Apixaban: Farmakologický profil M.Táborský XX. Výroční sjezd ČKS Brno, 16.5.2012
Feb 14, 2016
Apixaban: Farmakologický profil
M.TáborskýXX. Výroční sjezd ČKSBrno, 16.5.2012
APIXABAN Antikoagulans ze skupiny xabanů
S1
S4
Gln 192
Arg 143
Gly 216
Tyr 99
Phe 174
Trp 215
Cys 220Cys 191
X-ray Crystalová struktura
ApixabanMechanismus účinku
perorální přímý (působení bez nutnosti konverze na aktivní
metabolit) vysoce selektivní inhibitor aktivovaného faktoru
Xa koagulační kaskády Váže se přímo na aktivní místo faktoru Xa a spouští
antikoagulační a antitrombotický efekt poklesem přeměny protrombinu na thrombin, a tím omezuje aktivitu trombinu1,2
Na rozdíl od nepřímých inhibitorů Xa, apixaban nevyžaduje ke své aktivitě přítomnost antitrombinu3
1. Eriksson BI, Quinlan DJ, Weitz Jl. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor Xa inhibitors in development. Clin Pharmacokinet. 2009;48:1-22.
2. Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:1238-1247.3. Ansell J. J Thromb Haemost. 2007;5(suppl1):60-64.
Přehled koagulační kaskádyVnitřní cesta
Aktivací faktoru XII se iniciuje vnitřní cesta koagulační kaskády, která vede k aktivaci faktoru Xa
Vnější cestaHemostázu zpravidla iniciuje relativně malé množství tkáňového faktoru TF uvolněného z buněčných membrán různých buněk. K tomu dochází zejména při poškození subendoteliálních vrstev cévní stěny. Toto vede k iniciaci faktoru X.
Společná cesta Faktor II, protrombin je přeměněn na IIa (trombin) působením faktoru Xa.
Thrombin štěpí fibrinogen (faktor I) na fibrin (faktor Ia).
Xll
Xl
lX
VIIIa VII
TF
Va
II
I
Xa
Převzato z Ansell J. J Thromb Haemost. 2007;5(suppl1):60-64.Guyton AC, Hall JE. Hemostasis and blood coagulation. In: Textbook of Medical Physiology. 10th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders Co; 2000:419-429.Moake JL. Hemostasis. In: Porter RS, Kaplan JL, Homeier BP, eds. The Merck Manual Online
Eliquis SPC 2011
Indikace Prevence žilních tromboembolických
příhod u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.
Pinto DJ et al. J Med Chem. 2007;50:5339-5356.He K et al. Poster presented at: 48th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 2006; Orlando, FL. Poster 38-I.Frost C et al. Poster presented at: 21st Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis; July 2007; Geneva, Switzerland.Lassen MR et al. J Thromb Haemost. 2007;5:2368-2375.
Apixaban: selektivně inhibuje fXa vysoce selektivní inhibice fXa biologická dostupnost: ≈ 50% rychlá absorpce (Tmax 3 - 4h) žádná interakce s jídlem half-life: T1/2 ≈ 12 h není to prodrug a nemá
aktivní metabolity dosud nebyla pozorovaná
žádná orgánová toxicita a hepatotoxicita
27% látky je vylučováno ledvinami
NN
O
H2N
O N
N O
O
Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:1238-1247.Ansell J. J Thromb Haemost. 2007;5(suppl1):60-64.
Apixaban
fXa fXaProthrombin Fibrinová sraženina
Apixaban může neutralizovat fXa bez ohledu na to, zda je vázán ve sraženině nebo k prothrombináze
(na rozdíl od heparinové antikoagulačí terapie)
Apixaban přímo inhibuje faktor Xa
CharakteristikaCharakteristika ApixabanApixaban RivaroxabanRivaroxaban Dabigatran Dabigatran
Cílová molekula Factor Xa Factor Xa Thrombin
Prodrug Ne Ne Ano
Biologická dostupnost 50% 80% 6%
Dávkování Fixní, 2x denně Fixní 1x denněa Fixní 1x n. 2x denně
Tmax 3 to 4 h 2 to 4 h 1.25 to 6 h
Poločas ~12 h 7 to 11 h 14 to 17 h
Iniciace profylaxe 12 - 24h po operaci 6-8 hodin po operaci 1-4 h po operaci
Vylučování ledvinami 27% 35% 80%
Monitorování Ne Ne Ne
PK lékové interakce Potent CYP3A4 & P-gp inhibitors
Potent CYP3A4 & P-gp inhibitors
Potent P-gp inhibitors
a Regimen depends on the indication.
