampicina y linezolid son excretados por el hígado. son excretados por el hígado.
Cefotaxima (20%) y ceftriaxona (45%) son eliminados por vía biliar. Cefotaxima (20%) y ceftriaxona (45%) son eliminados por vía biliar.
Algunos antibióticos como vancomicina y aminoglucós idos se eliminan Algunos antibióticos como vancomicina y aminoglucós idos se eliminan prácticamente inalterados a través de riñon,prácticamente inalterados a través de riñon,
Tiempo de vida mediaTiempo de vida media
Tiempo en que la concentración sérica disminuye al 50%.
Area bajo la curva (ABC): son las concentraciones séricas del fármaco libre (no unido a proteínas) en función del tiempo; se unido a proteínas) en función del tiempo; se expresa en mg x h/l. Depende de la dosis, de la vía de administración y de la biodisponibilidad.
La concentración máxima sérica (Cmax) está determinada por la vía de administración, dosis, por el volumen de distribución y por otros factores como el tamaño del paciente y el porcentaje de grasa corporal.
Parámetros farmacocinéticos y Parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos en terapia ATBfarmacodinámicos en terapia ATB
Parámetros que correlacionan con Parámetros que correlacionan con evolución clínicaevolución clínica
T > CIMT > CIMT > CIMT > CIMCmax/CIMCmax/CIMAUC/CIMAUC/CIM
El dato de la CIM como único valor El dato de la CIM como único valor en la elección de un tratamiento??en la elección de un tratamiento??P.aeruginosaP.aeruginosa
Pico sérico y ABC 3 veces más alto que ciprofloxaci naPico sérico y ABC 3 veces más alto que ciprofloxaci na
Parámetros que correlacionan con evolución clínicaParámetros que correlacionan con evolución clínicaAUC/CIM >125AUC/CIM >125Probabilidad de alcanzar el parámetroProbabilidad de alcanzar el parámetro
Bactericidia tiempo vs Bactericidia tiempo vs concentración dependienteconcentración dependiente
Craig,W. Killing and regrowth of bacteria in vitro: a rewiev .Scand J Infect Dis..1991.74:63-70.
Bactericidia tiempo vs Bactericidia tiempo vs concentración dependienteconcentración dependiente
Preston,S. Ann Pharmachother 38.2004
cc
PICO/MIC
AUC 24h/MIC
PARAMETROS PK/PDPARAMETROS PK/PD
AaglucósidosFQ
AaglucósidosFQ
VancomicinaAzitromicinaLineozolid
MIC
TIEMPOT>MIC
EPAEPA
CminCmin
LineozolidTigeciclina
B lactámicosMacrólidos
TMS, Linezlid
Efecto postEfecto post--antibióticoantibiótico
Supresión persistente del crecimiento bacteriano luego de una exposición inicial.
Ocurre aún a niveles sub-CIM
Depende deAntimicrobianoMicroorganismoConcentración de antimicrobianoDuración de la exposiciónVelocidad de crecimiento bacterianoRespuesta inmune del huésped
Efecto postEfecto post--antibióticoantibióticoTodos los antimicrobianos ejercen un EPA de 1-2 h contra gram (+).
Los inibidores de síntesis proteica o de ác.nucleicos tienen un EPA sobre gram (–) de 4 h-
Los beta lactámicos tienen EPA casi nulo sobre gram negativos, excepto carbapenemesexcepto carbapenemes
El efecto EPA in vitro no siempre se correlaciona in vivo
El EPA in vitro subestima el efecto in vivo dado que los leucocitos pueden duplicar los valores de quinolonas, aminoglucósidos.
