Apfs Hormonas Ii_2014-15 s1

15-01-2015

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HORMONOTERAPIA II Eixo Hipotlamo-Hipfise

Tiride

Contraceo hormonal

Ana Patrcia Fontes de Sousa

Laboratrio de Farmacologia e Neurobiologia

ICBAS-UP

12 de dezembro de 2014

Farmacologia I

Mestrado Integrado em Medicina

Farmacologia e Teraputica I

Mestrado Integrado em Medicina Veterinria

Eixo Hipotlamo-Hipfise

O Sistema Endcrino

controlado Centralmente.

O controlo do

Metabolismo,

Crescimento e

Reproduo mediado

por uma combinao de

sistemas Endcrinos e

Nervosos localizados no

HIPOTLAMO e na

HIPFISE (Pituitria).

Existem vias de retro-

regulao + /- entre as

Hormonas Hipotlamo

Adenohipfise

Glndulas, para alm do

controlo por outros locais

do SNC (DA, NA, 5-HT)

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. HIPFISE:

-Base do crebro, na Sela turca

- Constituda por um lobo:

- Anterior (ADENOHIPFISE, AH)

- Posterior (NEUROHIPFISE, NH)

- Contacta com o HIPOTLAMO (HI) atravs de

Fibras Neurosecretoras e vasos sanguneos -

Sistema Venoso Portal


. Os neurnios Hipotalmicos sintetizam e

libertam substncias como:

1)A GHRH; TRH; CRH e GnRH, que vo regular

a libertao das Hormonas peptdicas

ADENOHIPOFISRIAS (GH; TSH; ACTH; LH e

FSH) para o sangue. exceo da PRL (que

atua diretamente no tecido mamrio / tero)

todas as restantes Hormonas AH vo

estimular a produo de Hormonas em

Glndulas perifricas ou no Fgado.

2)A Oxitocina e a Vasopressina (ADH) so

Hormonas nonapeptdicas

NEUROHIPOFISRIAS, produzidas pelos

neurnios Hipotalmicos, sendo armazenadas

na Hipfise Posterior de onde se libertam para

o sangue, segundo a necessidade.

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THE PITUITARY GLAND

The pituitary gland comprises three different structures arising from two different embryological precursors. The anterior pituitary and the intermediate lobe arederived from the endoderm of the buccal cavity, while the posterior pituitary is derived from neural ectoderm. The main parts of the gland, the anterior and posteriorlobes, receive independent neuronal input from the hypothalamus, with which they have an intimate functional relationship.

THE ANTERIOR PITUITARY GLAND (ADENOHYPOPHYSIS)

The adenohypophysis secretes a number of hormones crucial for normal physiological function. Within this tissue are specialised cells such as corticotrophs,lactotrophs (mammotrophs), somatotrophs, thyrotrophs and gonadotrophs, which secrete hormones that regulate different endocrine organs of the body (Table32.1). Interspersed among these are other cell types, including the folliculostellate cells that exert a nurturing and regulatory influence on the hormone-secretingendocrine cells.

1The word 'factor' was originally coined at a time when their structure and function were not known. These are blood-borne messengers, and as such are clearly hormones.Nevertheless, the term 'factor', however irrational, lingers on.

Secretion from the anterior pituitary is largely regulated by the release from the hypothalamus of 'factors'-in effect local hormones-that reach the pituitary through the

bloodstream.1 The blood supply to the hypothalamus divides to form a meshwork of capillaries, the primary plexus (Fig. 32.1), which drains into the hypophysealportal vessels. These pass through the pituitary stalk to feed a secondary plexus of capillaries in the anterior pituitary. Peptidergic neurons in the hypothalamussecrete a variety of releasing or inhibitory hormones directly into the capillaries of the primary capillary plexus (Table 32.1 and Fig. 32.1). Most of these regulate thesecretion of hormones from the anterior lobe, although the melanocyte-stimulating hormones (MSHs) are secreted mainly from the intermediate lobe.

Negative feedback pathways between the hormones of the hypothalamus, the anterior pituitary and the peripheral endocrine glands regulate the release ofstimulatory hormones and integrate the functions of individual components of the endocrine system into a functional whole. In long negative feedback pathways,hormones secreted from the peripheral glands exert regulatory actions on both the hypothalamus and the anterior pituitary. The mediators of the short negativefeedback pathways are anterior pituitary hormones that act directly on the hypothalamus.

The peptidergic neurons in the hypothalamus are themselves influenced by other centres within the central nervous system (CNS) mediated through pathways thatrelease dopamine, noradrenaline, 5-hydroxytryptamine and the opioid peptides (which are particularly abundant in the hypothalamus, see Ch. 19). Hypothalamiccontrol of the anterior pituitary is also exerted through the tuberohypophyseal dopaminergic pathway (see Ch. 38), the neurons of which lie in close apposition to theprimary capillary plexus. Dopamine secreted directly into the hypophyseal portal circulation reaches the anterior pituitary in the blood.

HYPOTHALAMIC HORMONES

The secretion of anterior pituitary hormones, then, is primarily regulated by the releasing factors that originate in the hypothalamus. These are listed in Table 32.1and the most significant are described in more detail below. Somatostatin and gonadotrophin-releasing hormone are used therapeutically, the rest being used fordiagnostic tests or as research tools. Many of these factors also function as neurotransmitters or neuromodulators elsewhere in the CNS (Ch. 38).

SOMATOSTATIN

Somatostatin is a peptide of 14 amino acid residues. It inhibits the release of growth hormone and thyroid-stimulating hormone (TSH, thyrotrophin) from the anteriorpituitary (Fig. 32.2), and insulin and glucagon from the pancreas; it also decreases the release of most gastrointestinal hormones, and reduces gastric acid andpancreatic secretion.

page 394

page 395

Table 32-1. Hormones secreted by the hypothalamus and the anterior pituitary and related drugs

Hypothalamic

factor/hormonea Effect on anterior pituitary Main effects of anterior pituitary hormone

Corticotrophin-releasingfactor (CRF)

Releases adrenocorticotrophichormone (ACTH, corticotrophin)Analogue: tetracosactide

Stimulates secretion of adrenal cortical hormones (mainly glucocorticoids); maintainsintegrity of adrenal cortex

Thyrotrophin-releasinghormone (TRH)Analogue: protirelin

Releases thyroid-stimulatinghormone (TSH; thyrotrophin)

Stimulates synthesis and secretion of thyroid hormones, thyroxine and tri-iodothyronine; maintains integrity of thyroid gland

Growth hormone-releasing factor (GHRF,somatorelin)Analogue: sermorelin

Releases growth hormone (GH;somatotrophin)Analogue: somatropin

Regulates growth, partly directly, partly through evoking the release of somatomedinsfrom the liver and elsewhere; increases protein synthesis, increases blood glucose,stimulates lipolysis

Growth hormone release-inhibiting factor(somatostatin)Analogues: octreotide,lanreotide

