ANTIPROTOZOARIOS Carlos A. Rodríguez J. MD, MSc Departamento de Farmacología Facultad de Medicina, U. de A.
ANTIPROTOZOARIOS
Carlos A. Rodríguez J. MD, MSc
Departamento de Farmacología
Facultad de Medicina, U. de A.
METRONIDAZOL
• Familia: nitroimidazoles
• Prófarmaco
• Requiere activación reductiva del grupo
nitro con electrones provenientes del
metabolismo anaerobio (PFOR,
piruvato:ferredoxina oxidorreductasa)
• Se forma un radical nitro altamente
reactivo que daña el DNA y
probablemente otras biomoléculas
METRONIDAZOL
• Protozoos anaerobios: Trichomonas
vaginalis, Entamoeba histolytica y Giardia
lamblia.
• Bacterias anaerobias: Bacteroides,
Clostridium
• Bacterias microaerofílicas: Helicobacter
METRONIDAZOL
Mecanismos de resistencia en Trichomonas:
• Disminución en los mecanismos barredores
de oxígeno
• Disminución en los niveles de PFOR y
ferredoxina
Mecanismos de resistencia en Bacteroides:
• Síntesis de una nitroimidazol reductasa,
genes nim –A, -B, -C, -D, -E, -F
METRONIDAZOL
Indicaciones clínicas:
• Tricomoniasis: 2 g en una sola dosis o 250
mg tid por 7 días
• Amebiasis sintomática (colitis amebiana y
absceso hepático): 500 a 750 mg tid por 7
a 10 días
• Giardiasis: 250 mg tid por 5 días
METRONIDAZOL
EFECTOS ADVERSOS
• Sabor metálico
• Cefalea, náuseas, boca seca
• Mareo, vértigo, parestesias
• Síndrome de Stevens-Johnson (en asociación
con mebendazol).
• Efecto disulfiram (hasta 3 días después)
• Mutagénico en animales (no se recomienda en
el 1er trimestre del embarazo).
TINIDAZOL
• Vida media más larga y menos efectos
adversos que metronidazol.
• Amebiasis intestinal: 2 g/día por 3 días
• Giardiasis: 2 g dosis única
• Tricomoniasis: 2 g dosis única
OTROS NITROIMIDAZOLES
• Secnidazol (oral, alternativa en E.
histolytica y Trichomonas).
• Ornidazol (oral e intravenoso, contra
bacterias anaerobias y absceso hepático
amebiano).
NITAZOXANIDA
• Actividad in vitro contra Gardia lamblia
(intestinalis), Cryptosporidium parvum, E.
histolytica y T. vaginalis.
• Mecanismo de acción: interferencia con el
sistema PFOR.
• Aprobada para giardiasis y diarrea por
criptosporidios.
NITAZOXANIDA
Efectos adversos:
• Dolor abdominal, diarrea, vómito (poco
frecuentes)
• Coloración verdosa de la orina
• Es segura en el embarazo.
AMEBICIDAS LUMINALES
Activos sólo contra E. histolytica en la luz
intestinal:
–Diloxanida furoato
–Yodoquinol
–Paromomicina
–Teclozán
NIFURTIMOX
• Tripanocidas contra el tripomastigote y el amastigote de Trypanosoma cruzi
• La activación del nifurtimox por reducción genera especies reactivas de oxígeno que dañan el DNA, inactivan enzimas y producen peroxidación lipídica
BENZNIDAZOL
• Tripanocida contra el tripomastigote y el
amastigote de Trypanosoma cruzi
• La reducción del benznidazol genera
radicales nitro que forman uniones
covalentes con macromoléculas causando
daño celular y muerte del parásito
NIFURTIMOX, BENZNIDAZOL
INDICACIONES
• Tratamiento de la enfermedad de Chagas
en la fase aguda: cura parasitológica del
80%
• Tratamiento de la enfermedad de Chagas
en la fase crónica: cura parasitológica del
<50%
NIFURTIMOX, BENZNIDAZOL
• No tienen efecto sobre las lesiones
orgánicas crónicas, pero disminuyen
sintomatología.
• Los efectos adversos incluyen reacciones
de hipersensibilidad, alteraciones
gastrointestinales y neuropatía periférica
• Se prefiere el benznidazol por menor
toxicidad.