Efecto postEfecto post--antibióticoantibiótico
ANTIFUNGICO PAE
Triazólicos Prolongado
Polienos Prolongado
Flucitosina corto
Equinocandina Prolongado
Efecto postEfecto post--antibióticoantibiótico
Andes D y col. Antimicrob Agents Chemother. 45:922– 926, 2001
Parámetros farmacodinámicos predictores de eficacia acorde a familias de antibióticos
Concentración que previene la Concentración que previene la emergencia de mutantes (CPM)emergencia de mutantes (CPM)
Parámetros farmacodinámicos predictores de Parámetros farmacodinámicos predictores de eficacia acorde a familias de antibióticoseficacia acorde a familias de antibióticos
Arbitrariamente se considera que la dosificación o el Arbitrariamente se considera que la dosificación o el intervalo de un antimicrobiano debería alcanzar un 9 0% intervalo de un antimicrobiano debería alcanzar un 9 0% (95% es óptimo) de probabilidad de lograr el valor del (95% es óptimo) de probabilidad de lograr el valor del (95% es óptimo) de probabilidad de lograr el valor del (95% es óptimo) de probabilidad de lograr el valor del
parámetro farmacodinámico deseado parámetro farmacodinámico deseado para obtener éxito terapéutico.para obtener éxito terapéutico.
�ABC24hs/CIM >120 o Cmax/CIM >10 para bacilos gram n egativos y FQ
� T>CIM de 40-50% para beta-lactámicos
cc
PARAMETROS PK/PDPARAMETROS PK/PD
MIC
TIEMPOT>MIC
CminCmin
ƒ T > CIMT > CIM
)
Indicador que más se correlaciona con la Indicador que más se correlaciona con la eficacia de antibióticos donde la eficacia de antibióticos donde la
bactericidia es bactericidia es dependiente del tiempodependiente del tiempo ..
BetaBeta--lactámicos: deseable lograr T> CIM lactámicos: deseable lograr T> CIM del patógeno en 40del patógeno en 40--50% del intervalo de dosificaci ón. 50% del intervalo de dosificación.
En general se requieren valores más altos En general se requieren valores más altos para cefalosporinas (35para cefalosporinas (35--53%) 53%)
y menores para penicilinas (29y menores para penicilinas (29--34%) 34%) o para carbapenemes (20o para carbapenemes (20--26%).26%).
ƒ T > CIM. Optimizando la terapia antimicrobianaT > CIM. Optimizando la terapia antimicrobiana
Acortar el intervalo entre dosis (mayor costo)Acortar el intervalo entre dosis (mayor costo)
Infusiones más prolongadas Infusiones más prolongadas
Administrar en forma de infusión continuaAdministrar en forma de infusión continua
Usar otra droga que interfiere con la eliminación Usar otra droga que interfiere con la eliminación Usar otra droga que interfiere con la eliminación Usar otra droga que interfiere con la eliminación (probenecid y la mayoría de los beta(probenecid y la mayoría de los beta--lactámicos)lactámicos)
Búsqueda de antimicrobianos con mejor farmacodinami a Búsqueda de antimicrobianos con mejor farmacodinami a (mayor vida media)(mayor vida media)
cefalotina por cefazolina cefalotina por cefazolina cefotaxima por ceftriaxona cefotaxima por ceftriaxona
Aumentar la dosis (no aumenta significativamente T> CIM). Aumentar la dosis (no aumenta significativamente T> CIM).
Farmacocinética y farmacodinamia Farmacocinética y farmacodinamia de betade beta --lactámicoslactámicos
T (horas)
ConcentrPara 100 mg/l a t:0
T>CIM
16 8 4 2 1
2 50 Ok Ok Ok Ok Ok
4 25 Ok Ok Ok Ok Ok
6 12 ? Ok Ok Ok Ok
8 6 ? ? Ok Ok Ok
12 3 ? ? ? Ok Ok
T1/2: 2hs, adulto de 50 kg y Vd:0,2 l/kg
ƒ T > CIM. Optimizando la terapia antimicrobianaT > CIM. Optimizando la terapia antimicrobiana
ƒ T > CIM. Optimizando la terapia antimicrobiana con T > CIM. Optimizando la terapia antimicrobiana con PiperacilinaPiperacilina--TazobactamaTazobactama
Grant,E, J Pharmacother.22. 2002
Infusión contínua vs intermitentePacientes neutropénicos
Dalhoff,A; Ambrose,P; MoutonJ. A long journey from Minimum Inhibitory Concentration Testing to clinically predictive breakpoints: deter ministic and probabilistic approaches in deriving breakpoints. Infection .37:296-305.2009
ƒ T > CIMT > CIM
Craig, W; Andes,D. Pharmacokinetics and pharmacodinamics of antibiotic in otitis media. Pediatr Infect Dis.15:255-259.1996.
