ANTİKOR ARACILI REJEKSİYON (AAR) TEDAVİSİ Prof. Dr. H. Asuman Yavuz Medical Park Organ Nakli Merkezi 22/10/2015, Antalya
ANTİKOR ARACILI REJEKSİYON (AAR) TEDAVİSİ
Prof. Dr. H. Asuman Yavuz
Medical Park Organ Nakli Merkezi
22/10/2015, Antalya
ANA BAŞLIKLAR
• AAR patogenez ve prezentasyonu
• Tanı kriterleri
• Değişik tedavi protokollerinin tartışılması
Rejeksiyon tipleri
• Hiperakut:-Daha öncededen varolan antikorlar-Dakikalar -günler• Akut:-T hücre ve/veya antikor aracılı-Günler-yıllar• Kronik:-T hücre ve/veya antikor aracılı-Aylar-yıllar
Günümüzde ak ut rejeksiyon sıklığı
%
ZEUS Lancet 2011 15 vs 15
MMF Optimisation Transplant 2011 Klinik AR= 24.6 vs 12 Subklinik AR = 9 vs 10
Benefit Am J Transplant 2011 22 vs 17 vs 7
Benefit – Ext Am J Transplant 2011 18 vs 18 vs 14
Alemtuzumab New Engl J Med 2011 3 vs 20 (d üşük ri sk) 10 vs 13 (
yüksek risk)
Astellas Blinded CSWS Transplant 2013 12.8 vs 22
EC-MPS Clin Nephrol 2013 4.8 vs 18.5
Myproms AU Nephrology 2013 30 vs 35
Aracı mekanizmalar
• Hücresel:• -T hücre aracılı.CD4&CD8 • Hücresel infiltrasyon ve
inflamasyon
-Tedavi: • Steroidler• Timoglobulin
• Antikor aracılı:• B-hücre aracılı-plazma hücreleri• Kompleman aktivasyonu• C4d birikimi
-Tedavi:• Steroidler• Timoglobulin• Plazmaferez (PF)• IVIG• Rituksimab• Bortezomib• Eculizumab
AAR mekanizma
• Antijen:-İmmün yanıt oluşturupantikor üretimine nedenolur
• Antikor:-Plazma hücreleritarafından üretilir
-Spesifik antijene bağlanır
-Kompleman sisteminiaktive eder
Immune Response
• Antigen:
– Stimulates an immune response and
induces antibody production
• Antibody:
– Produced by plasma cells
– Binds to a specific antigen
– Activates the complement system
İmmün Cevap
• Major histokompatbl kompleks (MHC)-Human lökosit antijenler (HLA). Sınıf I (HLA-A, HLA-B, HLA-C)-Bütün hücreler-Antijenleri CD8 hücrelere sunar
.Sınıf II (HLA-DQ, HLA-DP, HLA-DR)-İmmün hücrelerde bulunurAntijeni CD4 hücrelere sunar
• Major histocompatibility complex (MHC)
– Human leukocyte antigen (HLA)
• Class I (HLA-A, HLA-B, HLA-C)
– All cells
– Present antigens to CD8 cells
• Class II (HLA-DQ, HLA-DR, HLA-DP)
– Immune cells
– Present antigens to CD4 cells
Immune Response
Surg Clin North Am. 2006 Oct;86(5):1103-25, v.
Antikor aracılı rejeksiyon
Antibody Mediated Rejection
Nankivell et al. N Engl J Med. 2010 Oct 7;363(15):1451-62.
Antibody Mediated Rejection
Nankivell et al. N Engl J Med. 2010 Oct 7;363(15):1451-62.