Inhibits the release of GH Prevents effects above as well as TSH release

Gonadotrophin (orluteinising hormone)-releasing hormone(GnRH)Analogue: gonadorelin

Releases follicle-stimulatinghormone (FSH; see Ch. 34)

Stimulates the growth of the ovum and the Graafian follicle in the female, andgametogenesis in the male; with LH, stimulates the secretion of oestrogen throughoutthe menstrual cycle and progesterone in the second half

Releases luteinising hormone(LH) or interstitial cell-stimulatinghormone (see Ch. 34)

Stimulates ovulation and the development of the corpus luteum; with FSH, stimulatessecretion of oestrogen and progesterone in the menstrual cycle; in male, regulatestestosterone secretion

Prolactin-releasing factor(PRF)

Releases prolactin Together with other hormones, prolactin promotes development of mammary tissueduring pregnancy; stimulates milk production in the postpartum period

Prolactin release-inhibiting factor (probablydopamine)

Inhibits the release of prolactin Prevents effects above

Melanocyte-stimulatinghormone (MSH)-releasing factor

Releases -, - and -MSH Promotes formation of melanin, which causes darkening of skin; MSH is anti-inflammatory and helps to regulate feeding

MSH release-inhibitingfactor

Inhibits the release of -, - and-MSH

Prevents effects above

aThese hormones are often spelled without the 'h' (e.g. corticotropin, thyrotropin, etc) in contemporary texts. We have retained the original nomenclature in this edition.

Octreotide is a long-acting analogue of somatostatin (Ch. 19). It is used for the treatment of carcinoid and other hormone-secreting tumours (Ch. 15). It also has aplace in the therapy of acromegaly (a condition in which there is oversecretion of growth hormone in an adult). It also constricts splanchnic blood vessels, and isused to treat bleeding oesophageal varices. Octreotide is generally given subcutaneously. The peak action is at 2 h, and the suppressant effect lasts for up to 8 h.

Unwanted effects include pain at the injection site and gastrointestinal disturbances. Gallstones and postprandial hyperglycaemia have also been reported, andacute hepatitis or pancreatitis has occurred in a few cases.

Lanreotide has similar effects and is also used in the treatment of thyroid tumours.

GONADOTROPHIN-RELEASING HORMONE

Gonadotrophin- (or luteinising hormone-) releasing hormone is a decapeptide that releases both follicle-stimulating hormone and luteinising hormone from

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Hormonas Neurohipofisrias

- A ADH uma hormona libertada pela

NeuroHipfise quando se verifica:

. Osmolaridade do plasma

(osmorrecetores no Hipotlamo - sede)

. Hipotenso / Hipovolmia

(barorrecetores sist. vasc; Ang) . Dor, nusea, hipoxia

- Tem propriedades:

. Anti-diurticas

(reabsoro de gua nos rins)

. Vasopressoras

(contrao msculo liso vascular)

- ADH gera Diabetes insipidus (central/nefrognica)

(grande volume de urina diluda)

1.1) Hormona Anti-Diurtica (ADH) ou Vasopressina


- A ADH produzida nos

neurnios parvocelulares e

magnocelulares (ncleos

Supratico e Paraventricular).

- ADH pode ainda ser produzida

no e nas gl. suprarrenais

- A ADH um nonapptido que

na > parte dos mamferos tem

na posio 8 a arginina, mas

nos Sunos tem lisina.

- Anlogos estveis (> durao):

. Desmopressina

. Terlipressina

. Ornipressina

. Felipressina

- A ADH atua em recetores do subtipo:

V1a (Vasos, adrenais, miomtrio, bexiga, plaquetas, )

V1b (Hipfise anterior, adrenais, SNC, )

V2 (Tbulos Renais, regulam lib. Fatores Coagulao)


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Recetores do subtipo V1 Recetores do subtipo V2

Recetores V1 Acoplados Protena Gq Promovem Vasoconstrio, agregao

plaquetria, libertao de ACTH

Recetores V2 Acoplados Protena Gs Exocitose e Endocitose de Aquaporinas

(AQ2) na membrana apical. Aumentam a

reabsoro de gua no ducto coletor.




. VASOPRESSINA

- Administrao IM, EV, IT*

- SV = 15 minutos

- Metabolizao Heptica,

Renal e tecidular (peptidases)

. DESMOPRESSINA

- Administrao PO, SC, IM, EV, Intranasal

- Biodisponibilidade PO < 1%

- Biodisponibilidade Intranasal 3-4%

- SV = 1,5 a 2,5 horas

FARMACOCINTICA:

. VASOPRESSINA ( V1 e V2 )

- Tx Diabetes insipidus

- Varizes esofgicas (TERLIPRESSINA; EV)

- Divertculos colnicos (sangrantes)

- *Ressuscitao CP

. DESMOPRESSINA ( > V2 )

- Tx Diabetes insipidus

- Enurese noturna

- Coagulopatias

. Felipressina e Ornipressina ( > V1a )

- Vasoconstritores

(em associao c/ Anest. Locais)

INDICAES TERAPUTICAS:

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- Os AINEs e a carbamazepina

aumentam o efeito da ADH

- O ltio, a colchicina e os

alcalides da vinca diminuem o

efeito da ADH (interferirem com os microtbulos, dificultam a exocitose das

Aquaporinas)

- Vasopressina por via EV pode

causar espasmos nas artrias

coronrias (ultrapassado com

adm. nasal de Desmopressina)

Contraindicaes:

- Tratamento da Hiponatrmia

(insuficincia ) que cursa com elevados nveis de Vasopressina:

. CONIVAPTAN ( V1a ~ V2 )

. TOLVAPTAN ( 30xs > V2 )

ANTAGONISTAS da VASOPRESSINA:

Toxicidade:


1.2) OXITOCINA

- A Oxitocina uma hormona libertada pela

NeuroHipfise durante :

. o trabalho de parto

. a lactao

- Efeitos mais evidentes:

. induo do parto

. promoo / das Contraes Uterinas

(muito importante na fase de expulso e

de eliminao da placenta e membranas

- reduz as hemorragias)

. promoo da contrao das clulas

Mioepiteliais mamrias (sada do leite)

- Efeitos menos evidentes/documentados:

. da ansiedade, do medo, melhoria do

comportamento social, perda de memria, etc

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1.2) OXITOCINA

- Produzida nos neurnios dos ncleos

Paraventricular e Supratico.

- Pode ainda ser produzida nos

ovrios, endomtrio e placenta.

- A Oxitocina um nonapptido que

difere da Vasopressina apenas em 2

aminocidos (posio 3 e 8):

- A Vasotocina ~ Oxitocina, mas existe

apenas em Vertebrados No Mamferos


1.2) OXITOCINA

- A Oxitocina liga-se a recetores

acoplados Protenas Gq /11,

ativando a via do PLC - IP3 - Ca2+

- A [ ] aumenta a frequncia e

fora das contraes uterinas.

- A [ ] as contraes ficam

sustentadas e podem ativar

recetores da Vasopressina,

gerando um ef. Antidiurtico

e Vasopressor.