ƒ T > CIM. T > CIM. S.pneumoniaeS.pneumoniae
ATBATB Dosis/intervDosis/intervaloalo
Concent. Concent. media en media en
focofoco
Probablidad Probablidad de lograr el de lograr el
objetivo objetivo T>CIM 35T>CIM 35--
50%50%
Amoxicilina 40 mg/kg/día; 3 dosis
2,7 83
Amoxicilina 90 mg/kg/día; 2 dosis
8,1 95
Cefaclor 40 mg/kg/día; 0,5 5,8
Dalhoff,A; Ambrose,P; MoutonJ. A long journey from Minimum Inhibitory Concentration Testing to clinically predictive breakpoints: deter ministic and probabilistic approaches in deriving breakpoints. Infection .37:296-305.2009
Cefaclor 40 mg/kg/día; 2 dosis
0,5 5,8
Cefixima 8 mg/kg/día; 1 dosis
0,8 18
Cefpodoxima 30 mg/kg/día; 2 dosis
0,5 32
Ceftibuten 9 mg/kg/día; 1 dosis
2,9 2,8
Ceftriaxona 50 mg/kg/día; 1 dosis
19 88
Otitis media y H.influenzae
N: 138
98% de cepas S a cefaclor98% de cepas S a cefaclor52% Fracaso terapéutico
100% cepas S a azitromicina53% fracasos terapéuticos
Dagan,R. Antimicrob Agents Chemother,44:43-50.200
S.pneumoniae y Penicilina en Neumonía
Cefalosporinas 3º vs ESBL. Puntos de corte del CLSI 2011
2000 Pacientes2000 Pacientes8096 cepas de 8096 cepas de P.aeruginosaP.aeruginosa
CIM de 0,25 a 64 ug/mlCIM de 0,25 a 64 ug/ml
Simulación de Monte CarloSimulación de Monte Carlo
96,7% de probabilidad de alcanzar objetivo96,7% de probabilidad de alcanzar objetivo80% con cepas de CIM de 16 ug/ml80% con cepas de CIM de 16 ug/ml
CIM de 0,25 a 64 ug/mlCIM de 0,25 a 64 ug/ml
Comparación de 0,5, 1, 2 g /8 hsInfusión de 30 min, 1, 2, 3h
2g c/8 h en infusión de 3,2h
Drusano,G. Clin Infect Dis.36 Suppl 1.2003
Carbapenemes: Meropenem
T>CIM:40%T>CIM:40%
Simulación de Monte CarloSimulación de Monte Carlo
Roberts,J.JAC.641.2009
cc
PICO/MIC
PARAMETROS PK/PDPARAMETROS PK/PD
MIC
TIEMPO
EPAEPA
CminCmin
C Max > CIMC Max > CIM
)
Indicador que más se correlaciona con la Indicador que más se correlaciona con la eficacia de antibióticos donde la eficacia de antibióticos donde la
bactericidia es bactericidia es dependiente de la concentracióndependiente de la concentración ..��AminoglucósidosAminoglucósidos��FluorquinolonasFluorquinolonas��FluorquinolonasFluorquinolonas
Dosis diaria única de al menos 7 mg/kg de gentamicina (Cmax 20 ug/ml)Variabilidad pcte a pcte
C Max > CIMC Max > CIM
Infecciones urinariasInfecciones urinarias
Aminoglucósidos se concentran 5Aminoglucósidos se concentran 5 --100 veces100 vecesAminoglucósidos se concentran 5Aminoglucósidos se concentran 5 --100 veces100 vecesC max/CIM < 10: No es un buen predictor de fracasoC max/CIM < 10: No es un buen predictor de fracaso
Pobre penetración en próstataPobre penetración en próstataC max/CIM ≥ 10: No es un buen predictor de eficaciaC max/CIM ≥ 10: No es un buen predictor de eficacia