B ANTİKOR İL
İ ŞKİLİ REJEKSİYON
MEKANİZMASI
Diagnosis and Menagement of Antibody Mediated Rejection.AJT:2014;255-271
Transplantasyonda bulunan antikorlar
• Daha önceden oluşmuş donor spesifik antikorlar(DSA):
-Sensitizasyon
.Hamilelik
.Kan transfüzyonları
.Daha önceki nakiller
• De novo DSA
-Yeni antijenle karşılaşma ve B hücre stimülasyonu
Hyun J. Transplant Proceedings 2012
Tx öyküsü ol anların 62 % Gebelik öyküsü ol anların 43 % Kan tr öyküsü ol anların 18 %
Sensitize
Grafta yönelik immunolojik tehdit Düşük risk Yüksek risk
Canlı Kadavra
İlk Re-transplant
Akraba Akraba d
e
ği l
Karısından kocasına Kocasından karısına
Ideal donor Marjinal donor
Kıa soğuk iskemi Uzun soğuk iskemi, I/R hasarı
Anneden çocuğa Çocuktan anneye
PRA +, DSA +, XM +, ABO uyumsuz Gebelik Kan t
ransfüzyonu
Antikor tanımlamasıAntibody Identification
-HLA-Antibody Titers
NIH-
Crossmatch AHG-CDC
Solid-phase assays Cell-C’ based assays
ELISA Cell-based
Flow
Cytometry
Sensitivity
Microbeads
Luminex®
Sp
ecific
ity
Pretransplant antikorlar
• Bekleme listesinde sensitizasyon: – ABD’de 40%, Avrupa’da 15 %
• Sensitizasyonun belirlenmesinde farklı teknikler: – CDC XM (Patel and Terasaki)
• Spesifitesi yüksek
• Pozitif ise == Kontrendikasyon
– Daha sensitif yöntemler: • ELISA
• Luminex
• Flow sitometri
Yüksek sensitivite Anlamlı olmayan antikorların saptanması??
Karahan GE. Transplant Proceedings 2009
Bekleme listesindeki 674 hasta
PRA pozitif hastaların tümünde öyküde en az 1 olay var
n en gl j med
349;24
www.n ejm.o r g december
11, 2003
ch r o n i c al l o g r af t n eph r o pat h y
2331
by a pattern of persistent arteriolar hyalinosis ac-
companied by high-grade vascular narrowing, pro-
gressive ischemic glomerulosclerosis, additional tu-
bulointerstitial damage, and late renal functional
decline (Table 1 and Fig. 1 and 2). By 10 years after
transplantation, 37.3 percent of glomeruli were
sclerosed and partial glomerulosclerosis and peri-
glomerular fibrosis were increasingly prevalent. Se-
vere chronic allograft nephropathy was present in
58.4 percent of patients by 10 years. Biopsy speci-
mens with chronic allograft nephropathy were pri-
marily (93.2 percent) Banff type a (reflecting non-
specific tubulointerstitial damage, 93.2 percent),
and a minority (5.4 percent) were Banff type b (re-
flecting specific vascular and glomerular alterations
suggestive of the presence of chronic rejection) or
had unclassifiable changes (1.4 percent). Acute in-
flammatory activity was usually minimal or absent
(below the Banff cutoff value of 10 percent of corti-
cal area) (Fig. 3A) after one year, and vascular fi-
brointimal thickening and chronic glomerulopathy
scores indicated the presence of only relatively mi-
nor abnormalities (Table 1 and Fig. 1A). True chron-
ic rejection was found in only seven patients (5.8 per-
cent) and significantly increased chronic allograft
nephropathy scores (P<0.05). The presence of hy-
pertension or the degree of HLA mismatching did
not appear to have any independent effect on the risk
of chronic allograft nephropathy. Calcineurin-inhib-
itor nephrotoxicity became increasingly prevalent
(Fig. 3B and Table 2), becoming virtually universal
by 10 years after transplantation and progressing
despite mild-to-moderate reductions in calcineurin
doses. Calcineurin-inhibitor nephrotoxicity was the
chief cause of late histologic injury and ongoing de-
cline in renal function.
This longitudinal analysis provides new insights
into the pathophysiology and natural history of
chronic allograft nephropathy. This type of ne-
phropathy appears to consist of two distinctive
phases of injury occurring at different times after
transplantation within different histologic compart-
ments. Early tubulointerstitial damage correlates
with immunologic factors, including severe acute
rejection and persistent subclinical rejection with
the addition of ischemia–reperfusion injury. Later
damage is characterized by progressive arteriolar
hyalinosis, ischemic glomerulosclerosis, and fur-
ther interstitial fibrosis associated with long-term
calcineurin-inhibitor nephrotoxicity. Chronic allo-
graft nephropathy thus represents the histologic se-
quelae of a series of pathologic insults that result in
incremental and cumulative damage to nephrons
within the transplanted kidney.