Estibogluconato de sodio
Antimoniato de meglumina
• Compuestos antimoniales pentavalentes
activos contra Leishmania spp, útiles en
las formas cutánea y visceral
Estibogluconato de sodio
Antimoniato de meglumina
• Activación por reducción a formas reactivas e interferencia con el sistema tripanotion-redox
• Resistencia creciente (hasta 60% en Asia)
• Efectos adversos: dolor en el sitio de la inyección, pancreatitis química, supresión medular, mialgias y artralgias, brotes
MILTEFOSINA
• Muy activa por vía oral contra L. donovani,
menos contra L. major
• Mecanismo de acción: interferencia con el
metabolismo de lípidos y señalización
celular.
• Varios estudios han mostrado cura >95%
de los casos de leishmaniasis visceral y
cutánea.
MILTEFOSINA
Efectos adversos:
• Vómito y diarrea (hasta el 60%)
• Elevación transitoria de las enzimas
hepáticas.
• Contraindicada en el embarazo, se debe
hacer anticoncepción hasta 2 meses
después del tratamiento.
Fármacos antimaláricos
• Quinolinas: cloroquina, quinina
• Antifolatos (inhiben la síntesis de ácido
tetrahidrofólico): pirimetamina, sulfadoxina
• Atovacuona (inhibe la actividad
mitocondrial)
• Artemisininas (producen radicales libres
e inhiben Calcio ATPasas): artesunato
• Antibióticos: tetraciclinas y clindamicina
Fármacos antimaláricos
• Esquizonticidas sanguíneos:
Cloroquina, quinina, mefloquina, pirimetamina,
proguanil, atovacuona, doxiciclina, artemisinina
• Esquizonticidas tisulares:
Atovacuona, pirimetamina (sólo formas iniciales,
no hipnozoítos), Primaquina (todas las formas)
• Gametocidas:
Cloroquina, quinina (no contra P. falciparum),
primaquina (todas la especies).
Cloroquina
• 4-aminoquinolina
• Larga vida media
• Mecanismo de acción: controversial, probablemente se acumula en las vacuolas alimentarias del parásito, previniendo la polimerización del hem en hemozoína
• Resistencia: mutaciones en el transportador PfCRT
Cloroquina
Usos clínicos:
• Fármaco de elección para la malaria no-
falciparum
• Profilaxis en regiones sin malaria por P.
falciparum resistente
• Absceso hepático amebiano que no
responde a metronidazol
Cloroquina
Efectos adversos poco comunes
• Prurito, náuseas, vómito, dolor abdominal, cefalea, anorexia, visión borrosa, urticaria
Efectos adversos raros
• Hemólisis (deficiencia de G6PD), psicosis, convulsiones, agranulocitosis, dermatitis exfoliativa, alopecia
Administración crónica:
• Ototoxicidad, retinopatía, miopatía, neuropatía periférica
Quinina, Quinidina
• Alkaloides derivados de Cinchona spp
• Quinidina: estereoisómero
dextrorrotatorio
• Mecanismo de acción y resistencia: No
definido.
• Resistencia creciente: especialmente en el
sureste de Asia
Quinina, Quinidina
Usos clínicos:
• Tratamiento de elección para la malaria
severa por P. falciparum, administración
inicial IV bajo monitoreo cardiaco y luego
cambio a V.O.
• Tratamiento de elección en combinación
con clindamicina contra Babesia microti
Quinina, Quinidina
Efectos adversos:
• Tinnitus, cefalea, náuseas, mareos,
flushing, alteraciones visuales,
alteraciones gastrointestinales:
cinconismo
• Arritmias
• Reacciones alérgicas, hemólisis
(especialmente en deficiencia de G6PD),
leucopenia, agranulocitosis, hipoglicemia
Quinina, Quinidina
Contraindicaciones y advertencias
• Descontinuar si se presenta cinconismo
severo, hemólisis o hipersensibilidad
• Usar con precaución en pacientes con
problemas cardiacos
• No administrar concomitantemente con
mefloquina y halofantrina
Mefloquina
• Relacionada químicamente con la quinina
• Vida media de eliminación: 20 días
• Mecanismo de acción no definido
• Resistencia esporádica (sureste de Asia,
América del Sur)
Mefloquina
Usos clínicos
• Profilaxis de elección en zonas endémicas
con resistencia a cloroquina
• Tratamiento de malaria por P. falciparum
no complicada
Mefloquina
Efectos adversos
• Náusea, vómito, mareo, alteraciones del
sueño y del comportamiento, dolor
abdominal, cefalea, brote, mareos,
arritmias.