Eliquis SPC 2011, Rivaroxaban SPC 2011, Dabigatran SPC 2011.
Porovnání nových orálních antitrombotik
Pouze 27% apixabanu je vylučováno ledvinami
Eliquis SPC 2011
Vylučováníledvinami
Střevníexkrece
Eliminacežlučí
Metabolizovánojátry (cca 25%)
Apixaban SPC doporučení na základě farmakokinetiky
Parametry Farmakokinetické výsledky Doporučení z SPC
VěkMalé rozdíly ve farmakokinetice byly pozorovány mezi staršími a mladšími pacienty, ale tyto rozdíly nebyly vyhodnoceny jako klinicky relevantní
Úprava dávky není nutná
PohlavíNebyly prokázané žádné významné rozdíly ve farmakokinetice či farmakodynamice apixabanu v návaznosti na pohlaví
Úprava dávky není nutná
VáhaExopzice Apixaban (vs. 65–85 kg)- Pacienti ≤50 kg: 30% vyšší expozice- Pacienti ≥120 kg: 30% nižší expozice
Úprava dávky není nutná
Funkce ledvin
Apixaban exposure: ~44% vyšší u pacientů s těžkým poškozením ledvin (CLCr 15–29 mL/min) vs normální hodnoty CLCr
Úprava dávky není nutnáS opatrností: Pacienti s těžkým poškozením ledvin (CrCl 15-29 mL/min)Nedoporučuje se: U pacientů s CrCl < 15 mL/min nebo u pacientů na dialýze
Funkce jater
Expozice Apixabanu byla porovnatelná mezi pacienty s mírnou a střední jaterní nedostatečností a zdravými jedinci (Child–Pugh Class A and B)
Úprava dávky není nutnáS opatrností: u pacientů s mírnou nebo středně závažnou jaterní nedostatečností (Child Pugh A or B)Nedoporučuje se: u pacientů se závažnou jaterní nedostatečností
Lékové interakce vybraných antikoagulancií
Apixaban1 Rivaroxaban2 Dabigatran3
Používat s opatrností:se silnými induktory CYP3A4 a P-gpu starších pacientů současně užívajících aspirinu pacientů se závažnou renální nedostatečností (CrCl 15-29 mL/min) v monoterapii nebo současně na aspirinuu pacientů, kteří jsou současně léčeni nesteroidními protizánětlivými léky (kyselina acetylsalicilová a jiné)
Přípravek se nedoporučuje:U pacientů, kteří jsou současně léčeni - celkově podávanými silnými inhibitory CYP3A4 and P‑gpJinými inhibitory agregace destiček nebo jinými antitrombotickými látkami (LMWH, hepariny, fondaparinux, klopidogrel, warfarin) a perorální antikoagulancia
Používat s opatrností:se silnými induktory CYP3A4 a P-gpu pacientů se závažnou renální nedostatečností (CrCl 15-29 mL/min)u pacientů léčených přípravky ovlivňující hemostázu aspirin, protidestičková léčba
Přípravek se nedoporučuje:U pacientů, kteří jsou současně léčeni - celkově podávanými silnými inhibitory CYP3A4 and P‑gp
Jinými inhibitory agregace destiček nebo jinými antitrombotickými látkami
Doporučuje pacienty sledovat:NSAIDs (aspirin)Clarithromycinm <50kg a >100kg
Používat s opatrností:se silnými induktory P-gpse silnými inhibitory P-gpu pacientů s poruchou funkce ledvin (CrCL 30-50ml/min)pacienti starší 75 let
Léková interakce s:AmiodaroneVerapamilQuinidine
Přípravek je kontraindikován:u pacientů se závažnou renální nedostatečností (CrCl < 30 mL/min]