Our data, derived from diabetic recipients of
a kidney–pancreas transplant, demonstrate that
chronic allograft nephropathy is a sequential multi-
factorial process caused by a series of time-depen-
dent insults. These transplantations were charac-
terized by a young donor age, minimal periods of
renal ischemia and incidence of delayed graft func-
tion, high rates of acute rejection, and excellent
treatment compliance among recipients, as com-
pared with a broader population of kidney-trans-
plant recipients, thus limiting our ability to extrapo-
late data to transplantations affected by issues such
as recurrent glomerulonephritis, marginal donor
kidneys, and noncompliance. However, the pristine
condition of the kidneys transplanted allowed us to
observe the evolution of chronic allograft nephrop-
athy without the confounding influences of preex-
isting damage in the donor organ.
Immunologic factors including acute rejection
have previously been associated with graft loss.
10
Acute vascular rejection results in immediate and ex-
tensive histologic damage,
4
initiation of chronic al-
lograft nephropathy,
4
and reduced graft survival.
11
In contrast, acute cellular rejection caused minimal
direct damage, unless it was severe (and usually cor-
ticosteroid resistant) or heralded persistent subclin-
ical rejection. Subclinical rejection was common ear-
ly after transplantation and was followed by chronic
d i sc u ssi o n
Figure 2. Prevalence of Glomerular Damage and Failure
after Transplantation.
The point-prevalence percentages of glomeruli with
complete and partial sclerosis and periglomerular scle-
rosis progressively increased with time.
Totally sclerosedglomeruli
Periglomerularfibrosis
Partial glomerulosclerosis
Bio
psy
Speci
mens
(%)
50
40
30
20
10
00 2 4 6 8 10
Years after Transplantation
The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org on October 22, 2015. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2003 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
KALSİNÖRİN NEFROTOKSİSİTESİNE ATFEDİLEN Hİ ST OLOJİK
DEĞİŞİKLİKLER KALSİNÖRİN İNHİBİTÖRLERİNE ÖZGÜL DEĞİL
• 173 hasta
• 234 biyopsi
• Posttransplant 6
gün – 31 yıl
• Anti-HLA Ab’ları,
histopatolojileri ve
greft sağkalımları
değerlendirilmiş
5 Yıldan So
nr a AB İlişkili
Rejeksiyon
Understanding the Causes of Kidney Transplant Failure: The Dominant Role of Antibody-Mediated
Rejection and Nonadherence
Pretx var olan DSA’ın posttx AAR ve graft sağkalımına etkisi
• CDC veya FC XM ile saptanmayan, ancak daha sensitif tetkiklerle saptanan DSA’ın etkisi nedir ? – Sistematik metaanaliz
Donor-Specific Antibodies Adversely Affect Kidney Allograft Outcomes Mohan S: J Am Soc Nephrol 2012
Cohort 1 PreTx CDC XM neg, FCXM neg (7 çalışma, 1119 hasta)
Pretx DSA + grup (13 %, 145 hasta)
Pretx DSA – grup (87 %, 974 hasta)
Posttx AMR gelişen 35 (25%) 110(11%)
P < 0.001
Posttx AMR gelişmeyen 110 (75%) 864 (89%)
Cohort 2: 8 retrospektif çalışma, 1967 patients CDC XM neg FC XM BİLİNMİYOR
Tüm grup = Pretx DSA pozitif : 306/1967 hasta (15%)
Verileri yeterli olan 849 hasta ==
DSA + grup = 154 hasta
DSA – grup = 695 hasta
Posttx AAR gelişen
62 (40%) 23 (3.3%) P<0.001
Posttx AAR gelişmeyen
92 (60%) 672 96.7%)
DSA + group DSA - group
Graft Kaybı FU: 6-96 ay
56/306 (18.3%) 174/1661 (10.5%) P<0.001
• Pretx CDC XM ve FC XM negatif, ancak DSA pozitif ise posttx AAR ve graft kaybı ri ski ar tmı ştır.
• Sınırlamalar
– Çalışmalar retrospektif
– Alıcı, verici özellikleri, immunosupresyon heterojen
– Tedavi standard değil
– DSA yöntemleri farklı, eş i k değer ??
