ANTIVIRAIS - ufjf.br · Inibidores de TR nucleosídeos •Mecanismo de ação . Inibidores de TR nucleosídeos . Inibidores de TR nucleosídeos •Normalmente não são administrados

ANTIVIRAIS

Prof. Dr. Aripuanã Watanabe

Depto. de Parasitologia, Microbiologia e

Imunologia

[email protected]

Infecção aguda

Dificuldade em combater os vírus

• Antibióticos não possuem efeito contra os vírus

• Vírus se multiplicam dentro das células

• Como os vírus se reproduzem dentro das nossas céls.

é extremamente difícil desenvolver drogas que

combatam os vírus sem danificar as céls. Humanas

• Antivírus tratam infecções virais

• Antivirais inibem algumas funções virais

(replicação), mas diferente dos Atbs. não “matam” os

vírus diretamente

Antivirais

• Um antiviral é uma classe de medicamentos usado

especificamente para tratar infecções virais. Como

os antibióticos para as bactérias, antivirais específicos são

usados para vírus específicos. Podem também distinguir-se

de virucidas, que desativam partículas do vírus fora do corpo.

Atuam em eventos específicos da replicação viral, inibição da

síntese de ácidos nucleicos ou proteínas do vírus.

Antivirais

ANTIVIRAIS

DROGAS QUE COMBATEM OS SINTOMAS

Antivirais

Antivirais

• Vacinas podem prevenir algumas doenças virais

Antivirais

• Porém as vacinas possuem um efeito limitado ou não

possuem efeito quando o indivíduo já está infectado.

• A nossa segunda opção no combate aos vírus são os

antivirais.

• Essas drogas podem interromper a infecção uma vez

que já se iniciou.

Apesar dos mais de 50 anos de

pesquisas, nosso arsenal de drogas

antivirais permanece perigosamente

pequeno

• Cerca de 30 drogas antivirais estão disponíveis no

mercado americano

• A maioria delas contra HIV e Herpes, e mais

recentemente HCV

Antivirais

aprovados nos

EUA

Antivirais aprovados nos EUA

Histórico

Histórico

• Marboran® (1963)

- Eficaz na prevenção de varíola

- Êxito em epidemias do passado, apesar dos efeitos

colaterais

- Uso interrompido pelo sucesso da vacina e

consequente erradicação da doença.

Histórico

• Disponíveis desde 1940

• Bac se multiplicam independente do hosp. alvos específicos

• Muitos e altamente específicos Antibióticos

• 1° foi licenciado apenas na década de 60

• Vírus parasitas intracelulares seletividade dificultada

• Poucos e graus citotoxicidade

Antivirais

Características desejadas

Tipos agentes quimioterápicos

• Virucidas: agentes que inativam vírus intactos

• Antivirais: agentes que inibem a replicação viral no

nível celular

• Imunomoduladores: agentes que intensificam a

resposta imune


• Virucidas

- Podem causar inativação direta em um único passo

- Podem danificar céls. hospedeiras assim como os

vírus, portanto tem uso limitado

- Podem ser utilizado na prevenção da transmissão de

infecções virais

- Ex.: detergentes, solventes orgânicos, radiação

ultravioleta e radiação gama


• Antivirais

- Replicação viral depende da atividade metabólica

celular

- Para que sejam úteis:

- devem inibir eventos vírus-específicos

- não devem interferir com o metabolismo celular

(toxicidade para cél/hospedeiro)

- Tipicamente tem um espectro restrito de atividade


• Imunomoduladores



- Drogas imunoestimulatórias

- Exacerbam o sistema imune

- Mais utilizados em infecções crônicas

- Chance menor de efeitos colaterais

- Ex.: IFN- (HBV, HCV, HPV e herpes)



- IFN peguilado (HBV e HCV)


• Imunoprofilaxia

- Imunoglobulina G (IgG)

- purificada a partir de plasma humano

- pode prevenir infecções graves do TRI

- utilizada para leucemia de céls B, HIV

pediátrico e alguns vírus respiratórios



• Imunoprofilaxia

- Ac monoclonais humanizados

- Ac neutralizantes específicos

- hibridomas

- profiláticos

- alto custo ( US$ 1000 por dose/profilaxia 5

doses)

Principais agentes quimioterápicos

Análogos de Deoxiuridina

• Descrito inicialmente como droga anti-tumoral

• Atualmente utilizado no tratamento de infecção

herpética ocular

• HSV-1, VZV e EBV

Análogos de Nucleosídeos



• Isolados inicialmente de esponjas marinhas

• Considerado inicialmente uma droga anticâncer

• Mais conhecido: aciclovir

• Bastante eficaz contra HSV e VZV

• Também utilizados contra HBV e HIV

Análogos de Pirofosfato

• Foscarnet (1978)

• Não necessita de fosforilação como os análogos de

nucleosídeos

• Antividade inibitória contra vírus de DNA e

retrovírus

Análogos de Pirofosfato

• Atividade contra HSV-1/2, VZV, HCMV, EBV, HIV

E HBV

• Foscarnet utilizado com casos de HCMV resistentes

aos análogos de nucleosídeos clássicos (aciclovir)

• Foscarnet tbm utilizado com casos de HSV em

pacientes HIV positivos

Análogos de nucleosídeos e pirofosfato

Inibidores de TR nucleosídeos

• Zidovudina (AZT): descoberto 1985 licenciado em

1987

• Primeira droga do grupo NRTIs

• Anti-HIV

• Necessário fosforilação para se tornar

ativo


• Mecanismo de ação

Inibidores

de TR

nucleosídeos


• Normalmente não são administrados sozinhos

• NTRIs apresenta uma baixa barreira genética às

mutações que levam a resistência

• Quebra de patente comum: torna essas drogas

populares e a primeira linha de agentes anti HIV em

países necessitados


• Efeitos adversos

- neuropatia periférica

- náusea

- cefaléia

- rash

- anemia

- leucopenia

- pancreatite

- gota

- hipersensibilidade

EFEITOS ADVERSOS REVERSÍVEIS


• Mas o AZT não interfere com as DNA polimerases

humanas?