1. EliquisTM SPC 2011. 2. Rivaroxaban SPC 2011. 3. Dabigatran SPC 2011.
Lékové interakce apixabanuMedikace Efekt na
CYP3A4Efekt na
P-gp Cmax AUC
Ketoconazole – – – – – – ↑ 1.6x ↑ 2xRitonavir – – –
Třezalka tečk. +++Rifampin +++ +++ ↓ 42% ↓ 54%
Nedoporučuje se používat současně s:silnými inhibitory CYP3A4 and P-gp – azolová antimykotika(ketoconazole, itraconazole, voriconazole and posaconazole) and HIV protease inhibitors (ritonavir)
Používat s opatrností současně s:silnými induktory CYP3A4 and P-gp, rifampicin, phenytoin, carbamazepineNSAIDS (aspirin)
Eliquis SPC 2011
NED
OPO
RUČU
JE S
ES
OPA
TRN
OST
Í
Dávkování:2x denně 2,5mg
PROČ?
Populace pacientů
Věk 18 let Plánovaná operace kolene
Primární cíl Kompozita žilních
tromboembolických příhod (potvrzena venografií) a všechny příčiny úmrtí během léčby
Primární bezpečnostní cíl Závažné krvácení
Doba profylaxe 10-14 dní po operaci
Apix 2.5 mg 2x n=153
Warfarin INR 1.8- 3.0 n=153
Apix 5 mg 1x n=157
Apix 5 mg 2x n=157
Apix 10 mg 1x n=156
Apix 10 mg 2x n=154
Apix 20 mg 1x n=156
Enox 30 mg 2x n=152
N=1,238R
APROPOS=Apixaban PROphylaxis in Patients undergoing tOtal knee replacement Surgery.Lassen MR et al. J Thromb Haemost. 2007;5:2368-2375.
Studie APROPOSApixaban studie fáze 2 pro prevenci VTE po elektivní náhradě kolenního kloubu
Výběr režimu dávkování 2x denně u všech studovaných indikací je založeno na jasných faktech: maximalizovat účinnost bez zvýšení rizika krvácení
VTE a smrt z jakékoliv příčiny krvácení
Apixaban OD
Apixaban BD
Enoxaparin 30 mg BD
Warfarin INR 2–3
Denní dávka (mg) OD BDOD BDOD BD Enox Warf
Inci
denc
e (%
)
40
35
30
25
20
15
10
5
0OD BDOD BDOD BD Enox Warf
10205102.5510205102.55
Lassen et al. J Thromb Haemost. 2007;5:2368-75
Enox=Enoxaparin; Warf=Warfarin.Error bars show 95% CIs
Apixaban 2x denně 2,5mg lepší profil účinnosti a bezpečnosti než 5mg 1x denně
Na základě matematického modelu expozice vs. efektivita léčby prokázal apixaban v dávkování 2x denně 2,5mg lepší profil účinnosti a bezpečnosti než 5mg 1x denně
Rozsah expozice (2.5th–97.5th percentil) for 2.5 mg 2x denně
Feng Y et al. Poster presented at: 21st Congress of ISTH; July 2007;Geneva, Switzerland. Poster P-M-663
Paci
enti
bez
krvá
civý
ch p
říhod
(%) 30
25
20
15
10
5
0
0 5000 10 000 15 000
1x denně
2x denně
AUCss (ng*h/mL)
Bezpečnost
Paci
enti
bez
trom
boem
bolie
(%)
AUCss (ng*h/mL)
2x denně
1x denně
100
95
90
85
80
75
70
0 5000 10 000 15 000
Účinnost
Apixaban v dávkování 2,5mg 2x denně poukázal na stabilnější koncentraci v plazmě ve srovnání s 5mg 1x denně během 24 hod.