– Patolojik veri yok
PRETRANSPLANT GELİŞMİŞ HLA SINIF I VE II PANEL REAKTİF ANTİKORLARIN 1
BÖBREK ALLOGREFTİ ÜZERİNE KLİNİK VE PATOLOJİK DÜZEYDE ET KİLERİ 2
Panel Reaktif Antikorların Al log refte Et ki leri 3
Böbrek Nakli, Panel Reaktif Antikor, Akım Sitometri 4
Amaç: Böbrek nakli öncesi gelişmiş ve tepe-PRA düzeyleri kullanılarak değerlendirilen anti-5
HLA Sınıf-I ve II antikorlarının, klinik sonlanımlar ve histopatolojik düzeyde allogreft 6
üzerine ol an e tkileri ar aştırıldı. 7
Gereç ve Yöntem: Merkezimizde böbrek nakli olan 111 hastanın verileri geriye dönük 8
olarak değerlendirildi. Tepe-PRA düzeyinin >%15 olması, HLA Sınıf-I ve/veya Sınıf-II 9
antikorlar için pozitif kabul edildi. Lenfosit çapraz karşılaştırma (LÇK) ve PRA düzeyi 10
ölçümlerinde akım sitometri yöntemi kullanıldı. Preoperatif bütün hastalarda LÇK negatifti. 11
Histopatolojik olarak allogreft biyopsileri Banff 2011 kriterlerine göre HLA antikorların 12
etkileri a
ç
ısından d
e
ğerlendirildi. 13
Bulgular: PRA Sınıf-I %21.5, PRA Sınıf-II ise %22.5 hastada pozitifti. PRA Sınıf-II pozitif 14
hastalar, negatif olanlarla kıyaslandığında anlamlı olarak greft kaybı (p=0.028), ölüm-dışı 15
greft kaybı (p=0.008), akut rejeksiyon (p=0.016) ve kronik rejeksiyon gelişimi (p=0.029) 16
daha fazla bulundu. Histopatolojik olarak, PRA Sınıf-II pozitif olan hastalarda, negatif 17
olanlara göre peritubular kapillerit skorunun daha yüksek (0.44±0.78’e karşı 1.55±1.12, 18
p=0.008) ve glomerülit+peritubular kapillerit skorunun ≥2 olan hastaların daha fazla olduğu 19
bulundu (%64’e karşı %36, p=0.026). PRA Sınıf-I ve PRA Sınıf I+II pozitif olanlarda ise 20
klinik v
e
ya hi st opatolojik dü z eyde negatif ol a nlara göre anlamlı bi r f arklılık yoktu. 21
Sonuç: Böbrek nakli öncesi PRA yöntemi ile saptanmış HLA Sınıf-II antikoru olan hastalar, 22
LÇK n
e
gatif o
l
sa bi l e allogreft rejeksiyonu ve azalmış greft sa ğ kalımı riski ta şı rla r. 23
Antikorlar
Endotel üzerinde antijenler
Kompleman sistem aktivasyonu
C3a, C5a =anaflatoksinler vazodilatasyon permeabilite artışı kemoattraksiyon C5b-9 MAK = h
ü
cre zararlanması nekroz
Yan ürün: C4d
Peritubular kapillaritis Glomerulitis Vaskulitis Intertitial infiltrasyon ödem
Karakteristik histolojik 1) Glomerülit/kapillerit 2) Peritübüler kapiller (PTK) içinde nötrofiller 3) Fibrin trombüsü 4) hemoraji 5) vaskülit
PTK’ e DSA
A rejeksiyon Akut B- -
E V R E
Akut AA R tanı kr i terleri
1. Akut doku zararlanmasının morfolojik kanıtı Akut tubuler hasar PTK’de nötrofil ve/veya mononükleer hücreler Glomerulit, kapiller tromboz fibrinoid nekroz/arterlerde intramural veya transmural inflamasyon
2. Antikor etkisinin immunopatolojik kanıtı C4d
3. Dolaşımda antiHLA antikorlarının gösterilmesi
• 3 k
r
i terden ikisini karşılıyor ise «kuşkulu AAR» • Aynı zamanda akut hücresel rejeksiyon olabilir
• Banff Criteria:
– Presence of DSA
– Positive C4d staining on biopsy
– Histopathological evidence of antibody-
mediated injury
AMR Diagnosis
Am J Transplant. 2012 Mar;12(3):563-70.
