ANTIMICÓTICOS

ANTIMICTICOS Prof. Leandra Gmez Diferentes dianas farmacolgicas de los antimicticos: - Ncleo-Sntesis de ADN (Inhibida por Fucitosina) - Huso mittico (Griseofulvina) - Membrana plasmtica (catequinoles) - Pared celular (equinocandinas) - RE (alilaminas, benzilaminas, imidazoles y triazoles) Los antimicticas ha tomado importancia por el aumento de pacientes inmunosuprimidos (VIH, transplantes, congnitas) y de los hongos que aprovechan la ocasin para infectar como oportunistas. Clasificacin de los antimicticas: a. SISTMICOS - Anfotericina B - Flucitosina - Compuestos azlicos - Equinocandinas - Griseofulvina b. TPICOS - Nistatina - Compuestos azlicos

ANFOTERICINA B Es un macrlido polinico anfotrico (tiene estructuras para manejarse en diferentes medios). - Tiene baja solubilidad acuosa - Tiene mala absorcin. Si se administra por va oral, permite actuar localmente en el TGI - Unin a protenas plasmticas de un 90% - Vida media hasta los 15 das - Excresin renal - Llega al LCR Tiene diversos preparados farmacuticos, lo que permite disminuir los efectos adversos, ya que es un frmaco muy txico. Hasta el da de hoy es el mejor antimictico. Tiene un amplio espectro e incluye a levaduras, candidas, aspergillus, criptococus, histoplasma Mecanismo de accin: es un fungicida que acta sobre la doble capa lipdica (ergosterol), ya que tiene un lado afn al ergosterol y un lado afn a s misma, organizndose de tal modo que forma un poro a travs de la bicapa de ergosterol, alterando la entrada y salida controlada de sustancias, y en consecuencia, el hongo estalla y muere. En inmunosuprimidos (neumona mictica grave, micosis endmica diseminado, enfermedades micticas sistmicas) es el frmaco de eleccin. La toxicidad de la Anfotericina B se debe a que as como es afn al ergosterol, tambin lo es, en menor grado, con el colesterol, que es un componente de la membrana celular de los mamferos. Los efectos adversos primarios de la Anfotericina B en mamferos son: fiebre, escalofros, espasmos musculares, vmitos, hipotensin, apnea, broncoespasmo y malestar general. Para evitar estos efectos adversos se administran frmacos especficos para tales, pero no se elimina el antimictico, ya que es la que se encarga de eliminar el agente causante de la infeccin. Tambin puede haber presencia de anemia reversible, trombocitopenia, hepatotoxicidad, aracnoiditis qumica y convulsiones. El mayor dao que se puede observar es a nivel renal, causando una azoemia grave (disminucin de nitrgeno), disfuncin renal y nefrotoxicidad irreversible. Los azoles son la segunda lnea de eleccin para el tratamiento de las micosis. Son menos txicos que la Anfotericina B y una resistencia a los azoles podra recaer en el uso de la Anfotericina B.