FARMACOCINTICA: FARMACODINAMIA:

- Administrao IM, EV, Intranasal

- SV = 5 minutos

- Metabolizao Heptica,

Renal e tecidular (peptidases)

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1.2) OXITOCINA

- Induo de parto e reverso da

inrcia uterina (EV). O crvix deve

estar dilatado e o feto tem que estar

com a apresentao normal.

- Pouco leite (intranasal). Facilita

a sua libertao, mas no

galatopoitica

Contraindicaes:

INDICAES TERAPUTICAS:

- Reteno de fludos (efeito

mediado pela Vasopressina), que

pode gerar hiponatremia.

- Hipotenso (taquicardia reflexa)

Toxicidade:

Antagonistas:

Relaxam o miomtrio e atrasam

o parto:

. Atosibano: antagonista dos

recetores da Oxitocina . Salbutamol/Ritodrina: agonista 2 adrenrgico (ant. Fisiolgico)

- Stress fetal

- Prematuridade

- Apresentao incomum

- Rutura uterina


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Hormonas Adenohipofisrias

Hormona

AdenoHipofisria

Hormona

Hipotalmica

rgo

Alvo

Mediador

Final

Hormona do

Crescimento (GH,

Somatotropina)

. Hormona libertadora da

Hormona de Crescimento

(GHRH)(+)

. Somatostatina (-)

Fgado; msculo,

Osso, Rins, etc

Fator de Crescimento

semelhante Insulina

(IGF-1)

Hormona estimulante

da Tiride (TSH)


Tirotropina (TRH) (+)

Tiride Tiroxina e

Triiodotironina

Adrenocorticotropina

(ACTH)


Corticitropina (CRH) (+)

Crtex Adrenal Glicocorticides,

Mineralocorticides e

androgneos

Hormona Estimulante

Folicular (FSH)

Hormona Lutenizante

(LH)

Gonadotropinas (GnRH)

(+)

Gnadas Estrognios,

Progesterona,

Testosterona

Prolactina (PRL) Dopamina (-) Mama


2.1) PROLACTINA

- A Prolactina uma hormona libertada pelos

lactotrofos da AdenoHipfise, de forma

pulstil.

- A secreo da Prolactina encontra-se sobre

controlo tnico inibitrio do Hipotlamo, via

Dopamina que atua nos recetores D2 dos

lactotrofos.

- Estmulos para a libertao de Prolactina:

mamar; choro das crias e talvez fatores

libertadores de Prolactina no Hipotlamo

como a TRH (?) a Oxitocina (?) e os

estrognios (?)

- a principal hormona responsvel pela

Lactao

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2.1) PROLACTINA

- A Prolactina uma hormona constituda por 198

aminocidos, que se liga a recetores do tipo

tirosina-cinase (sob a forma de dmero),

induzindo a sua auto-fosforilao pela via da

Jak/Stat. O Stat migra para o ncleo modificando

a expresso gnica.

- Promove a proliferao do tecido mamrio

(durante a gestao)

- Inibe a libertao de Gonadotrofinas e/ou a sua

resposta nos ovrios (durante a lactao a

ovulao no regular)

- No existe Prolactina comercialmente disponvel

para compensar a HIPOPROLACTINMIA


2.1) PROLACTINA

- a HIPERPROLACTINMIA muito mais comum.

Est associada a adenomas que libertam

Prolactina.

. Cursa com Amenorreia, Galactorreia,

Hipogonadismo (inibe lib. GnRH) e LUTELISE*

. Tratamento: AGONISTAS D2 da DOPAMINA:

-Bromocriptina (SV = 7 horas)**

-Cabergolina (SV = 65 horas)**

-Pergolide (SV = 20 horas)

-Quinagolide (SV = 20 horas)

Tratamento: antaGONISTAS 5HT1 da SEROTONINA:

-Metergolina**

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2.1) PROLACTINA

- a HIPERPROLACTINMIA muito mais comum.

Est associada a adenomas que libertam

Prolactina.

. Cursa com Amenorreia, Galactorreia,

Hipogonadismo (inibe lib. GnRH) e LUTELISE*

. Vias de administrao: PO e intravaginal

. Metabolizao heptica e excreo renal

. Ef. Laterais: Vmitos, sedao, hipotenso

**Na cadela/gata:

Tx Pseudogestao e *ABORTIVO


Hormona

AdenoHipofisria

Hormona

Hipotalmica

rgo

Alvo

Mediador

Final

Hormona do

Crescimento (GH,

Somatotropina)



(GHRH)(+)

. Somatostatina (-)

Fgado; msculo,

Osso, Rins, etc


semelhante Insulina

(IGF-1)

Hormona estimulante

da Tiroide (TSH)



Tiroide Tiroxina e

Triiodotironina


(ACTH)





androgneos

Hormona Estimulante

Folicular (FSH)

Hormona Lutenizante

(LH)


(+)

Gnadas Estrognios,

Progesterona,

Testosterona


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2.2) HORMONAS TIROIDEIAS

As Hormonas Tiroideias regulam o metabolismo

em geral, a diferenciao e o desenvolvimento celular.

Atuam em praticamente todas as clulas do

organismo.

A Glndula Tiroide constituda por 2 tipos celulares:

- Clulas C

. contm CALCITONINA, importante no metabolismo

do clcio

- Clulas Foliculares

. contm as HORMONAS TIROIDEIAS:

Triiodotironina (T3)

Tetraiodotironina (Tiroxina, T4)



. A unidade funcional da Tiroide o FOLCULO ou CINO

- Cada FOLCULO tem uma camada externa de clulas

epiteliais volta do lmen, preenchido com colide

espesso, rico em TIROGLOBULINAS.

- volta de cada FOLCULO existe uma densa rede de

capilares (irrigao abundante da glndula).

TIROGLOBULINA:

- uma glicoprotena que contm cerca de 115

resduos de Tirosina, 8-10% glcidos e 0,2-1% de IODO

- sintetizada, glicosilada e secretada para o lmen

do FOLCULO, onde ocorre a IODAO dos resduos de

Tirosina.

SNTESE, ARMAZENAMENTO E SECREO DAS HORMONAS TIROIDEIAS:

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1) CAPTAO DE IODETO

2) OXIDAO DO IODETO e IODAO DA TIROSINA

3) ACOPLAMENTO DAS IODOTIRONINAS

4) SECREO DAS HORMONAS TIROIDEIAS

1) CAPTAO DE IODETO

. um processo que ocorre

contra o gradiente (1:25), por

transporte ativo (Na2+/K+ ATPase)

. Envolve 2 transportadores:

- Simporte Na2+/I- (NIS) na

membrana Basolateral (TSH-sensvel)

- Transportador Cl-/I- (PDS) ou

pendrin na membrana Apical (?)