Histolojinin eksiklikleri
• Glomerulit: T-hücre rej, rekürren, de novo GN
• PTK: ATN veya T-hücre rej
• Banff v1 and v2: T-hücre rej
• Lezyonların yorumlanmasında farklılıklar
C4d’nin ek siklikleri
• ABO-uyumsuz tx:25-80 % PTK C4d pozitif
• ABO-uyumlu tx PBX: 2 % C4d pozitif
– Bazı ol gular AAR’a ilerler
• Boyanma paternleri: granular and non-linear pattern anlamlı değil
• Yorumlamada anlamlı farklılıklar – The BIFQUIT trial results indicated that C4d staining on paraffin sections varies
considerably between laboratories. Refinement of the current Banff C4d scoring schema and harmonization of tissue processing and staining protocols is necessary to achieve acceptable reproducibility (Am J Transplant 2013)
DSA’ın eksiklikleri
• Sensitivite arttıkça tanısal değer azalıyor
• DSA p
o
zitif hastaları tümünde AAR gelişmiyor
• Hangi titre an l amlı
• Farklı yöntem =
farklı so nuç
AAR sonuçları
• Akut rejeksiyon epizodlarının %20-30’unda AAR özellikleri vardır
• Transplant hastalarının %8-10’unda AAR gelişir
• AAR olan hastaların %27-40’ında graft kaybıolur
• 20-30% of acute rejection episodes show
features of AMR
• 8-10% of transplanted patients develop
AMR
• 27-40% of patients with AMR lose their
graft
AMR Outcomes
Transplant Rev 2009 Jan;23(1):34-46.
AAR’un fenotipleri
• Hiperakut rejeksiyon: – Önceden oluşmuş antikorlar == hemen graft kaybı
– Sensitif XM teknikleri ile görülmemektedir
• Fenotip 1(erken/akut) – Presensitize, XM + fakat desensitizasyon
– Posttx 5-10 gün
• Fenotip 2 (g eç/kronik) – De novo DSA gelişimi, ilaç uy u msuzluğu
– > 12 ay
Humoral Teori
New insights in antibody-mediated rejection Curr Opin Nephrol Hypertens 2014, 23:597–604
B-ANTİKOR İL
İ ŞKİLİ REJEKSİYON
Akut tübüller hasar( nötrofil ve
veya mononükleer hücre
peritübüler kapillerde)
Dokuda Antikor v
a
rlığı (C D4 +)
DSA serolojik kanıtı
KRONİK ANTİKOR İL
İ ŞKİLİ
REJEKSİYON
• Kronik D
o
ku Hasarı Kanıtı,
Transplant Glomerülopati
Peritübüler bazal Membran Mültilayer
Arterial İntimal fibroz
• Endotel&AB reaksiyonu
• CD4d Boyaması peritübüler kapiller
• Mikrovasküler inflamasyon
• Endotel hasarına bağlı gen ekspresyonu
• DSA serolojik kanıtı
TRANSPLANT GLOMERÜLOPATİ
Prevelans: %4-10
5.Yılda Prevelans: %20
Proteinüri&kreatinin yüksekliği
CD4&DSA Birlikteliği
%40-70 Hasta sonunda greft kaybı
HCV,TMA Birliktelik
Overlapping pathways to transplant glomerulopathy:chronic humoral rejection, hepatitis C infection, and thrombotic
microangiopathy
AAR-TEDAVİ
• T hücre yanıtının baskılanması
• Dolaşan antikorların uzaklaştırılması
• Antikor üretiminin inhibisyonu
• B hücrelerinin baskılanması/azaltılması
T hücre yanıtının baskılanması
• rATG-Çoklu anti-T hücre antikor özellikleri, ko-stimulatuvar yollar, hücreadezyon molekülleri, B ve plazma hücre yüzey molekülleri-AAR de adjuvan tedavi olarak kullanılmakta-Ağır steroid dirençli hücresel rejeksiyonda kullanılmakta-FDA tarafından onaylı
• Steroidler-IL-1, IL-2 ve IL-6 üretimini engeller, T hücre proliferasyonunu önler, sitokin gen transkripsiyonunu önler, antijen prezantasyonunu önler
• MPA-T ve B hücrelerinin proliferasyonunu önler