FLUCITOSINA Fue descubierta en la bsqueda de frmacos antineoplsicos. Es un anlogo de la pirimidina. Tiene un estrecho margen de accin. Tiene buena absorcin. Poca unin a protenas plasmticas. Excresin renal. Llega al LCR. Mecanismo de accin: est dirigida al ADN de la clula mictica. En la membrana del hongo hay una enzima, la Citosina permeasa, que permite la entrada del frmaco al interior del hongo. sta slo se encuentra en el hongo. Dentro del hongo hay otra enzima, la Citosina desaminasa, que convierte a la flucitosina en 5-fluoracilo, con actividad anticancergeno. El 5-fluoracilo, a travs de la Fosorribosiltransferasa de uracilo, pasa a cido monofosfato 5-fluoracilo, un potente inhibidor de la timidilato sintasa (origina precursor de ADN). Este antimictico es activo contra cryptococcus neoformans, candida sp. Y cromoblastomicosis. Los microorganismos de la flora pueden internalizar el frmaco y convertirlo e inhibir la sintesis de ADN del husped (bacteriacin), este es el principio de los efectos adversos. Entre los efectos adversos encontramos depresin de la mdula sea, anemia leucopenia, trombocitopenia, rash, nuseas, vmitos, diarrea, enterocolitis y elevacin de enzimas heticas reversibles. La Flucitosina puede tener accin combinada con la Anfotericina B (fungiesttico + fungicida). IMIDAZOLES Y TRIAZOLES Los compuestos azlicos tienen un amplio espectro y se clasifican en: - Imidazoles (Ketoconazol, Miconazol, Clotrimazol, Butoconazol y Econazol) - Triazoles (Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Terconazol y Posaconazol) Mecanismo de accin: inhiben a la 14-alfa-esterol-demetilasa, enzima que media la formacin del ergosterol, disminuye su sntesis, comprometiendo la integridad de la membrana del hongo. Es muy parecida a la Anfotericina B, con la diferencia de que sta ltima acta en el ergosterol ya sintetizado, mientras que los azoles actan sobre la sntesis de tal. Todos los azoles son categora C en embarazo (hay estudios en animales, pero no en humanos) Los azoles inhiben la CYP3A4, y se pueden inferir los efectos . Aaumenta frmacos que utilizan esta ruta de metabolizacin, causando toxicidad.

EQUINICANDINAS Son lipopptidos cclicos. Dentro de este grupo tenemos: - Caspofungina - Micafungina - Anidulafungina Son acivos contra candida y aspergillus. Tiene poca absorcin por la via oral, no penetra LCR, carece de excrecin renal y tambin es categora C en embarazo. Mecanismo de accin: es nuevo y se sabe que inhibe la beta-glucano sintasa, esencial en la formacin de beta-1,3-glucano, un componente de la pared celular (peptidoglucanos), alterando la integridad de la membrana y llevando a la muerte del hongo. Caspofungina: Se utilizan en resistencias a los azoles. Entre los efectos adversos encontramos: flebitis y liberacin de histamina. Anidulafungina: Aprobada para candidiais esofgica. No posee diferencias con fluconazol. Micafungina: es un inhibidor potente de la CYP3A4. Est aprobada para la candidiasis invasiva.

GRISEOFULVINA Est indicada en dermatofitos por microsporum, epidermophyton y trichophyton. Tambin en infecciones en pelo y uas. Es insoluble en agua. Tiene una caracterstica que no tienen las dems, que se absorbe en presencia de comida grasa. Es un potente inductor enzimatico. Tambin se sabe que se deposita en clulas precursoras de queratina (las protege para que no haya futura invasin de los hongos). Mecanismo de accin: ella acta inhibiendo la funcin de los microtbulos, interrumpiendo en el ensamblaje del huso mittico bloqueando la mitosis del hongo.

TERBINAFINA Se acumulan bien en piel, grasa y uas. Es categora B en embarazo. Est indicado en onicomicosis. El efecto adverso ms importante es la Rx Stevens-Johnson. Mecanismo de accin: inhibe a la Esqualena apoxidasa, que convierte al esqualena en lanosterol, bloqueando la sntesis del ergosterol.

Antimicticos Tpicos Se prefiere cuando la infeccin fngica es superficial: estrato crneo, mucosa y crnea (dermatofitosis, candidiasis, tias y keratitis fngica). Presenta diversos medios de preparados para diferentes tipos de lesiones: cremas, unguentos, aerosoles, soluciones, lacas de ua, polvos y vulos vaginales.

NISTATINA La Nistatina y la Anfotericina B son de la misma familia. El tratamiento es exclusivo de candidiasis cutnea, vaginal u oral. Durante la primera dentacin de los nios es fcil de adquirir candidas porque se meten todo a la boca; se le receta nistatina. Solamente se hacen preparados de uso local porque es muy txica, y ya bastamos con la toxicidad de la Anfotericina B. Mecanismo de accin: acta igual que la Anfotericina B, formando porors en la membrana celular de los hongos alterando su integridad.