Převzato z Leil et al. Clin Pharmacol Ther 2010;88:375-82
Predikovaný medián koncentrace apixabanu v plazmě během 24 h v závislosti na čase od první dávky.
1921801680
50
100
150
Čas po první dávce (h)
Kon
cent
race
api
xaba
nu (n
g/m
L)
5 mg 1x denně2,5mg 2x denně
1x denně
2x denně
Monitorování
Komerční testy PT/INR nejsou příliš vhodné pro stanovení hladiny inhibitorů fXa komerční testy PT/INR jsou variabilní a nekonsistentní a
proto nevhodné pro stanovení hladiny inhibitorů F Xa byla provedena studie s použitím 500 vzorků, ale
měření neprokázalo dobrou korelaci mezi INR hodnotou a koncentrací apixabanu v plasmě
tyto testy se proto nedoporučují
Převzato z Wang et al. Presented at WCCPT 2008; Poster T2TH071
r2=0.3347
0 100 200 300 400 5000.91.01.11.21.31.41.51.6
Koncentrace Apixabanu v plasmě (ng/mL)
INR
Anti-factor Xa test prokazuje přímou lineární korelaci mezi koncentrací apixabanu v plazmě a hodnotami anti-Xa
Anti-faktor Xa chromogenic assay (Diagnostica Stago Rotachrom® Heparin) je vhodný pro stanovení koncentrace apixabanu v plazmě.
Převzato z Barrett et al. Thromb Haemost 2010;104:1263-71
Rotachrom anti-factor Xa
0 100 200 300 400 5000
50100150200250300350400450
Koncentrace Apixabanu v plazmě (ng/mL)
Anti
-fXa
(ap
ixab
an u
nit)
(ng/
mL)
Jak zvládnout pacienty s krvácením ?
neexistuje žádné antidotum předávkování apixabanem může mít za následek zvýšené
riziko krvácení je možno zvážit podání aktivního uhlí až do 3 hodin po užití
apixabanu
v kontrolovaných klinických studiích, perorální podávaní apixabanu zdravým dobrovolníkům v dávkách až 10krát vyšších než denní doporučená dávka nemělo klinicky významné nežádoucí účinky
Doporučení v případě krvácivých komplikací: Přerušit léčbu Vyšetřit zdroj krvácení Chirurgická zástava krvácení Transfuze čerstvé mražené plazmy Podání rekombinantního faktoru VIIa (Novoseven)
APIXABAN a epidurální anestezie
Jak postupovat při použití epidurálních katetrů Neexistují žádné klinické zkušenosti s používáním
apixabanu a intratekálních nebo epidurálních katétrů Proto se doporučuje postupovat s maximální
opatrností Epidurální nebo intratekální katetry musí být
odstraněny minimálně 5 hodin před první dávkou apixabanu
Vyjmutí katetru
12–24 h
5 h
12 h
12 h
12 h
Eliquis SPC 2011
Jaká jsou doporučení u permanentních intratekální nebo epidurální katetrů u pacientů léčených apixaban?
Neexistují žádné klinické zkušenosti s používáním apixabanu současně s permanentními intratekálními nebo epidurálními katétry
Proto se doporučuje postupovat s opatrností Doporučení jsou založena na farmakokinetice přípravku Doporučuje se vyhradit časový prostor 20-30h (tj. 2x
poločas) mezi poslední dávkou apixabanu a vyjmutím katétru Další dávka apixabanu může být podána minimálně 5 hodin
po odstranění katétru
Eliquis SPC 2011
Vyjmutí katetru
12-24h
12 h
12 h
12 h
12 h
X X12 h
20–30 h
5 h
Doporučení ESA o užívání NOAC současně s epidurální anestezií jsou založeny na farmakokinetickém profilu látek
Doporučení Evropské společnosti pro anestezii (ESA)
Apixaban: Zkušenosti s neuraxiální anestezií jsou limitované. Proto se doporučuje dbát opatrnost při použití neuroaxiální anestezie současně s apixabanem.Rivaroxaban: Zkušenosti s neuraxiální anestezií jsou limitované. Proto se doporučuje dbát opatrnosti při použití neuroaxiální anestezie současně s apixabanem.Dabigatran: Výrobce nedoporučuje užití dabigatranu současně s neuroaxiální anestezií.