• CNI-T ve B hücre aktivasyonunu ve proliferasyonunu önler
Dolaşan antikorların uzaklaştırılması
• Plazmaferez-DSA uzaklaştırılmasında hızlı ve etkili-Diğer tedavilerle birlikte kombinasyonda kullanılıyor-Yan etkileri; proteinlerin seçici olmayan şekildeuzaklaştırılması, kanama diyatezi, volüm azalması, replasman sıvısı/albumin yerine koyma ihtiyacı, kanürünlerinden geçen infeksiyon riski, HD akses ihtiyacıduyulması, allerjik reaksiyonlar-Doz; Günlük/gün aşırı 3-5 doz PF, takiben idame PF-Tedavi sonlandırma kararı: DSA azalması, graft fonksiyonunun düzelmesi ya da graft kaybı
Antikor üretiminin inhibisyonu
• Immunglobulin-Yüksek saflıkta insan plazmasından elde edilmiş olan IgG steril su, glukoz ve sodyum ile birlikte dilüe edilir-FDA tarafından onaylanmamıştır
-Etki: *T hücreleri, makrofaj, sitokin salınımı, B hücre fonksiyonu vekompleman sistemi üzerinde immün modulatuvar etkisi vardır.*HLA antikorlarının hedef hücrelere bağlanmasını önler*T ve B hücrelerini baskılar
-Yan etkileri: Allerjik reaskiyonlar, volüm yükü, koagülasyona eğilim, artralji, başağrısı, menenjit, sukroz bazlı olanlar akut böbrek yetmezliğiyapabilir
-Doz: 1-4 hafta, 100 mg/kg-2 gr/kg
27 Aylık takipte: % 18 hasta greft ka y bı
Toplam 5 g
r
a m/kg IV Ig (6 Ay içinde)
MFI: %18 AZALMA (P=0.03)
Akut ve Kronik Greft Disfonksiyonunda
Donor Spesifik Antikorların Yüksek Doz
İmmunoglobulinle Tedavisi
High Dose Intravenous Immunoglobulin Therapy forDonor-Specific Antibodies in Kidney Transplant
Recipients With Acute and Chronic Graft DysfunctionTransplantation 2014;97: 1253Y1259
B hücrelerinin baskılanması/azaltılması
• Rituksimab-Genetik mühendisliği ile elde edilen monoklonal antikor-FDA NH-lenfoma ve romatoid artrit tedavisinde onaylamış, AAR tedavisi henüz değil
Etki:-Pre B ve matür B lenfositlerinde bulunan CD20 antijenine bağlanır-CD19 ve CD 20 yok eder (kimyasal splenektomi)-Plazma hücrelerine etkisi yoktur
Yan etkiler: Allerjik reaksiyonlar, sitopeni ve BK infeksiyon riskindeartma
Doz: 375 mg/m2 iv
Süre: kesin değil
Haftalık 1 gram/kg IV Ig to pl am 4 doz
Ritüksimab 375 mg/m2
Pediyatrik Böbrek Nakilli Hastalarda KHR
Ritüksimab ve Im munoglobülin
Kombinasyonuyla Başarılı Tedavisi
GFH: 21 ML/DK
GFH: 19 ML/DK
P=0.06
Pediyatrik Böbrek Nakilli Hastalarda KHR
Ritüksimab ve Im munoglobülin
Kombinasyonuyla Başarılı Tedavisi
2
H
a sta tedaviye cevap yok…..Ağır transplant glomerulapati mevcut
Successful Treatment of Chronic Antibody-Mediated Rejection With IVIG and Rituximab in Pediatric Renal
Transplant RecipientsTransplantation 2008;86: 1214–1221
0.4 gram/kg IV Ig 2 doz (1. ve 3. Hastaya) +Pulse stereoid (500-1000 mg)
Ritüksimab 375 mg/m2
Kronik Aktif Antikor İlişkili Rejeksiyonda
Ritüksimab ve İm munoglobulin Tedavisi
1Hastada Ritüksimab ilişkili Akciğer toksisitesi !!!
Rituximab and Intravenous ImmunoglobulinTreatment of Chronic Antibody-Mediated Kidney
Allograft RejectionTransplantation 2009;87: 1837–1841
Kronik Aktif Antikor İlişkili Rejeksiyonda
Ritüksimab ve İm munglobulin Tedavisi
6 Aylık Takip
Kontrol
grubu Yok
Uzun Dö ne m
Greft kaybı
Sonucu ?