C Max/CIMC Max/CIM
C max/ CIMC max/ CIM Probabilidad de Probabilidad de éxito terapéutico (%)éxito terapéutico (%)
≥≥1010 8585
Infecciones en pacientes neutropénicos con cáncerAminoglucósidos (amikacina, gentamicina o sisomicin a) + carbenicilina
≥≥1010 8585
44--1010 6767
11--44 5757
Keating,M; Bodey,C, Valdivieso,M; et.al. Comparison of continuous infusion of gentamicin, amikacin and sisomicin combined with carbenicilin i n the treatment of infections in neutropenic patients with malignancies. Medicine (B altimore).67:608.611.1979
Farmacocinética y farmacodinamia de Farmacocinética y farmacodinamia de aminoglucósidos. Infusión de 30 minutosaminoglucósidos. Infusión de 30 minutos
Dosaje Dosaje (mg/kg (mg/kg peso)peso)
Pico (mg/L)Pico (mg/L)Si Vd:0,25Si Vd:0,25
Pico/CIM si la CIM es dePico/CIM si la CIM es de
44 22 11 0,50,5
11 33 0,750,75 1,51,5 33 66
22 66 1,51,5 33 66 1212
Tulkens;P
22 66 1,51,5 33 66 1212
33 99 2,252,25 4,54,5 99 1818
44 1212 33 66 1212 2424
66 1616 44 88 1616 3232
88 2020 55 1010 2020 4040
1515 3737 99 1818 3737 7575
Farmacocinética y farmacodinamia de Farmacocinética y farmacodinamia de aminoglucósidos. Infusión de 30 minutosaminoglucósidos. Infusión de 30 minutos
Indicador que más se correlaciona con la Indicador que más se correlaciona con la eficacia de antibióticos donde la eficacia de antibióticos donde la
bactericidia es bactericidia es dependiente de la concentracióndependiente de la concentración ..��AminoglucósidosAminoglucósidos��FluorquinolonasFluorquinolonas��AzitromicinaAzitromicina��AzitromicinaAzitromicina��TelitromicinaTelitromicina
�� ESTUDIOS ESTUDIOS IN VITROIN VITRO QUE AVALAN LOS QUE AVALAN LOS PARAMETROS:PARAMETROS:��AUC/CIM: 100AUC/CIM: 100--125 (bacilos gram negativos y pacientes inmunocomprometidos)125 (bacilos gram negativos y pacientes inmunocomprometidos)��>40 En >40 En S.pneumoniaeS.pneumoniae
��ESTUDIOS ESTUDIOS CLINICOSCLINICOS QUE AVALAN LOS PARAMETROS:QUE AVALAN LOS PARAMETROS:
AUC/CIM: 100AUC/CIM: 100--125 (bacilos gram negativos)125 (bacilos gram negativos)>40 EN >40 EN S.PNEUMONIAES.PNEUMONIAEThomas, AAC, 42, 1998.Thomas, AAC, 42, 1998.
Vancomicina. Vancomicina.
La concentración en valle nunca debería La concentración en valle nunca debería ser menor de 10 mg/l para disminuir ser menor de 10 mg/l para disminuir riesgo de emergencia de VISAriesgo de emergencia de VISA
Bacteriemia, endocarditis, meningitis por Bacteriemia, endocarditis, meningitis por Bacteriemia, endocarditis, meningitis por Bacteriemia, endocarditis, meningitis por S.aureusS.aureus , la concentración en valle , la concentración en valle debería ser de 15debería ser de 15--20 mg/l.20 mg/l.