2) OXIDAO DO IODETO e IODAO DA TIROSINA

. A Organificao do Iodo, que implica

a sua oxidao e incorporao na

Tiroglobulina catalisada pela enzima TIROPEROXIDASE:

- localizada na interface das clulas

foliculares com o colide

- requer a presena de H2O2 - Oxidao do Iodeto s acontece na

Tiride e muito rpida (~40)

. A Iodao acontece depois da

tirosina ser incorporada na

Tiroglobulina

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2) OXIDAO DO IODO e IODAO DA TIROSINA

. A Organificao do Iodo, que

implica a sua oxidao e

incorporao na Tiroglobulina

catalisada pela enzima TIROPEROXIDASE:

- Os resduos de Tirosina so

Iodinados primeiro na posio 3 do

anel, formando MONOIODOTIROSINA

(MIT) e depois na posio 5,

formando DIIODOTIROSINA (DIT).




3) ACOPLAMENTO DAS IODOTIRONINAS

. As molculas de MIT e DIT formam pares

originando a:

T3 - Triiodotironina (MIT+ DIT)

T4 - Tetraiodotironina (DIT + DIT)

. A Tiroglobulina mantem uma reserva de

T3 e T4 para vrias semanas, assegurando

a existncia de Hormonas Tiroideias por

vrias semanas, mesmo quando o Iodo

no providenciado pela Dieta

. 70% do Iodo da Tiroglobulina est sob a

forma de MIT e DIT. 30% na forma T3 e T4

MIT

T3 = MIT+ DIT

DIT

T4 = DIT+ DIT

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4) SECREO DAS HORMONAS TIROIDEIAS

. Quando estimuladas pela TSH,

as clulas foliculares promovem

na membrana Apical a pinocitose

da Tiroglobulina

. As vesculas endocitadas

fundem-se com lisossomas

. Nos fagolisossomas as enzimas

proteolticas libertam a T3 e T4 para o plasma

. O excedente de MIT e DIT

recuperado pelas clulas, sendo o

Iodeto reaproveitado



CIRCULAO PLASMTICA DAS HORMONAS TIROIDEIAS:

. A T3 e T4 so hormonas Lipoflicas, logo

so transportadas no plasma com o auxlio

de protenas transportadoras:

- TBG (Globulina de ligao Tiroxina)

- TBPA (Pre-albumina de ligao Tiroxina)

. Embora a quantidade libertada de T4 seja

4 a 5 Xs > que a de T3 , a quantidade livre

no plasma de T4 ~ T3

. Depois d-se a deiodao de T4 em T3 (T3 10 Xs > afinidade p/o recetor que T4 )

. A T3 e T4 so ento desaminadas, descarboxiladas e conjugadas com cido

glicurnico e sulfrico no fgado. A excreo Renal e Biliar.

. Clearance da T4 de ~6 dias. Da T3 20 Xs + rpida.

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AO DAS HORMONAS TIROIDEIAS:

. As HORMONAS TIROIDEIAS regulam o

Metabolismo, a Diferenciao e o

Desenvolvimento de praticamente

todas as clulas

. Aumentam o Metabolismo do

Carbohidratos, Protenas e Lpidos (em

associao com a Insulina, Glucago,

Glucocorticides e Catecolaminas)

. Atua na transcrio do gene da Hormona do Crescimento

. a frequncia (arritmias), o consumo de O2 e favorece a calorignese.

. A T3 cerca de 5 Xs + ativa que a T4

Deiodinase



AO DAS HORMONAS TIROIDEIAS:

. Desloca o Corepressor e liga-se a Coativadores

. Este complexo THR-RXR-Coativador ativa a transcrio gnica, altera a sntese

proteica e o fentipo celular

. T3 e T4 so transportadas p/ o

citoplasma clula

. A T4 convertida em T3 pelas

Deiodinases

. A T3 vai para o Ncleo e liga-se ao

Recetor da Hormona Tiride (THR)

. Promove a heterodimerizao com

o Recetor Retinide X (RXR)

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REGULAO DA FUNO TIROIDEIA:

. A TRH (Thyrotrophin-releasing hormone) libertada pelo

Hipotlamo em resposta a vrios estmulos

. A TRH vai promover a libertao de TSH (Thyroid-

stimulating hormone) pela Adeno-hipfise, efeito este

contrariado pela Somatostatina, Dopamina e

Corticosterides.

. A TSH vai promover a sntese e libertao de T3 e T4

da Tiride

. A T3 e T4 inibem a sntese e libertao de TRH e TSH

. Pequenas quantidades de Iodeto so necessrias

para produzir Hormonas tiroideias, mas Grandes

quantidades inibem a sntese e libertao de T3 e T4



REGULAO DA FUNO TIROIDEIA:

. A TSH liga-se a recetores metabotrpicos

na membrana das clulas foliculares,

promovendo:

- da captao de iodeto, por da

expresso de Transportadores (NIS)

- a sntese/libertao da Tiroglobulina

- gerao H2O2 e Iodao da Tirosina

- a endocitose/protelise da Tiroglobulina

- secreo da T3 e T4

- fluxo sanguneo na Tiride

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ALTERAO DA FUNO TIROIDEIA:

. HIPERTIROIDISMO (Tirotoxicose)

- atividade das Hormonas Tiroideias

- Cursa com: taxa metablica; taquicardia,

calor, hiperatividade, polifagia, perda peso

- Causas: Bcio simples (def. Iodo)

Autoimune (Bcio txico difuso)

Adenoma (Bcio nodular txico)

- GATOS . HIPOTIROIDISMO (mixedema)

- atividade das Hormonas Tiroideias

- Cursa com: taxa metablica;

bradicardia, frio, letargia, discurso lento,

confuso mental, espessamento da pele

- Causas: Autoimunes ou Radioterapia

- CES



TRATAMENTO FARMACOLGICO DO HIPERTIROIDISMO :

. 1) TIOAMIDAS

. 2) INIBIDORES ANINICOS

. 3) IODETOS

. 4) MEIOS DE CONTRASTE IODADOS

. 5) IODO RADIOATIVO

. 6) Bloqueadores -Adrenrgicos

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. 1) TIOAMIDAS (TIOUREILENOS)

- PROPILTIOURACILO (PTU)

- METIMAZOL (MTM)

- CARBIMAZOL (convertido em METIMAZOL)

FARMACODINAMIA:

- Bloqueiam a Tiroperoxidase que catalisa a reao de Organificao do Iodo,

impedido a sntese da T3 e T4

- Bloqueiam a unio das Iodotirosinas, impedido a sntese da T3 e T4

- Bloqueiam, na periferia, a Deiodao da T4 em T3 (+++PTU)

- Como afetam a sntese e no a libertao das hormonas, as melhorias

demoram 3-4 semanas para serem visveis (tempo para esgotar as reservas de T4)




FARMACOCINTICA:

- Administrao: PO, cada 6-8 horas

- PTU rapidamente absorvido (pico no soro em ~ 1 horas)

- PTU tem uma biodisponibilidade de 50-80% (1 passagem pelo fgado)

- PTU acumula-se na Tiroide

- PTU tem SV plasmtica = 1,5 horas

- Metabolizao: heptica (conjugao com cido Glicurnico)