• 31 Kronik AB rejeksiyonlu Hasta
• 14 h
a
staya Ritüksimab (Ig ve PE
)
Tanı Ortalama Yılı :6.4 yıl,
Ort Kreatinin: 2.4±0.5 mg/dl
17 hasta Kontrol kontrol grubu
6 Hastada cevap tedaviye cevap yok
• Sonuç:
Kontrol Medyan greft yaşam
süresi:439 gün
Hasta M
e
d yan greft yaşam
süresi:685 gün
Kronik Antikor Aracılı Re j eksiyonda
Ritüksimab Tedavisinin Kısmi Et k isi
Kronik Antikor İlişkili Re j eksiyonda
İmmunglobülin ve Ri tüks imab Tedavisi:
Pilot Çalışma
0.4 gram/kg IV Ig /hafta 4 doz +Pulse stereoid (500-1000 mg)
2 D
o
z Ritüksimab 375 mg/m2 15 gün arayla
Tedavi Grup Greft Yaşam Oranı: %47
Kontrol G
r
up Greft Yaşam Oranı : %40
Kronik Antikor İlişkili Re j eksiyonda
İmmunglobülin ve Ri tüks imab Tedavisi:
Pilot Çalışma
Clin Transplant 2015 DOI: 10.1111/ctr.12535
Plazma hücre apoptozisi!
• Bortezomib
-reversibl proteozom inhibitörü
-FDA multipl myelom tedavisinde onay
-Doz:1.3-1.5 mg/m2, iv, 1,4,8,11.günler
-Yan etkileri: Periferik nöropati, sitopeni, infeksiyon gelişme riski ve GIS bulguları
Steroid+PP+IVIG+Bortezomib+/-ATG
Antikor Aracılı Re
j e ksiyonda Bortezomib
Tedavisinin Histolojik Değerlendirilmesi
A Banff Component Scoring-Based HistologicAssessment of Bortezomib-Based
Antibody-Mediated Rejection TherapyTransplantation 2015;00: 00–00
N=23 Hasta
18 Hasta: Ig+PE+Ritx
11 H
a
sta tedaviye dirençli
Bortezomib (1 . 3 mg
/
m2 dört doz)
Sonuç: 11 (% 48) Hastada Takip
biyopsilerinde düzelme yok
Histolojik Cevapsızlıkla İlişkili Parameter
İleri Yaş
Ağır Vaskülopati
DSA Yüksekliği
Yeni serum Kreatin ile ilk Kreatinin
seviyesi fark Yok
Geç Dönem Antikor İlişkili Rejeksiyonda
Konvansiyonel ve Yeni Tedavi Sonuçları
Late Antibody-Mediated Rejection in Renal Allografts:Outcome After Conventional and Novel TherapiesTransplantation 2014;97:
9 Hasta: Sırasıyla Tedaviye cevaba göre
Rejim 1: Ig+Ritüximab
Rejim 2: Ig+Ritüksimab+Bortezomib
Rejim 3:Ig+Ritüksimab+Bortezomib+PE
6 Hastada tedaviye cevap (serum kreatininde sabitleşme), 3 Hastada fonksiyonda bozulma
2 Hastada Pnomosistis Karini!!!
Kronik Antikor Aracılı Re
jeksiyonda
Kombinasyon Tedavisinin So nuçl ar ı
Outcomes of combination therapy for chronic antibody-mediated rejection in renal transplantationNephrology 18 (2013) 820–826
Kompleman inhibisyonu
• Eculizimab
-Atipik HUS ve PNH tedavisi için FDA onaylı
-900 mg/hafta, 4 hafta devam
-Yan etkileri: taşikardi, B/K, ishal, HT vemeningokok infeksiyonları (2 hafta öncemeningokok aşısı yapılmalı)
Transplant Proc. 2015 Jul-Aug;47(6):1754-9. doi: 10.1016/j.transproceed.2015.06.029.
Eculizumab for Treatment of Refractory Antibody-Mediated Rejection in Kidney Transplant Patients: A Single-Center Experience.
Yelken B1, Arpalı E2, Görcin S2, Kocak B2, Karatas C2, Demiralp E2, Turkmen A2.