Díficil de alcanzar en pacientes Díficil de alcanzar en pacientes críticos: críticos: CIM: 1ug/ml, comenzar con linezolid o CIM: 1ug/ml, comenzar con linezolid o daptomicina? Dedaptomicina? De--escalación a vanco?escalación a vanco?
NO se alcanza si la CIM NO se alcanza si la CIM ≥2 ug/ml≥2 ug/ml
Craig. ECCMID 2013
Vancomicina. Vancomicina.
La administración de vancomicina en 2La administración de vancomicina en 2--4 4 dosis diarias frecuentemente falla en dosis diarias frecuentemente falla en alcanzar un valle de 15alcanzar un valle de 15--20 ug/ml.20 ug/ml.
780 pacientes780 pacientes3636--72 hs72 hs3636--72 hs72 hs45% tenía < 10 ug/ml45% tenía < 10 ug/ml
NO se alcanza si la CIM NO se alcanza si la CIM ≥2 ug/ml≥2 ug/ml
Kitzis Clin Microbiol Infect 12. 2006
Relación entre CIM a vancomicina y Relación entre CIM a vancomicina y probabilidad de lograr el parámetro pkprobabilidad de lograr el parámetro pk--pd pd
AUC/CIM. Probabilidad de lograr éxito con vancomicina
Relación entre CIM a vancomicina y riesgoRelación entre CIM a vancomicina y riesgode muertede muerte
0,5 1 2 5 10
Soriano, A. Clin Infect Dis. 46. 2008
Craig ECCMID 2013
Craig. ECCMID 2013
Craig ECCMID 2013
Craig. ECCMID 2013
Craig ECCMID 2013
Alteraciones de los parámetros Alteraciones de los parámetros pK/pD en pacientes críticospK/pD en pacientes críticos
� Sepsis por bacilos gram negativos y la liberación de endotoxina�Daños en el endotelio vascular que llevan a
vasocontricción o a vasodilatación �Alteraciones en el flujo sanguíneo y en la �Alteraciones en el flujo sanguíneo y en la
permeabildad capilar �Pérdida de fluídos desde el espacio vascular hacia el
intersticial
�Drogas hidrofílicas: > Vd y < concentración plasmática.
Alteraciones de los parámetros pKAlteraciones de los parámetros pK--pD en forma imp redesciblepD en forma impredescible
Alteraciones de los parámetros Alteraciones de los parámetros pK/pD en pacientes críticospK/pD en pacientes críticos
� Distribución de fluídos (Vd) y en la homeostasis� Extravasación de líquidos (sepsis, hipoalbuminemia, trauma, insuficiencia renal cardíaca,
sobrecarga externa de fluídos)� Pérdida de fluídos (quemaduras, heridas quirúrgicas).� Sobrecarga local de fluídos (ascitis, efusión pleural).� Ventilación mecánica� Incrementa el Vd y disminuye la concentración plasmática de ATB hidrofílicos
� Microcirculación: shock tóxico puede disminuir la distribución a los tejidos (subCIM) aún con concentraciones plasmáticas útiles
� Disfunción renal puede prolongar la vida media de ATB hidrofílicos y la hepática la de los lipofílicos
� Hipoalbuminemia aumenta el clearence renal porque aumenta la fracción libre
� Dopamina y diuréticos pueden modificar la filtración glomerular
� Diálisis renal
Alteraciones de los parámetros pKAlteraciones de los parámetros pK--pD en forma imp redesciblepD en forma impredescible
Alteraciones de los parámetros Alteraciones de los parámetros pK/pD en pacientes críticospK/pD en pacientes críticos
� Aumento de la perfusión renal (en ausencia de disfunción renal) y aumento del CL de creatinina renal� Disminución del T1/2 y de la concentración de antibióticos hidrofílicos.