• Alteraciones neuropsiquiátricas 10 veces
más comúnes en tratamiento comparado
con profilaxis
Mefloquina
Contraindicaciones:
• Epilepsia
• Trastornos psiquiátricos
• Arritmias
• Defectos de la conducción cardiaca
• Administración conjunta con quinina,
quinidina y halofantrina
Amodiaquina
• Congénere de la cloroquina
• Tiene actividad importante contra cepas
de P. falciparum resistentes a cloroquina
• No se recomienda como fármaco de
primera línea por su asociación con
toxicidad hepática y agranulocitosis.
Halofantrina
• Acción sobre las fases eritrocíticas de todas
las especies de Plasmodium
• Efectiva contra P. falciparum resistente a
cloroquina
• Halofantrina: dolor abdominal, diarrea,
vómito, brote, cefalea, prurito, prolongación
del QT y PR (se potencia con mefloquina)
Lumefantrina
• Similar a halofantrina.
• Estudios clínicos muestran mínima
toxicidad cardiaca.
• Combinación fija con arteméter.
• Indicado en malaria por P. falciparum
Primaquina
• Activa contra las formas hepáticas de
todas las especies de Plasmodium
• Único agente activo disponible contra los
hipnozoítos de P vivax y P ovale
• Gametocida contra las 4 especies de
Plasmodium
Primaquina
• Mecanismo de acción no definido con exactitud,
resistencia relativa en algunas áreas de centro y
sur América
• Usos clínicos:
-Cura radical de malaria por P. vivax y P. ovale
-Disrupción de la transmisión
-En combinación con clindamicina para el
tratamiento de la Neumocistosis (Pneumocystis
jirovecii (carinii)
Primaquina
Efectos adversos
• Náuseas, vómito, dolor epigástrico,
cefalea. Leucopenia, agranulocitosis,
hemólisis (en deficiencia de G6PD)
Antifolatos
• Pirimetamina + sulfadoxina (Falcidar)
• Proguanil + atovacuona (Malarone)
• Indicados en malaria por P. falciparum
SULFADOXINA:
Inhibe ácido dihidropteroico
sintasa
PIRIMETAMINA y PROGUANIL:
Inhiben dihidrofolato reductasa
Pirimetamina-Sulfadoxina
• Efectos adversos: eritema multiforme,
síndrome de Stevens Johnson, necrolisis
epidérmica tóxica, alteraciones
gastrointestinales, neurológicas, cutáneas
y renales.
• Seguros en el embarazo (administrar
suplementos de folato)
Atovacuona
• Efectiva en combinación con proguanil en el
tratamiento y profilaxis de la malaria por P.
falciparum
• Mecanismo de acción: altera el transporte de
electrones en la mitocondria del plasmodio,
colapsando el potencial de membrana
• Efectos adversos: dolor abdominal, náuseas,
diarrea, cefalea, brote, elevación de las enzimas
hepáticas
Artemisinina y derivados
• Derivada de Artemisia annua
• Artesunato (hidrosoluble) y arteméter (liposoluble)
• Compuestos endoperóxidos que inducen la liberación de radicales libres. También inhiben Calcio ATPasas
• Esquizonticidas sanguíneos rápidos y potentes, requieren combinarse con otros agentes (mefloquina, lumefantrina)
Antibióticos
• Mecanismo de acción no definido, se
postulan como blancos la mitocondria y el
apicoplasto, estructuras similares a
prokariotas en protozoos.
• Doxiciclina: activa contra las formas
eritrocíticas de las 4 especies
• Clindamicina activa contra los
esquizontes eritrocíticos de las 4 especies
Fuentes
• Katzung B. Basic and clinical pharmacology. 10th edition
2007, 11th edition 2009. McGraw-Hill
• Brunton L et al (Ed). Goodman & Gilman´s the
pharmacological basis of therapeutics. 11th edition 2006.
McGraw-Hill
• Mandell, Bennett, Dolin (Ed). Principles and practice of
infectious diseases. 7th edition 2009, Churchill
Livingston.
• Dirección seccional de salud de Antioquia.
www.antioquia.gov.co