UW deneyimi
Şüpheli? 50 mg iv Dex+ doz azaltımı
IA, IB 100 mg Dex+doz azaltımı
C4d<%50+/-Banff I
Erken <3 ayDex 50+doz azaltımı+3-5 PF+100 mg/kg IVIG her PF sonrası
Geç>3 ayDex 100+doz azaltımı+IVIG100 mg/kg haftalık, 4 hafta
C4d>%50+/-Banff I
Erken<3 ayDex 100 mg+doz azltımı+3-5 PF+100 mg/kg IVIG
Geç>3 ayDex 100 mg+dozazaltımı+IVIG 100/kg haftalık, 4 hafta
C4d<%50+Nanff II ya da III
Dex 100mg+doz azaltımı+3-5 PF+IVIG+ATG ya da bortezomib
KDIGO
• 6.4: AAR tedavisinde aşağıdakilerden bir ya da daha fazlası steroid kombinasyonu farketmeksizin uygulanabilir.
*PE
*IVIG
*AntiCD20 antikoru
*Antilenfosit/timosit antikorlar
• Standard yaklaşım:
– PP IVIG ( and pulse steroid)
• Farklı kombinasyonlarla
– RTX, BOR, ECU
• Hücresel rejeksiyon varsa:
– ATG
Yan etkiler !!
• The Treatment of Acute Antibody-Mediated Rejection in Kidney Transplant Recipients-A Systematic Review (Transplantation 2012)
• Summary of FDA Antibody-Mediated Rejection Workshop (Am J Transplant 2011)
No of pts Protocol Outcome
12+12 IVIG 2g/kg x 4 dose PP RTX 375 mg/m2 X 2 dose MP 500 X 3dose
IVIG 100 mg/kg X 4 IVIG 2 g/kg X 4 PP X 4 session RTX
Graft survival %50 vs %91
19 PP 4-7 session IVIG 0.4 g/kg x 1 dose
GS: 100%
8 PP X 9 RTX 375 mg/m2 X 4 dose
GS: 75%
27 RTX 3
7
5 mg/m’ X 1 dose MP ATG +/-PP
GS: 85%
7 IVIG 2 g/kg (1-3 doses) CTX (2 pts)
GS: 100%
FDA Workshop: Am J Transplant 2011
Tedavi monitarizasyonu
• Graft fonksiyonu
• Kontrol biopsi: 4 hafta ve 1 yıl sonra
• DSA titre takibi; 2, 4 hafta ve sonra aylık
• İmmunsupresyon
• İnfeksiyon; CMV, BK
Korunma
• Yüksek immunolojik riskli hastalar
-Sensitize hastalar (PRA düzeyi, siyah ırk, kadınhastalar ve retransplantlar)
-+ cross match
-Çeşitli hastalıklar (SLE, FSGS)
• İmmünsupresyon minimizasyonunda dikkat!
• DSA takibi, kontrol biopsiler
• XM +, DSA +, Desensitizasyon yapılan hastalarda, Posttx erken/akut AAR geçirenlerde:
– %30’ a
varan sı klıkta Subklinik AAR
– Yüksek o
r
anda hü c resel rejeksiyon
– Kronikleşme eğilimi yüksek
– Tedavi kilnik AAR gibi yapılabilir
Gloor JM. AJT 2003, Kraus ES: AJT 2009
Kronik AAR
Hamburger (1972) = geç dönem graft kaybı hemen h
e
r zaman “kronik rejeksiyona” bağlıdır ve an tikorlar so r uml udur
• İmmunsupresyonun azaltılması/kesilmesi, hasta uyumsuzluğu
• Erken d
ö
nem de akut A
A
R öyküsü veya er k en dönemde tekrarlayan sellüler rejeksiyon epizodları
• Genellikle De novo DSA
• Genellikle Class II
• Subakut/kronik graft disfonksiyonu, hipertansiyon, proteinüri
• PTK C4d
• DSA
• Kronik do k u ha sar ı nın morfolojik kanıtları:
– GBM çift kontur
– PTK bazal membran tabakalaşması
– IFTA
– Fibröz intimal kalınlaşma
• Kronik AAR Tedavi
– İyi bi linmemektedir
– Aktif lezyonlar d
a
ha baskın ise antirejeksiyon tedavi denenebilir
– Tedaviye yanıt yüz güldürücü değildir
– Kısmi bir yanıt elde e
d
ilip, idame immunsupresyon yeterli tutulursa stabil-suboptimal bir graft işlevi sağlanabilir