- Excreo: renal (inativa) em ~ 24h



- METIMAZOL (MTM)


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FARMACOCINTICA:

- Administrao: PO, cada 24 horas

- MTM rapidamente absorvido (tempo varivel)

- MTM tem SV plasmtica = 6 horas

- MTM acumula-se na Tiroide

- Excreo: renal (60-70% em natureza) em ~ 48h

- Passam a barreira placentria:

. Hipotiroidismo Fetal

. MTM associado a malformaes

- So secretadas no leite



- METIMAZOL (MTM)





TOXICIDADE:

- Reaes adversas em 3-12% dos casos

- Mais comuns: nasea, rash cutneo, alterao do sabor/cheiro (MTM)

- Hepatotoxicidade

PTU : Hepatite e o MTM : ictercia colesttica

- Agranulocitose (0,1-0,5% - pode ser fatal (+ idosos))



- METIMAZOL (MTM)


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- PERCLORATO (ClO4-)

- PERTECNETATO (TcO4-)

- TIOCIANATO (SCN-)

FARMACODINAMIA:

- Bloqueiam a captao de Iodeto para a Tiroide, atravs da Inibio Competitiva

pelo transportador (NIS)

- O seu efeito pode ser ultrapassado por grandes quantidades de IODETOS, pelo

que a sua eficcia pode ser imprevisvel

- O Perclorato de Potssio em pacientes com Hipertiroidismo induzido pelos

iodetos, bloqueia a sua captao. Pode induzir anemia aplstica (uso raro).




. 3) IODETOS

FARMACODINAMIA:

- Antes da introduo das TIOAMIDAS na dcada 40, este era o grupo de eleio

para o tratamento do Hipertiroidismo

- Os IODETOS Organificao do Iodo

libertao de T3 e T4

(doses > 6 mg/dia associada protelise da Tiroglobulina)

vascularizao das glndulas tirides hiperplsicas

- Os IODETOS podem induzir Hipo ([]) ou Hipertiroidismo ([])

- Sintomas de Hipertiroidismo melhoram em 2 a 7 dias (podem ser usados nas

Tempestades Tiroideias). til na preparao para a cirurgia de Tiroides frgeis,

muito grandes e vascularizadas

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. 3) IODETOS

USO CLNICO:

- Apresentam a desvantagem de aumentar as reservas intraglandulares de IODO:

. atrasa a terapia com TIOAMIDAS (deve ser administrado depois)

. impede a terapia com IODO RADIOATIVO por vrias semanas

- Devem ser usados em Terapias Combinadas

- Evitar em gestantes (induz bcio fetal)

- Reaes adversas (IODISMO) pouco comuns e reversveis

- Ulcerao das mucosas, conjuntivite, febre, sabor metlico, hemorragias,

TOXICIDADE:





- DIATRIZOATO (PO)

- IOHEXOL (PO, EV)

- IPODATO de CLCIO (PO) (GATO)

FARMACODINAMIA:

- Os CONTRASTES IODADOS

converso de T4 a T3 no fgado, rins, hipfise e crebro

(melhoria da sintomatologia em 3 dias)

Inibem prolongadamente a libertao de T4 e T3

- Usados na Tempestade Tiroideia, quando outros agentes so Contraindicados

- Toxicidade semelhante dos IODETOS

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. 5) IODO RADIATIVO

- 131I (PO) (+SC/EV-gato)

FARMACODINAMIA:

- O IODO RADIOATIVO

nico Istopo usado no Tx da Tirotoxicose

Administrao PO como 131I de sdio, absoro rpida, incorporao nos

folculos da tiroide. Destruio do parnquima em poucas semanas.

Eficcia depende da emisso de radiao (* e ) e da sua penetrabilidade

(400 2000 m)

SV = 5 dias

Fcil administrao, baixo custo, sem dor.

- No administrar a gestantes ou lactantes

*CITOTOXICIDADE





- PROPRANOLOL

- METOPROLOL

- ATENOLOL

FARMACODINAMIA:

- Bloqueiam recetores -adrenrgicos, melhorando a sintomatologia da

Tirotoxicose associada estimulao simptica.

- Reduzem a converso perifrica de T4 em T3.

- O PROPRANOLOL o mais utilizado.

- Melhoram a sintomatologia MAS no alteram os nveis de hormonas

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. 1) TIOAMIDAS


. 3) IODETOS


. 5) IODO RADIOATIVO





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TRATAMENTO FARMACOLGICO DO HIPOTIROIDISMO :

. No tratamento do HIPOTIROIDISMO no

existem frmacos que aumentem a sntese e a

libertao das Hormonas Tiroideias.

. por isso feita a suplementao com:

- TIROXINA (T4) PO, 50 100 g/dia,

como 1 escolha

- LIOTIRONINA (T3) PO, incio de ao rpido,

mas de curta durao.

Reservado para emergncias

(ex: mixedema coma)

* Cuidado com a Overdose: precipita Angina de peito, Disritmias e Insuficincia



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Hormona

AdenoHipofisria

Hormona

Hipotalmica

rgo

Alvo

Mediador

Final

Hormona do

Crescimento (GH,

Somatotropina)



(GHRH)(+)

. Somatostatina (-)

Fgado; msculo,

Osso, Rins, etc


semelhante Insulina

(IGF-1)

Hormona estimulante

da Tiroide (TSH)



Tiroide Tiroxina e

Triiodotironina


(ACTH)





androgneos

Hormona Estimulante

Folicular (FSH)

Hormona Lutenizante

(LH)


(+)

Gnadas Estrognios,

Progesterona,

Testosterona


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2.3) HORMONAS SEXUAIS

CONTROLO NEUROHORMONAL DO SISTEMA REPRODUTOR FEMININO:

. O controlo Hormonal do sistema

Reprodutivo envolve a libertao pulstil:

- Pptidos Hipotalmicos (GnRH Hormona libertadora de Gonadotrofinas)

- Gonadotrofinas Hipofisrias (FSH Hormona folculo-estimulante)

(LH Hormona luteinisante)

- Esterides Sexuais Gonadais (Estrognios INIBEM libertao de FSH e LH)

(Progesterona INIBE libertao de GnRH, FSH e LH)




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ESTROGNIOS:

. Sintetizados maioritariamente no Ovrio e

Placenta (menor quantidade nos testculos e

crtex adrenal) a partir do colesterol: ESTRADIOL

(+ potente, ovrico); ESTRONA e o ESTRIOL

. Os Estrognios induzem a sntese de recetores

da Progesterona no tero, vagina, hipfise

anterior e hipotlamo

. A Progesterona diminui a expresso de

recetores dos Estrognios no Ap. Reprodutor

. A Prolactina aumenta o nmero de recetores

dos Estrognios na gl. Mamria, mas no

interfere com a expresso de recetores no tero.

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ESTROGNIOS:

. Mecanismo de Ao 1: esto

classicamente descritos 2 tipos de

recetores nucleares: ER e o Er,

responsveis pela modificao da

transcrio gnica (ativao /

inibio) nas clulas alvo.