� Hipoalbuminemia� La unión a proteìnas afecta el Vd y CL porque aumenta la fracción no ligada
(hipoalbuminemia)
� Ej: ceftriaxone (95% unión a proteínas) aumenta el CL (90%) y el Vd (100%) en � Ej: ceftriaxone (95% unión a proteínas) aumenta el CL (90%) y el Vd (100%) en pacientes con hipoalbuminemia
� Fallo multiorgánico (disfunción cardíaca, renal, hepática)� Aumenta T ½ y Disminuye CL: acumulación de metabolitos y de ATB tóxicos
� Disminución de la penetración en tejidos (5-10 veces menos que en personas sanas)
� Individualización de las dosis
Alteraciones de los parámetros pKAlteraciones de los parámetros pK--pD en forma imp redesciblepD en forma impredescible
Alteraciones de los parámetros Alteraciones de los parámetros pK/pD en pacientes críticospK/pD en pacientes críticos
Alteraciones de los parámetros pKAlteraciones de los parámetros pK--pD en forma imp redesciblepD en forma impredescible
Alteraciones de los parámetros Alteraciones de los parámetros pK/pD en pacientes críticospK/pD en pacientes críticos
Alteraciones de los parámetros pKAlteraciones de los parámetros pK--pD en forma imp redesciblepD en forma impredescible
Alteraciones de los parámetros pK/pD en Alteraciones de los parámetros pK/pD en pacientes críticos . Aminoglucósidospacientes críticos . Aminoglucósidos
��Incremento en Vd y Cmax disminuídaIncremento en Vd y Cmax disminuída
��Pacientes quemados y aquéllos en ARM tienen > Vd y >T1/2Pacientes quemados y aquéllos en ARM tienen > Vd y >T1/2
��Dosis óptima para lograr Cmax/CIM >10: 7 mg/kg (20 ug/ml Dosis óptima para lograr Cmax/CIM >10: 7 mg/kg (20 ug/ml en suero tobramicina y gentamicina)en suero tobramicina y gentamicina)en suero tobramicina y gentamicina)en suero tobramicina y gentamicina)
��Baja concentración mínima (y AUC) para reducir toxi cidadBaja concentración mínima (y AUC) para reducir toxi cidad
��Dosis múltiples diarias solo para endocarditis yDosis múltiples diarias solo para endocarditis ypacientes neutropénicospacientes neutropénicos
��Monitoreo de CL de creatinina y de concentración Monitoreo de CL de creatinina y de concentración plasmática de ATBplasmática de ATB
Alteraciones de los parámetros pK/pD en Alteraciones de los parámetros pK/pD en pacientes críticos . Fluorquinolonaspacientes críticos . Fluorquinolonas
��Poca variación en VdPoca variación en Vd
��Levofloxacina presenta disminución de T1/2 y Levofloxacina presenta disminución de T1/2 y de ABC (disminuc de 30de ABC (disminuc de 30--50%): Incremento de dosis50%): Incremento de dosis
��Dosis óptima para lograr Cmax/CIM >10 o ABC/CIM >12 5 (bDosis óptima para lograr Cmax/CIM >10 o ABC/CIM >12 5 (b--))��250 para bacteriemia por gram negativos?250 para bacteriemia por gram negativos?
