Antivirális szerek gyógyszertan

+

Antivirális szerek

Siki Laura (V. OH)

2+Vírusokról általábann obligát intracelluláris pathogének

n nincs sejfaluk

n nincs önálló metabolizmusuk

n reprodukció főleg a gazdaszervezet forrásait felhasználva történik

n klinikai tünetek később jelennek meg, mint bakteriális fertőzésekben

n magas mutációkészség, gyakori rezisztencia

n Enzimek:

– DNS-polimeráz: vírus DNS replikációját teszi lehetővé

– Timidin-kináz: foszforilál (fertőzőtt sejt szelektivitás)

– Reverz transzkriptáz: RNS-dependens DNS polimeráz. RNS templátról készít DNS-t, amely a gazdasejtbe beépülve, annak DNS-ével replikálódik.

3+HSV és VZV elleni szerek

Aciclovir (TELVIRAN, HERPESIN iv., ZOVIRAX), Valaciclovir (RIVACIR)

n Struktúra: 2'-dezoxiguanozin analóg, (szintetikus aciklikus purin, guanozin), valaciclovir ennek L-valil-észtere (prodrog)

n Hatásmechanizmus: trifoszfáttá alakulva a természetes dezoxyguanin trifoszfát helyére lépve láncterminációt okoz és a vírus DNS-polimeráz kompetitív gátlószere. Csak virális timidin-kináz foszforilálja!

n Hatásspektrum: szűk spektrumú, de hatékony (HSV 1, 2, VZV)

n Mellékhatás: fejfájás, GI tünetek, letargia, csontvelő depresszió

n Alkalmazás: per os, iv. vagy lokálisan HSV 1, 2 és VZV vírusfertőzésekben. Napi 5x200-800 mg 7-10 napig vagy profilaktikusan napi 4x200. Transplant előtt/után. Terheseknek is!

4+HSV és VZV elleni szerek

Famciclovir (FAMVIR), Penciclovir

n Struktúra: aciclovirhez hasonlít, 2'-dezoxiguanozin analóg, famciclovir prodrog

n Hatásmechanizmus: trifoszfáttá alakulva gátolja a DNS-polimeráz enzimet, de nem okoz láncterminációt. Csak virális timidilát-kináz foszforilálja!

n Hatásspektrum: szűk spektrumú, de hatékony (HSV 1, 2, VZV)

n Mellékhatás: fejfájás, GI tünetek, mutagén?

n Alkalmazás: per os (famciclovir), vagy lokálisan (penciclovir) akut Herpes zoster kezelésére

5+HSV és VZV elleni szerek

Vidarabin

n Struktúra: adenin nukleotid analóg (ara-A, arabinofuranozil adenin)

n Hatásmechanizmus: 5'-trifoszfáttá alakulva gátolja a vírus DNS-polimeráz enzimet, valamint a DNS-be épülve láncterminátor hatású.

n Hatásspektrum: szűk spektrumú, de az egyik leghatékonyabb szer (HSV 1, 2, VZV)

n Mellékhatás: toxikus

n Alkalmazás: csak szemkenőcsként létezik, immunszupresszált betegek Herpes keratitis, keratoconjunctivitis megbetegedése

6+HSV és VZV elleni szerek

Trifluridin, Brivudin

n Struktúra: fluorozott pirimidin analóg. Timidinhez hasonló, de metilcsoport helyett trifluorometil csoport található a pirimidin gyűrűn

n Hatásmechanizmus: trifoszfáttá alakulva a DNS-polimeráz kompetitív gátlószere. Monofoszfát formában irreverzibilisen gátolja a virális timidilát-szintáz enzimet.

n Hatásspektrum: szűk spektrumú, de hatékony (HSV 1, 2, VZV)

n Mellékhatás: toxikus

n Alkalmazás: csak szemkenőcs és cseppként létezik, Herpes keratoconjunctivitis és rekurráló epitheliális keratitis

7+CMV elleni szerek

Ganciclovir (CYMEVENE iv., VIRGAN gél), Valganciclovir (VALCYTE)

n Struktúra: hatékonyabb aciclovir analóg

n Hatásmechanizmus: trifoszfáttá alakulva és a természetes dezoxiguanin trifoszfát helyére lépve láncterminációt okoz és a vírus DNS-polimeráz kompetitív gátlószere. CMV-nek nincs timidin-kináz enzime, más módon foszforilálódik

n Hatásspektrum: CMV, HSV 1, 2, 6, VZV , EBV, HHV 8

n Mellékhatás: neutropenia, GI panaszok, embriotoxikus és teratogen

n Alkalmazás: per os (valganciclovir), iv. (ganciclovir), CMV retinitis, pneumonitis, colitis, oesophagitis. Transplant utáni profilaxis. Terheseknek ne!