- Porque o AZT apresenta uma afinidade muito maior

pela RT do que pelas DNAs polimerases humanas

- 100-300x mais afinidade pela RT do HIV do que

pelas DNAs polimerases humanas

Inibidores de TR não-nucleosídeos

• Descoberto no final 1980

• 5 drogas atualmente disponíveis

• Diferente dos NRTIs, os NNRTIs não

necessitam processamento metabólico

Inibidores de TR não-nucleosídeos

• NNRTIs são indicados para o HIV-1, pois o HIV-2

são naturalmente resistentes a esta classe de drogas

• Amplamente utilizados como a primeira escolha,

associados à outras drogas (once-daily pill)

• Efeitos adversos mais comuns: rash, toxicidade para o

SNC e elevação das enzimas hepáticas

Inibidores de

protease

Inibidores de protease

• 12 drogas contra HIV e 7 contra HCV (NS3/4A)

• 1995 saquinavir é aprovado (primeiro inibidor de

protease contra HIV)

• Componentes atuais da HAART, tanto para HIV-1

quanto para HIV-2

• Todos os IPs contra HCV: genótipo 1

Inibidores de protease

Inibidores de integrase

• Primeira droga licenciada em 2007

• Anti-HIV

• 3 drogas aprovadas atualmente

• Muito utilizados na HAART

Inibidores de integrase

• Superiores aos NRTIs, NNRTRIs e PI, pois

apresentam baixas taxas de resistência

• 4 drogas em clinical trial

• Efeitos adversos: náusea, diarréia, hepatite, e

hipersensibilidade.

Inibidores de entrada

• 7 drogas aprovadas

• 1 HSV

• 2 HIV

• 2 RSV (anticorpos monoclonais)

• 2 VZV (anticorpos monoclonais)

Inibidores de entrada

Análogos guanosina acíclicos

• 6 compostos aprovados (aciclovir)

• Aciclovir: HSV-1/2

• Penciclovir: VZV

• ganciclovir/valganciclovir: HCMV

Análogos guanosina acíclicos

• Aciclovir: competição com dGTP para síntese de

DNA pela polimerase viral

Inibidores NS5A/NS5B HCV

• Em Abril 2016: 8 drogas aprovadas

• Utilizadas no DAAs (antivirais de ação direta)

• NS5A/NS5B: complexo polimerase

• Desde 2013 substituto do IFN peguilado

Inibidores de neuraminidase

• Impedem a liberação do vírus

• Oseltamivir (oral)

• Zanamivir (inalatório)

Inibidores de neuraminidase

Risco exposição ocupacional HIV

Risco exposição ocupacional HIV

Profilaxia pós-exposição HIV

(PEP)

• Após exposição iniciar tratamento o mais rápido

possível (< 24hr)

• Eficiência acima de 90%

TENOFOVIR+LAMIVUDINA+DOLUTEGRAVIR

Terapia antirretroviral potente

• Criado em 1997 (“coquetel anti-AIDS”)

• Posteriormente HAART/TARV

• Atualmente combinação de três drogas

• Programa Nacional de DST e AIDS: modelo

Terapia antirretroviral potente

2 ITRN/ITRNt + Inibidor integrase

Tenofovir/lamivudina + Dolutegravir

Epidemiologia - Brasil

187,5%

108%

21%

Epidemiologia - Brasil

Efeitos adversos dos medicamentos

• Zidovudina(AZT): toxidade hematológica e

lipoatrofia (longo prazo);

• Efavirenz(EFZ): tonturas, alterações do sono, sonhos

vívidos e alucinações.

• Nevirapina(NVP): toxicidade hepática, exantema (7%

dos casos) e risco de desencadear síndrome de

Stevens-Jonhson.

Efeitos adversos dos medicamentos

• Lopinavir(LPV): associado à maior ocorrência de

dislipidemia.

• Atazanavir(ATV): aumento da bilirrubina total (35 a

47% dos casos).

• Tenofovir(TDF): toxicidade renal.

• Geral: náuseas, vômito, diarréia, anorexia, cefaléia,

alterações no paladar, mal estar, insônia, fezes mal

formadas, astenia e dor abdominal.

Profilaxia pré-exposição HIV

(PrEP) • PrPE: início 24 de Maio de 2017

• 12 cidades

• 7 mil tratamentos

• Até 99% de proteção em HSH (seguir tratamento)

• Populações chave: casais soro discordantes; homens

que fazem sexo com homens (HSH); profissionais do

sexo e pessoas transgêneros (travestis e transexuais)

http://portalsaude.saude.gov.br/index.php/cidadao/principal/agencia-saude/28505-medicamento-como-prevencao-

para-hiv-sera-incorporado-no-sus

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