. Mecanismo de Ao 2: esto tb

descritos efeitos diretos dos

estrognios sobre recetores de

membrana. Sabe-se que o efeito

Vasodilatador rpido do 17- -

estradiol mediado pelo NO



ESTROGNIOS:

. Preparaes de Estrognios:

- Naturais: Estradiol e Estriol

- Esterides Sintticos: Etinilestradiol, Mestranol e Quinestrol

- No Esterides Sintticos: Dietilestilbestrol, Clorotrianiseno e Metalenestril

. Preparaes: Orais; Transdrmicas; Intramusculares; Implantveis e Tpicas

(bem absorvidos pela pele e mucosas)

. No plasma o Estradiol liga-se 2-globulina (+) e albumina (-)

. No fgado o Estradiol converte-se em Estrona e Estriol.

. Os metabolitos so excretados por via biliar (circulao entero-heptica)

. Excreo urinria (conjugados com glicuronato e sulfato)

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ESTROGNIOS:

. Maturao sexual

. Endomtrio

. Glndulas mamrias

. Ossos

. Colesterol, triglicridos, leptina

. Coagulao

. Reteno de gua

. Comportamento

. Promove sensao de bem estar

Efeitos Fisiolgicos:



ESTROGNIOS:

. Estimulam o crescimento, a maturao sexual e as caractersticas sexuais 2rias

. Regula o crescimento do Endomtrio de acordo com a fase do ciclo strico

. Atividade motora do tero e tamanho das glndulas mamrias

. Atividade anti-osteoclstica

. Produo de Leptina (adipcitos). HDL, LDL e TGL

. a Coagulabilidade do sangue (vrios fatores)

. Reteno de gua / facilita edemas

. Induz sntese de recetores da Progesterona

. Promove sensao de bem estar (comportamento de ESTRO em animais)


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ESTROGNIOS:

. Cadela e Gata

- Impedir gestao aps cruzamento

indesejado (at 40-72h aps)

- Tx incontinncia urinria (cadelas idosas ou ps-OVH

. Bovinos

- Abortivo, p/terminar Anestro

- Tx Pimetras, reteno placentria e

fetos mumificados

. Equinos

- Induo do estro

Efeitos TERAPUTICOS Animais:



ESTROGNIOS:

. Teraputica de Substituio:

- Antes da Puberdade (S. de Turner)

- Menopausa - Sx e Tx Osteoporose

. Contraceo (idade adulta)

. Tx Cancro (Mama, prstata)

. Clomifeno

. Inibidores da Aromatase

. SERMS (Selective Estrogen Receptor Modulators)

Efeitos TERAPUTICOS Humanos:

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ESTROGNIOS:

. Clomifeno

- Antagonista dos Recetores Estrognios

no Hipotlamo e AdenoHipfise

- Bloqueia a retro-regulao negativa estrognios

- secreo GnRH, LH e FSH - Induz Ovulao

- Tx da Infertilidade (ovrio poliqustico)

. Inibidores da Aromatase

(Enzima NO OVRICA de sntese de estrognios)

- Tx Cancro da Mama (dependente de estrognios)

. Anastrozol (inibidor seletivo no esteride)

. Letrozol (inibidor seletivo no esteride)

. Exemestano (inibidor irreversvel esteride)

. SERMS (Selective Estrogen Receptor Modulators)

ANTIESTROGNIOS



Anastrozol e Letrozol Exemestano e Formestano

Inibidores competitivos da aromatase

Ligam-se covalentemente aromatase

Cancro da mama metasttico e preveno de

recidivas aps cx e radioterapia

Supresso ssea em estrognios

risco de fractura por osteoporose

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ESTROGNIOS:

. SERMS Selective Estrogen Receptor Modulators

Competem com os estrognios pela

ligao aos recetores. So Antagonistas

Competitivos ou Agonistas Parciais.

Podem Activar ou Bloquear recetores

em diferentes tecidos:

TAMOXIFENO (Tx cancro da mama)

RALOXIFENO (Tx Osteoporose)

ANTIESTROGNIOS



ESTROGNIOS:

ANTIESTROGNIOS

. SERMS

TAMOXIFENO (Tx cancro da mama)

- Ao AntiEstrognica

Tecido Mamrio

- Ao Estrognica

Endomtrio

Osso

Lpidos plasmticos

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ESTROGNIOS:

ANTIESTROGNIOS

. SERMS

RALOXIFENO (Tx Osteoporose)

- Ao AntiEstrognica

Tecido Mamrio

tero

- Ao Estrognica

Osso

Lpidos plasmticos

Coagulao



PROGESTAGNIOS:

. O Progestagnio natural a PROGESTERONA

Sintetizada maioritariamente no Corpo Lteo na

2 parte do ciclo e Placenta (menor quantidade

nos testculos e crtex adrenal)






. Mecanismo de Ao: ligam-se a recetores

citoplasmticos e nucleares, modificando a

transcrio gnica. Ao NO Gnica ?

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PROGESTAGNIOS:

. O Progestagnio natural a PROGESTERONA

Sintetizada maioritariamente no Corpo Lteo na

2 parte do ciclo e Placenta (menor quantidade

nos testculos e crtex adrenal)






. Mecanismo de Ao: ligam-se a recetores

citoplasmticos e nucleares, modificando a

transcrio gnica. Ao NO Gnica ?



PROGESTAGNIOS:

. Preparaes de Progestagnios:

- Natural: Progesterona

- 1 Gerao: Hidroxiprogesterona, Medroxiprogesterona,

Acetato de Megesterol

2 Gerao: Dimetisterona

3 Gerao: Desogestrel, Noretinodrel, Linestrenol,

Noretindrona, Etinodiol e Norgestrel

. Preparaes: Orais, Intramusculares, implantes

subcutneos, anis vaginais, dispositivos intrauterinos

.

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PROGESTAGNIOS:

. A Progesterona facilmente absorvida a

partir de qualquer via de administrao

. SV plasmtica = 5 minutos (armazenada na gordura)

. Muito metabolizada na 1 passagem pelo fgado

em Pregnanediol e conjugada com cido glicurnico

. O Pregnanediol excretado pelos rins, sendo usado

como um index da secreo de Progesterona

. Pode-se quantificar a Progesterona na urina / leite

para controlar eficcia dos programas de

sincronizao de cios em Vacas

Aspetos Farmacocinticos:



PROGESTAGNIOS:

. A Progesterona atividade da lipase lipoproteica

( > deposio gordura)

. nveis basais de insulina e as reservas de glicognio heptico

. Compete com a Aldosterona, favorecendo a diurese

. a temperatura e a resposta ventilatria ao CO2

. Tem efeitos depressivos e hipnticos no SNC

. Participa no pico pr-ovulatrio de LH. Leva maturao

e a alteraes ps-ovulatrias secretoras no endomtrio

. Facilita a nidao do ovo e o desenvolvimento da placenta

. Excitabilidade Uterina


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PROGESTAGNIOS:

. Ces

- Dermatite responsiva a progestinas

- Tx Agressividade (inter-macho)

- Hiperplasia benigna da prstata

- Pseudogestao, Hiperplasia vaginal

. Gatos

- Alopcia psicognica felina / Dermatite

- Tx patologias comportamentais

- Interromper Estro / Controlo reprodutivo

. Aves

- Antiprurtico

- Supresso da ovulao

Efeitos TERAPUTICOS Animais:



PROGESTAGNIOS:

Efeitos TERAPUTICOS Humanos:

. Teraputica de Substituio, combinada c/estrognios

. Contraceo (idade adulta)

- combinada com estrognios (Plula Combinada)

- s progestagnio (Mini-Plula) (Implante SC) (DIU)

. Endometriose e Carcinoma Endometrial

. Mifepristona /Aglepristona (MedVet)

- Agonista parcial / Antagonista da Progesterona

- Sensibiliza o tero ao das Prostaglandinas

- Mifepristona + Prostaglandina = Contraceo de

Emergncia

ANTIPROGESTAGNIOS

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CONTRACEO ORAL:

ESTRATGIA::

1) Inibio da Ovulao (inibio da GnRH, FSH e LH)

(ESTROGNIO + PROGESTAGNIO)

2) Aumento da Motilidade das Trompas

(PROGESTAGNIO, PGF2)

3) Inibio da Implantao do ovo no tero (inibio da FSH e LH) (ESTROGNIO + PROGESTAGNIO)

4) Aumento da Viscosidade e Acidez do muco cervical

(PROGESTAGNIO 1 metade do ciclo)

1

2

3

4



CONTRACEO ORAL:

A) PLULAS COMBINADAS (ESTROGNIO + PROGESTAGNIO)

- Tomar durante 21 dos 28 dias do ciclo

. Monofsicas (doses constantes de ambos)

. Bifsicas (dose muda 1x no ciclo)

. Trifsicas (dose muda 2xs no ciclo)

B) MINI-PLULAS (PROGESTAGNIO)

- Tomar de forma continuada

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CONTRACEO DE LONGA DURAO:

* Adesivo contracetivo (ESTROGNIO + PROGESTAGNIO) 1Xsemana, 3 semanas (Etinilestradiol + Norelgestromina)

A) Injeo depsito de Acetato Medroxiprogesterona (DMPA)

Durao: 3 meses

B) Implante Subcutneo de Norgestrel

Durao: 5 6 anos

C) Dispositivo Intrauterino com Levonorgestrel

Durao: at 5 anos



CONTRACEO DE EMERGNCIA:

. At 72 horas aps uma relao no protegida

. 99% de eficcia

. Associar um anti-emtico (emese em 40% dos casos)

- ESTROGNIOS CONJUGADOS: 10 mg 3xs/dia, 5 dias

- Etinilestradiol: 2.5 mg 2xs/dia, 5 dias

- MifepristonA: 600 mg 1x dia 1 + Misoprostol 400 mcg dia 3

- L-Norgestrel: 0.75 mg 2xs/dia, 1 dia

- Norgestrel 0.5 mg + Etinilestradiol 0.05 mg

2 comprimidos + 2 comprimidos 12 horas depois

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CONTRACEO DE EMERGNCIA:



TERO:

. O msculo uterino contrai espontaneamente

no tero NO gravdico (atividade pacemaker do miomtrio)

. Incio da Gestao: movimentos uterinos suprimidos

pelos estrognios potenciados pela progesterona

. Final da Gestao: movimentos uterinos voltam, com

fora e frequncia, coordenando-se para o parto

. Msculo uterino inervado pelo SNSimptico:

- Adrenalina atua sobre 2 adrenorecetores,

inibindo a contrao uterina

- Noradrenalina atua sobre adrenorecetores,

promovendo a contrao uterina

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Ao sobre o TERO:

. Frmacos que ESTIMULAM o tero:

- OXITOCINA

- Hormona neurohipofisria que sua libertao

quando h dilatao do crvix ou lactao

- Estrognios sntese de recetores oxitocina no tero

. [ infuso EV] aumenta a frequncia e fora das contraes

uterinas, com relaxamento entre contraes

. [ ] as contraes ficam sustentadas e podem

causar stress fetal / alteraes na circulao sangunea

- Promove contrao das clulas Mioepiteliais

mamrias (sada do leite)

- Tem algum efeito antidiurtico (ADH )



Ao sobre o TERO:


- OXITOCINA Indicaes Teraputicas:

- Induo / prolongamento do Parto

- Hemorragia ps-parto

- Expulso de placenta

- Estimulante da lactao (vacas primparas, porcas, cadelas e gatas)

- ERGOMETRINA - Indicaes Teraputicas:

- Fungo (Claviceps purpurea)

- Tx Hemorragias ps-parto (efeito vasoconstritor?...)

- Ergotamina + Oxitocina = maneio farmacolgico

da 3 fase do parto

- Controla sangramento ps-aborto

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Ao sobre o TERO:


- PROSTAGLANDINAS

. PGF2 ef. Vasoconstritor

. PGE2 e PGI2 (prostaciclina) ef. Vasodilatador

. Dismenorreia foi associada s PGF2 e PGE2

. Menorragia foi associada produo de PGI2

. As PGF2 e PGE2 promovem a contrao

coordenada do tero gravdico, relaxando o crvix

- Indicaes Teraputicas: induo do aborto

. DINOPROSTONA (PGE2) e CARBOPROST (PGF2) aborto at ao 2 trimestre gestao

. PGE1 GEMEPROST e MISOPROSTOL aborto at aos 63 dias de gestao

* AINES ( sntese de PG)

. Atrasam o trabalho de parto

. Aliviam Sx na Dismenorreia

e Menorragia



Ao sobre o TERO:

. Frmacos que RELAXAM o tero (TOCOLTICOS):

- Agonistas 2 Seletivos:

- RITODRINA ou SALBUTAMOL

- Inibem as contraes uterinas espontneas

e induzidas pela oxitocina no tero gravdico

- Atrasam por 48h o parto prematuro (2233 semanas)

(adm. de glucocorticides p/maturao pulmonar)

- Antagonista da OXITOCINA:

- ATOSIBAN

- Inibem as contraes uterinas

- Atrasam por 48h o parto prematuro

- Administrao por via EV

* AINES ( sntese de PG)

. Atrasam o trabalho de parto

. Podem causar disfuno renal, atraso

encerramento do Ducto Arterioso do R-

N

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HORMONOTERAPIA II Neurobiologia do Apetite e Obesidade

Ana Patrcia Fontes de Sousa

Laboratrio de Farmacologia e Neurobiologia

ICBAS-UP

12 de dezembro de 2014

Farmacologia I

Mestrado Integrado em Medicina

Farmacologia e Teraputica I

Mestrado Integrado em Medicina Veterinria

OBESIDADE

A obesidade uma doena em que o excesso de gordura corporal

acumulado pode atingir graus capazes de afetar a sade OMS.