čas před punkcí/manipulací nebo
vyjmutím katetru
čas po punkcí/manipulací nebo
vyjmutím katetruApixaban 26–30 h 4–6 hRivaroxaban 22–26 h 4–6 hDabigatran Kontraindikované 6 h
Gogarten W et al. Eur J Anaesthesiol 2010;27:999-1015
ZÁVĚR Apixaban je představitel nových
antitrombotik ze skupiny xabanů přímý a selektivní inhibitor fXa (fXa -
centrální úloha v koagulační kaskádě) vysoká biologická dostupnost dlouhý plazmatický poločas duální vylučování (játra, ledviny) jednotné dávkování (úprava dávky není
nutná)
BMS/Pfizer confidential. For internal use only. Not for further
distribution.
28
ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU
Název: ELIQUIS 2,5 mg potahované tablety. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jedna potahovaná tableta obsahuje apixabanum 2,5 mg. Terapeutické indikace: Prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 2,5 mg perorálně 2x denně. Počáteční dávka by měla být užita 12 až 24 hodin po operaci. Doporučená délka léčby je: u hospitalizovaných pacientů po elektivní náhradě kyčelního kloubu 32 až 38 dní, u hospitalizovaných pacientů po elektivní náhradě kolenního kloubu 10 až 14 dní. Dávka se neupravuje s ohledem na věk, pohlaví a hmotnost. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, klinicky významné aktivní krvácení, jaterní onemocnění spojené s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení. Zvláštní upozornění: Doporučuje se, aby byl přípravek používán s opatrností v podmínkách vyššího rizika krvácení, jako jsou například: vrozené nebo získané krvácivé poruchy; aktivní vředová gastrointestinální choroba; bakteriální endokarditida; trombocytopenie; poruchy destiček; anamnéza hemoragické cévní mozkové příhody; závažná nekontrolovaná hypertenze; a nedávná mozková, míšní nebo oční operace. Permanentní epidurální nebo intrathekální katetry musí být odstraněny nejpozději 5 hodin před podáním první dávky přípravku Eliquis. Podávání přípravku ELIQUIS by se mělo přerušit, jestliže se vyskytne závažné krvácení. Renální nedostatečnost: u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min nebo u hemodialyzovaných pacientů se apixaban nedoporučuje. U pacientů s mírnou nebo středně závažnou renální nedostatečností není nutná úprava dávkování. Jaterní nedostatečnost: apixaban se nedoporučuje u pacientů se závažnou jaterní nedostatečností a doporučuje se používat s opatrností u pacientů s mírnou nebo středně závažnou jaterní nedostatečností. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Užívání se nedoporučuje u pacientů, kteří současně užívají systémově silné inhibitory CYP3A4 a P-gp, jakými jsou azolová antimykotika a inhibitory HIV proteázy. Při současném podávání se slabšími inhibitory CYP3A4 a/nebo P-gp není nutná úprava dávky apixabanu. Při současném podávání apixabanu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp není nutná žádná úprava dávky apixabanu, avšak silné induktory CYP3A4 a P-gp by se měly současně podávat s opatrností. V důsledku vyššího rizika krvácení se musí přípravek používat se zvýšenou opatrností, jestliže jsou pacienti současně léčeni kterýmikoli jinými antikoagulancii. Přípravek ELIQUIS je nutné užívat s opatrností při současné léčbě s NSAID (včetně kyseliny acetylsalicylové). Přípravky spojené se závažným krvácením nejsou doporučeny k současnému podání s přípravkem ELIQUIS. Těhotenství a kojení: Užívání apixabanu v průběhu těhotenství se nedoporučuje. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Apixaban nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky: Časté: anémie, krvácení, nevolnost, kontuze. Méně časté: trombocytopenie, hypotenze, gastrointestinální krvácení, hematochezie, zvýšení transamináz, vyšší AST, vyšší gammaglutamyltransferáza, abnormální jaterní testy, vyšší krevní alkalická fosfatáza, vyšší krevní bilirubin, hematurie, krvácení po zákroku. Předávkování: Neexistuje antidotum přípravku ELIQUIS. Předávkování apixabanem může způsobit vyšší riziko krvácení. Zvláštní opatření pro uchování: Nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Druh obalu a velikost balení: Blistry s 10 potahovanými tabletami. Krabičky obsahují 10, 20 a 60, 100 tablet. Držitel rozhodnutí o registraci: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers-Squibb House,Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH, Velká Británie Registrační číslo: EU/1/11/691/001-5. Datum první registrace: 18.05.2011. Datum poslední revize textu: 18.05.2011. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Dříve než předepíšete tento lék, přečtěte si prosím úplné znění Souhrnu údajů o přípravku. Podrobné informace o tomto přípravku jsou dostupné na adresách zástupců držitele rozhodnutí o registraci v ČR: Bristol-Myers Squibb spol. s r. o., Olivova 4/2096, 110 00 Praha 1, Pfizer, spol. s r.o., Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5.
Reference: Příslušné reference naleznete na jednotlivých diapozitivech a na vyžádání na Pfizer Medical Info – [email protected]
ELQ- 2012.01.026 432CZ12PM016
Typ operace
Hluboká žilní trombóza (DVT)
%
Plicní embolizace (PE)%
Celkem Proximální Celkem Smrtící
TEP kyčelního kloubu 42 - 57 18 - 36 0,9 - 28 0,1 – 2,0
TEP kolenního kloubu 41 - 85 5 - 22 1,5 - 10 0,1 – 1,7
Geerts WH, et al: Prevention of Venous Thromboembolism: American College of Chest Physicians (8th Edition). Chest 2008;133;381S-453S.
Očekávané četnosti DVT a PE u pacientů podstupujících operační ortopedický výkon (v případě, že není použita tromboprofylaktická léčba)
při použití profylaktické léčby se klinicky manifestní TEN vyskytuje u 1,3% -10% pacientů v období 3 měsíců po operaci a je nejčastější příčinou opakované hospitalizace pacientů.
ORTOPEDICKÝ VÝKON Při ortopedickém výkonu jsou přítomny prakticky
všechny faktory pro hemokoagulaci
Virchowova trias:1. poškození cévní stěny (opich, ligatura,
elektrokoagulace)2. stáza krve (sádrová fixace, turniket)3. aktivace hemokoagulačních faktorů při
mechanickém poškození tkáně (traumatizace měkkých tkání, poškození kostní dřeně – vyplavení tkáňového faktoru, zvýšení koncentrace trombinu a fibrinopeptidu A, prokoagulační působení cementové hmoty)
Chlumský J. a kolektiv: Antikoagulační léčba, 1. vydání. Praha. Grada Publishing, 2005
prokoagulačnífaktory
antikoagulačnífaktory
Hemostatická rovnováha
prokoagulačnífaktory
antikoagulačnífaktory
Hemostatická rovnováha narušena
Klener P.et al.: Vnitřní lékařství. 4. přepracované a doplněné vydání. Praha, Galén, 2011
Trombembolická nemoc Přítomnost trombů v žilním řečišti, kde působí
částečnou či úplnou obstrukci žilního toku.
Stav se může následněkomplikovat uvolněnímtrombu a jeho embolizacído plic
Poul H.: Trombofilní stavy významné v patogenezi žilní tromboembolické nemociDoporučení pro klinickou praxi 2006
Rizikové faktory TEN vrozené koagulační poruchy – trombofilní
stavy (Leiden.mutace)
získané koagulační poruchy – VĚK pacienta!
nad 75 let postihuje TEN asi 1% populace
do 40 let 0,01% populace
náhrady kloubů hlavně u starších nemocných