Alteraciones de los parámetros pK/pD en Alteraciones de los parámetros pK/pD en pacientes críticos . pacientes críticos . ββ--lactámicoslactámicos
�� Pacientes críticos tienen aumento de Vd y de CLPacientes críticos tienen aumento de Vd y de CL
��Dosis : 5 mg/kg día de colistin base, EV, dividido en 3 dosisDosis : 5 mg/kg día de colistin base, EV, dividido en 3 dosis
��Poco consenso sobre dosis e intervalosPoco consenso sobre dosis e intervalos
Concentración máxima de Colistin con y Concentración máxima de Colistin con y sin dosis de cargasin dosis de carga
Plachouras,D,et.al.Antimicrob Ag Chemother.8.2009
Alteraciones de los parámetros pK/pD en Alteraciones de los parámetros pK/pD en pacientes críticos . Vancomicinapacientes críticos . Vancomicina
��Parámetro para predecir éxito terapéutico: Cmin 15Parámetro para predecir éxito terapéutico: Cmin 15- -20 ug/ml20 ug/ml��(dosis 30(dosis 30--40 mg/kg)40 mg/kg)
��Mayor nefrotoxicidad con concentraciones >15 ug/ml Mayor nefrotoxicidad con concentraciones >15 ug/ml
��Potenciada por uso de aminoglucósidos, anfotericina BPotenciada por uso de aminoglucósidos, anfotericina B
��Monitoreo de CL de creatinina y de concentración Monitoreo de CL de creatinina y de concentración plasmática de ATBplasmática de ATB
Concentración en valle de vancomicina. Concentración en valle de vancomicina. Proabilidad de selección de sensibilidad Proabilidad de selección de sensibilidad
disminuídadisminuída
Alteraciones de los parámetros pK/pD en Alteraciones de los parámetros pK/pD en pacientes críticos . Tigeciclinapacientes críticos . Tigeciclina
��Parámetro para predecir éxito terapéutico: ABC/CIM >18Parámetro para predecir éxito terapéutico: ABC/CIM >18
��Dosis de carga 100 mgDosis de carga 100 mg
�� Luego 50 mg c/12 hLuego 50 mg c/12 h�� Luego 50 mg c/12 hLuego 50 mg c/12 h
��CIM <0,5 ug/mlCIM <0,5 ug/ml
Alteraciones de los parámetros pK/pD en Alteraciones de los parámetros pK/pD en pacientes críticos . Linezolidpacientes críticos . Linezolid
��ATB hidrofílico pero ampliamente distribuído en tej idosATB hidrofílico pero ampliamente distribuído en tej idos
��Metabolismo hepático y CL renal: No requiere ajuste en Metabolismo hepático y CL renal: No requiere ajuste en insuficiencia renal o hepática.insuficiencia renal o hepática.
��T1/2 más corto y Vd mayor en pacientes críticos: T1/2 más corto y Vd mayor en pacientes críticos: poco significantepoco significante
��Parámetro T>CIM : 40Parámetro T>CIM : 40--80% o ABC/CIM >5080% o ABC/CIM >50--100%100%��Dosis de 600mg c/12 hs (CIM 2Dosis de 600mg c/12 hs (CIM 2-- ug/ml)ug/ml)
Robert,J.Crit Care Med.37.2009
Limitaciones de los parámetros Limitaciones de los parámetros pK/pDpK/pD
� La CIM puede variar acorde al método y produce variaciones en�AUC/CIM�AUC/CIM�Cmax/CIM�T>CIM
�Muchas veces no se tiene en cuenta la unión a proteínas
Efecto inóculo. Cefalosporinas de tercera Efecto inóculo. Cefalosporinas de tercera generación.generación.
Limitaciones de los parámetros Limitaciones de los parámetros pK/pDpK/pD
� Muchos estudios se basan en modelos animales
� Los parámetros farmacocinéticos que se emplean están casi siempre referidos a sangre y se han realizado casi siempre referidos a sangre y se han realizado básicamente en voluntarios sanos.
� Los índices farmacodinámicos por sí solos NO son suficientes para garantizar cura clínica y erradicación bacteriológica.
� La localización de la infección desempeña un papel primordial
Toxicidad/Efectos adversos relacionada a antibióticos
Linezolid Conteo hematológico semanal. Aparece luego de 14 días de tratamiento
Ototoxicidad Aminoglucósidos Formación de radicales libres y toxicidad Ototoxicidad Aminoglucósidos Formación de radicales libres y toxicidad sobre corteza de Corti y sobre nervios a
nivel del 8 par craneal
Fototoxicidad y reacciones
fotoalérgicas
QuinolonasTetraciclinas
Sulfonamidas
Hepatotoxicidad OxacilinaAgentes
antimicobacterianos
Toxicidad/Efectos adversos relacionada a antibióticos