Considerada como a epidemia global do sculo XXI.

Avaliao clnica:

ndice de massa corporal

Permetro abdominal

% gordura corporal

Apetite e Obesidade

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Apetite e Obesidade

APETITE E OBESIDADE

Balano energtico positivo

Gasto

Ingesto

Por cada 9,3 calorias em excesso que entram no corpo, aproximadamente 1 grama de gordura

acumulada

Apetite e Obesidade

CONSUMO DE ENERGIA

Papel crucial do sistema nervoso simptico na sua regulao:

Funo cardiovascular

Funo do msculo esqueltico durante a actividade fsica

Termognese (tecido adiposo)

O tecido adiposo branco mas principalmente o castanho possui uma extensa inervao

adrenrgica expressando receptores 3.

Ativao de receptores 3-adrenrgicos:

aumento da liplise

aumento da oxidao de cidos gordos

produo de calor

Aumento da actividade dos PPAR-

desacoplamento da fosforilao oxidativa mais calor, menos ATP

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Apetite e Obesidade

Reservas Energticas na Gordura Corporal vs

Hipotlamo

LEPTINA

mRNA expresso no adipcitos

Estimulao da sua sntese: glucocorticides, insulina e estrognios

Inibio da sua sntese: agonistas -adrenrgicos

INSULINA

Outro sensor das reservas de energia

Estimula fortemente a expresso de leptina nos adipcitos

Apetite e Obesidade

CENTROS HIPOTALMICOS

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Apetite e Obesidade

Neuropptidos NEUROPPTIDOS ANOREXGENOS

POMC (pr-pr-piomelanocortina)

-MSH (hormona estimuladora de

-melancito

CART (transcrito regulado pela cocana e

anfetamina)

NEUROPPTIDOS OREXGENOS

NPY (neuropptido Y)

AgRP (protena relacionada com a Agouti)

Ingesto alimentar Gasto de energia

Apetite e Obesidade

Neuropptidos

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Apetite e Obesidade

Sistema Endcrino Entrico

Apetite e Obesidade

Neuropptidos

Pptidos centrais

=

Neuropptidos hipotalmicos

Pptidos perifricos

=

Pptidos gastrointestinais ou

provenientes do tecido adiposo

Orexignicos

Anorexignicos

-MSH

CRH

NPY

AgRP

CART

Grelina

Insulina

CCK

Pptido YY

Leptina

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Apetite e Obesidade

NEUROTRANSMISSORES/HORMONAS

ANOREXGENOS OREXGENOS

Hormona estimulante do -melancito (-MSH) Neuropptido Y (NPY)

Leptina Hormona concentradora de melanina (MCH)

Serotonina (5_HT) Endorfinas

Noradrenalina Galanina (GAL)

Hormona libertadora de corticotropina (CRH) Protena relacionada com agouti (AGRP)

Insulina Orexinas A e B

Colecistonina (CCK) Canabinides endgenos

Pptido semelhante ao glucagon (GLP-1) Grelina

Pptido YY (PYY) Cortisol

Transcrito regulado pela cocana e anfetamina (CART) Neurotransmissores aminocidos: Glutamato e

GABA

Apetite e Obesidade

LEPTINA

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Apetite e Obesidade

CIRCUITO DA RECOMPENSA

A sensao de recompensa no comportamento alimentar assegura em todos os animais a busca

por alimento!

Mecanismos homeostticos

(eating for survival)

Mecanismos hednicos

(eating for pleasure)

Hipotlamo e tronco cerebral

Ingesto Gasto

Circuito mesolmbico

dopaminrgico e serotoninrgico

Apetite e Obesidade

OBESIDADE - CAUSAS

Causas da obesidade:

Estilos de vida

Fatores ambientais

Genticas

Infertilidade, problemas cardiovasculares, problemas

pulmonares, clculos biliares e cancros so problemas que

resultam de um processo crnico de acumulao de gorduras

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Apetite e Obesidade

OBESIDADE - CAUSAS

Multifactorial:

Deficincias na gnese e/ou na resposta leptina ou a outro tipo de sensores dos adipcitos

Anomalias na resposta dos sistemas neuroniais hipotalmicos leptina ou a outro tipo de sensores dos adipcitos

Anomalias nos sistemas que controlam o consumo de energia:

Atividade simptica reduzida

Decrscimo no consumo de energia metablica

Decrscimo na termognese por reduo da aco mediada por receptores 3 no metabolismo lipdico e/ou disfuno das protenas que desacoplam a fosforilao oxidativa nos adipcitos

Contribuio de factores genticos:

Tendncia gentica da espcie para acumular reservas de gordura para os perodos de fome

Distribuio perifrica de gordura nas coxas e barriga das mulheres para sucesso da gestao!!

Apetite e Obesidade

OBESIDADE - GENES

Gene Lep (ob) Produto gnico: Leptina

Mecanismos de obesidade: impede que a leptina liberte o sinal de saciedade

Gene LepR (db) Produto gnico: recetor da leptina

Mecanismos de obesidade: resistncia leptina que impedida de libertar o sinal de saciedade

Gene POMC Produto gnico: Proopiomelanocortina

Mecanismos de obesidade: impede a sntese da hormona estimulante dos melancitos (MSH), um sinal de saciedade

Insuficincia supra-renal;

Palidez cutnea e cabelos avermelhados.

Ratinho ob/ob

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Apetite e Obesidade

OBESIDADE - GENES

Gene PC-1 Produto gnico: pr-enzima convertase 1;

Mecanismos de obesidade: Inibio da sntese de -MSH a partir do seu pptido precursor, POMC;

Gene MC4R Produto gnico: Receptor do tipo 4 para o -MSH;

Mecanismos de obesidade: Impede a recepo do sinal de saciedade do -MSH;

Gene AgRP Pptido relacionado com a protena agouti, expresso no hipotlamo;

Mecanismos de obesidade: antagoniza o -MSH nos receptores de MC4 e a sua expresso excessiva induz obesidade.

Apetite e Obesidade

OBESIDADE - TRATAMENTO

MECANISMO DE ACO

SUPRESSO DO APETITE

INIBIO DAS LIPASES

(Fenfluramina)

(Rimonabant)

(Sibutramina)

Lorcaserin

Naltrexona/Bupropiona

Orlistato

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Combinao de BUPROPIONA e NALTREXONA

Bupropiona: inibidor da recaptao de noradrenalina e dopamina

Naltrexona: antagonista opiide - actua como supressor do feedback inibitrio que limita a activao sustentada dos neurnios POMC pela BUPROPIONA

Neurnios POMC

-MSH

-endorfina

auto-inibio

Vias anorexignicas

BUPROPIONA

NALTREXONA

Apetite e Obesidade

BUPROPIONA/NALTREXONA

Apetite e Obesidade

OBESIDADE - TRATAMENTO

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Apetite e Obesidade

3) APETITE E OBESIDADE

OBRIGADA

Apfs Hormonas Ii_2014-15 s1

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