8+CMV elleni szerek

Foscarnet

n Struktúra: pirofoszfát analóg (trinátrium-foszfonoformát-hexahidrát)

n Hatásmechanizmus: direkt, nem kompetitíven gátolja a DNS-polimerázt a pirofoszfát kötőhelyen. Nem szükséges enzimatikusan aktíválni.

n Hatásspektrum: CMV, HSV 1, 2, VZV, HIV

n Mellékhatás: nephrotoxikus, anaemia, GI panaszok

n Alkalmazás: iv., CMV retinitis, aciclovir rezisztens HSV és VZV

9+CMV elleni szerek

Cidofovir (VISTIDE)

n Struktúra: dezoxi-citidin-monofoszfát analóg (aciklikus dCMP)

n Hatásmechanizmus: nem timidin-kináz dependensen foszforilálódik, beépül a DNS-be és gátolja a DNS-polimerázt is

n Hatásspektrum: CMV, EBV, HSV 1, 2, VZV, HHV 6, 8, HPV, poxvírus, adenovírus, polyomavírus

n Mellékhatás: nephrotoxikus (+ probenicid és folyadék!), teratogen, carcinogen, uveitis, szemnyomás esés, neutropenia

n Alkalmazás: iv., intravitreálisan, lokálisan, AIDS betegek CMV retinitis kezelésére

10+HBV elleni szerek

Lamivudin (EPIVIR, ZEFFIX), Emtricitabin

n Struktúra: kéntartalmú citidin analógok (3TC és ennek fluorozott változata az emtricitabin, FTC)

n Hatásmechanizmus: nukleotid analóg, amelyet az intracelluláris kinázok forszforilálnak. Trifoszfát formája a citidin analógja, korai láncterminációt okoz és DNS-polimeráz gátlószer.

n Hatásspektrum: HBV, HIV

n Mellékhatás: jól tolerálható, fejfájás, levertség, GI panaszok, heptatomegalia, talp és tenyér pigmentáció, laktát acidózis, zidovudinnal neutropenia és anaemia (emtricitabin)

n Alkalmazás: per os, általában más szerekkel kombinációban

11+HBV elleni szerek

Entecavir (BARACLUDE)

n Struktúra: dezoxi-guanozin analóg

n Hatásmechanizmus: trifoszfát formája gátolja a HBV DNS-polimerázt

n Hatásspektrum: HBV

n Mellékhatás: jól tolerálható, fejfájás, GI panaszok, heptatomegalia.

n Alkalmazás: per os, általában más szerekkel kombinációban

12+HBV elleni szerek

Telbivudin

n Struktúra: timidin analóg (timidin L-isomerje)

n Hatásmechanizmus: nukleotid analóg, trifoszfát formája gátolja a DNS-polimeráz enzimet

n Hatásspektrum: HBV

n Mellékhatás: jól tolerálható, fejfájás, GI panaszok.

n Alkalmazás: per os

13+HBV elleni szerek

Adefovir dipivoxil (HEPSERA)

n Struktúra: prodrog forma, aciklikus AMP analóg

n Hatásmechanizmus: nukleotid analóg, difoszfát formája gátolja a DNS-polimerázt és láncterminációhoz vezet

n Hatásspektrum: HBV, HSV

n Mellékhatás: nephrotoxikus (dózisfüggő), fejfájás, GI panaszok.

n Alkalmazás: per os, lamivudin rezisztencia esetén, rezisztencia csak több éves kezelés után alakulhat ki.

14+HCV elleni szerek

Ribavirin (COPEGUS, REBETOL)

n Struktúra: guanozin analóg

n Hatásmechanizmus: trifoszfát formája a virális mRNS kialakulását gátolja → vírusreplikáció ↓

n Hatásspektrum: HBV, HSV, RSV, influenza A, B, HHV, arenavírusok, hantavírus

n Mellékhatás: anaemia (főleg zidovudinnal), embriotoxikus, teratogén, carcinogén

n Alkalmazás: per os, iv. vagy inhalálva. Célszerű zsíros étellel bevenni. Kombinálba peginterferon α-val. Gyermekeknek adható RSV fertőzés esetén és haemorrhagiás lázak kezelésére. Terheseknek ne! Altatószerekkel együtt rabies kezelése?

