先端医療学分野 島扶美教授が、がん発生にかかわるタンパ ク質RasのX線結晶解析を始めたのは、神戸 大学大学院医学研究科の助手だった2000年の こと。X線結晶解析は門外漢だったが、指導 教官の片岡徹教授の鶴の一声だった。 島 関連本を注文して取り寄せ、一からやり 方を学んで試したのですが、なかなか結晶が できません。「私の腕が悪いのか? 材料が 悪いのか?」と思い、M-RasというRasの一 種に変えて試したところ、すぐに結晶ができ ました。ところが、解析に適した条件を満た す結晶はなかなかできません。1年半かけて ようやく成功し、SPring-8で解析してもらっ たところ、驚きました。ポケットのような穴 が開いた構造をしていたのです。Rasにはそ んなポケットはないと考えられていたから、 大発見です。ところが、SPring-8の担当者か らは、「結晶が壊れてると思います」と言わ れました。聞いたことのない構造ですから、 そう思うのも無理ありません。それでも論文 を書いたものの、片岡教授には、穴が開いて る理由がわからないと却下されました。 壁にぶつかり悩んでいた時、一緒に研究し ていた学生が捨てようとしていた論文のタイ トルが、たまたま目に留まった。 島 「Dynamic properties of Ras」(Rasの動 的な性質)と書いてあったのです。その瞬間、 震えがきました。「Rasはダイナミックに動 いてる! ポケットは開いたり閉じたりして いるんだ!」と。確かめるにはNMR(核磁 気共鳴)法が必要です。たまたま子供の保育 園のママ友の旦那さんがNMRの研究者で調 べてもらったところ、やはりポケットは開い たり閉じたりしていました。ある標的タンパ ク質がRasに結合すると、細胞を増やす信号 伝達のスイッチがONのままになり、がん細 14 分子の“ポケット”に結合してがんを防ぐ 革新的ながんの分子標的薬を開発 創薬科学研究室 「開いたり閉じたりしているんだ!」 ポケットが開いた画期的な構造を 発見したものの…… ポケットに合う化合物を結合させることで、標的タンパ ク質の結合を阻害し、細胞がん化信号の伝達を遮断する。 兵庫県出身。1991年神戸大学医 学部卒業。博士(医学)。神戸大 学大学院医学研究科准教授など を経て、2016年より現職。医 学の道を志したのは5歳の時、 祖父のがん死がきっかけ。消化 器内科医として勤務するも、治 すことよりなぜそうなるのかが 気になり研究の道に。 SHIMA Fumi 島 扶美 教授 胞が増え続けます。標的タンパク質がRasに 結合するのは、ポケットが閉じた状態の時だ け。ポケットに合う化合物を見つけてふたを すれば、ポケットは開いたままで標的タンパ ク質は結合できず、がんを防げます。コンピ ュータシミュレーションで候補化合物を割り 出して試し、3つを特定。「Kobeファミリ ー化合物」と名付けました。現在は、この成 果を元に森特命教授と共同で、「Raf」とい う別のタンパク質の阻害剤の研究を進めてい ます。振り返るといくつものピンチを迎え、 「ピンチはチャンス」と思って乗り越えてき ました。実験に失敗はつきもの。しかし、そ こに未知の真実が隠れているかもしれません。 私は学生が失敗した時「なぜ失敗したと思 う?」と聞きます。失敗の原因を見極める目 こそ、発見する力になるのですから。 神戸大学大学院科学技術イノベーション研究科 森一郎特命教授は製薬会社などでの経験を活かし、新た な分子標的薬のデザインなどに取り組んでいる。 Rasのポケットに結合する物質の がん化抑制メカニズム がん化信号ON がん化信号OFF 標的 タンパク質 (Rafなど) 標的 タンパク質 (Rafなど) Ras Ras 標的ポケット 候補化合物 (Raf 結合 阻害 Rasの結晶 がん発生の原因タンパク質Ras の一種M-Rasが、ポケットのよ うな穴が開いた特徴的な構造を していることを発見。さらに、 そのポケットが開いたり閉じた りすることを突き止めた。