15+Interferon α

Interferon α (EGIFERON, MULTIFERON), Interferon α2a (ROFERON), Interferon α2b (INTRON)

n Struktúra: fehérvérsejt eredetű glikoproteinek

n Hatásmechanizmus: sejtfelszíni tirozin-kináz receptoron keresztük aktíválja a JAK-STAT jelátviteli utat → antivirális fehérjék termelése

n Hatásspektrum: HBV (monoterápia), HCV (ribavirinnel együtt)

n Mellékhatás: fejfájás, fáradtság, letargia, láz, aneaemia, leukopenia, thrombocytopenia, GI panaszok, májkárosodás, nehezen tolerálható

n Alkalmazás: csak parenterálisan fehérje természete miatt. Elhúzódó hatás kívánatos, ezért preferált a sc. és im. beviteli mód

n Egyéb: kovalensen polietilénglikolhoz kötve (peginterferon) nagyobbá teszik a molekulát és lebontását lassítják

16+Újabb terápiás lehetőségek (HCV)

n HARVONI (ledipasvir) – NS5A gátló

n OLYSIO (simeprevir) – proteáz gátló

n VIEKIRA (ombitasvir, paritaprevir, ritonavir)

n SOVALDI (sofosbuvir) – NS5B RNS polimeráz hibás szubsztrátja

www.hepmag.com

17+Influenza elleni szerek

Amantadin (VIREGYT, PK-MERZ), Rimantadin

n Struktúra: 1-aminoadamantán és annak metilezett formája

n Hatásmechanizmus: M2 vírus membrán mátrix fehérje (H+ ioncsatorna) gátlása. A fehérje a vírus- és a sejtmembrán fúziójában játszik szerepet, az endoszóma savas közege elősegítené a vírus kiszabadulását.

n Hatásspektrum: influenza A vírus

n Mellékhatás: insomnia, szédülés, ataxia, skizofrén betegek állapotát ronthatja

n Alkalmazás: per os, főleg profilaktikusan vagy vakcina mellé. Sajnos gyakori a rezisztencia és keresztrezisztencia kialakulása.

n Egyéb: rimantadin nem jut át a vér-agy gáton és a májban metabolizálódik

18+Influenza elleni szerek

Oseltamivir (TAMIFLU), Zanamivir (RELENZA)

n Struktúra: sziálsav (N-acetil-neuraminsav) analógok

n Hatásmechanizmus: kompetitív neuraminidáz gátló szerek, melyek az újonnan képződött virionok gazdasejttől való elszakadását, megtapad-ását gátolják

n Hatásspektrum: influenza A és B vírus

n Mellékhatás: fejfájás, GI panaszok (oseltamivir), köhögés, bronxhospazmus (zanamivir)

n Alkalmazás: per os (oseltamivir) vagy inhalálva (zanamivir), főleg profilaktikusan vagy vakcina mellé, illetve a fertőzést követő 12-48 órában. Oseltamivirrel előfordul ritkán rezisztencia, de nem jelent keresztrezisztenciát a zanamivirre nézve.

n Egyéb: oseltamivir-karboxilát az aktiv, hidrolizált metabolit (májban)

19+

Lippincott's Pharmacology 5th Edition, 2012 p. 469

20+HIV elleni, antiretrovirális szerekNukleotid/nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI)

n Szerek: Zidovudin, Lamivudin, Abacavir, Tenofovir, Emtricitabin

n Hatásmechanizmus: bejutva a sejtbe, többszörös kinázok általi foszforiláció után lesznek aktívak. Beépülve a természetes endogén dezoxinukleotid-trifoszfát helyére a DNS-ben láncterminációt okoznak.

n Mellékhatások: májtoxikusak, mitokondriális károsodás DNS-polimeráz gátlása miatt (kiv. lamivudin) → perifériás neuropáthia, pancreatitis, lipoatróphia, laktátacidózis

Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI)

n Szerek: Enfavirenz, Nevirapin, Delavirdin

n Hatásmechanizmus: HIV-1 reverz transzkriptáz enziméhez direkt, nem kompetitív módon kötnek, így gátlódik az RNS-függő DNS polimerizáció.

n Mellékhatás: kiütés, TEN, májtoxikus, enziminduktor (kiv. delavirdin)

21+ HIV elleni szerekProteázinhibitorok

n Szerek: Ritonavir/Lopinavir, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir

n Hatásmechanizmus: a HIV-1 aszpartát-proteáz enzimet gátolja, így nem tudja az újonnan képződött polipeptideket aktív fehérhjékké hasítani és nem alakulnak ki fertőzőképes virionok

n Mellékhatások: fáradtság, paresthesia, GI panaszok, dyslipidaemia, lipodystrophia, bölénypúp, enziminhibitor, inzulinrezisztencia

Fúzióinhibitorok

n Szerek: Enfuvirtid

n Hatásmechanizmus: polipeptidként a HIV-1 gp41 régiójához kötve, annak konformációváltozását gátolva akadályozza meg a víruskapszid gazdasejtbe jutását

n Mellékhatások: sc. adagolása miatt lokális szöveti reakciók

22+ HIV elleni szerekCCR5 antagonisták

n Szerek: Maraviroc

n Hatásmechanizmus: koreceptor antagonisták, gátolják a HIV kötődését a CCR5 kemokin receptorral rendelkező sejtekhez azáltal, hogy kötődnek a CCR5 receptorhoz, így megakadályozva a HIV gp120 fehérje bekötését ide (CXCR4-tróp vírusok esetén hatástalan).

n Mellékhatások: jól tolerálható

Integráz inhibitorok

n Szerek: Raltegravir, Dolutegravir, Elvitegravir

n Hatásmechanizmus: HIV integráz enziméhez kötődve meggátolja a vírusról templatált DNS-szakasz beépülését a gazdasejt DNS-ébe

n Mellékhatások: GI panaszok, fejfájás, myalgia, rhabdomyolysis

23+ HAARTHighly Active AntiRetroviral Therapy

n Hármas terápia: 2 NRTI + 1 PI vagy 1 II vagy 1 NNRTI

n Cél:

– vírusszám és mutációk csökkentése

– immunkompetencia megtartása

– opprtunista fertőzések megelőzése

n Mikor?

– minél hamarabb (minél magas CD4 szám, alacsony vírusszám)

– potenciális expozíció utáni profilaxis

– terhesség, szoptatás és gyermekkorban egyaránt!

24+ HAARTAjánlott kombinációk (április 2015 – DHHS)

– tenofovir/emtricitabine + raltegravir (II)

– tenofovir/emtricitabine + dolutegravir (II)

– tenofovir/emtricitabin + raltegravir (II)

– abacavir/lamivudine + dolutegravir (HLA-B*5701 allél negatív)

– tenofovir/emtricitabine, elvitegravir (II) + cobicistat (ha GFR > 70)

– tenofovir/emtricitabine, ritonavir (PI) + darunavir (PI)

– 3 év alatt: abacavir vagy zidovudin + lamivudin + lopinavir + ritonavir

– 3-10 éves korig: abacavir + lamivudin+ enfavirenz

– Terhesek: 2 NRTI ami átjut a placentán pl. zidovudin/lamivudin + ritonavir + lopinavir

– Profilaxis: tenofovir/emtricitabin + raltegravir (4 hétig)

– 'Salvage therapy' vagy mega-HAART: 6 vagy több szer kombinációja

25+ HAARTMagyarországon forgalomban lévő gyógyszerek:

– COMBIVIR tabletta: lamivudin + zidovudin

– KIVEXA tabletta: abacavir + lamivudin

– VIREAD tabletta: tenofovir

– VIRAMUNE tabletta: nevirapin

– NORVIR tabletta: ritonavir

– KALETRA tabletta: ritonavir + lopinavir

– CELSENTRI tabletta: maraviroc

– ISENTRESS tabletta: raltegravir

Fix NRTI kombinációk:

– 300 mg zidovudin + 150 mg lamivudin x 2

– 300 mg zidovudin + 150 mg lamivudin + 300 mg abacavir x 2

– 300 mg lamivudin + 600 mg abacavir x 1

– 300 mg tenofovir + 200 mg emtricitabin x 1

26+

Köszönöm a figyelmet!