1 FÁRMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS HISTAMINA Em solução aquosa: HN N NH 2 N NH NH 2 1 2 3 4 5 Tautômeros da histamina 4 1 Histamina - palavra grega para tecido (histos) - constituinte normal do corpo (1927) -nos tecidos(mastócitos), no sangue (basófilos) HISTAMINA N NH NH 3 + pKa = 9, 40 + H 3 O + HN NH NH 3 + + pKa = + H 2 O 5 , 80 Formas biologicamente ativas em pH fisiológico > 96% ± 3% Forma neutra → quantidade muito pequena No pKa dos lipídeos ácidos ( pka baixo) → dicátion em maior proporção forma de penetração nas membranas
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Transcript
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FÁRMACOS
ANTI-HISTAMÍNICOS
HISTAMINA
Em solução aquosa:
HNN
NH2
NNH
NH2
1
23
45
Tautômeros da histamina
4 1
Histamina - palavra grega para tecido (histos)
- constituinte normal do corpo (1927) -nos tecidos(mastócitos), no sangue (basófilos)
HISTAMINA
NNH
NH3
+
pKa = 9, 40
+ H3O+
HNNH
NH3
+
+
pKa =
+ H2O
5,80
Formas biologicamente ativas em pH fisiológico
> 96% ±± 3%
Forma neutra →→ quantidade muito pequena
No pKa dos lipídeos ácidos ( pka baixo) →→ dicátion em maior proporção
forma de penetração nas membranas
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NNH
NH3
+
pKa = 9, 40
+ H3O+
HNNH
NH3
+
+
pKa =
+ H2O
5,80
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
Monocátion- suficiente para atividade agonista
Protonação do anel heterocíclico não é essencial
Anel imidazólico - pode ser trocado por triazol, tiazol e piridina, embora com menor potência
CONFORMAÇÕES EM SOLUÇÃO AQUOSA
N
N
NH3+
H
H
N
N
HNH3
+ H
HHH
H
θθ1θθ1
θθ2
θθ2
θθ1
θθ2θθ1
θθ2
= 0º = 0º= 180º = 60º
trans preferida em H1 e H2
gauche preferida em H3
trans gauche
LOCALIZAÇÃO DOS RECEPTORES E EFEITOS DA HISTAMINA
H1 ⇒⇒ Acoplado a proteína G. Proteína com 487 aa.No músculo liso dos brônquios, intestino e útero
H2 ⇒⇒ Acoplado a adenilato ciclase. 359 aa. No estômago
⇒⇒ broncoconstrição e edema
⇒⇒ estimulação as células parietais, com aumento na produção e secreção de ácido
H3 ⇒⇒ Pouco conhecido. Nos neurônios⇒⇒ auto-receptores pré-sinápticos, que mediam inibição por feedback da liberação e síntese de histamina⇒⇒ hetero-receptores, que controlam a liberação de outros transmissores, principalmente no SNC
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FÁRMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS
♦Fármacos que diminuem ou abolem as
principais ações da histamina no corpo, pela
competição com receptores H1, H2 e H3 da
histamina.
♦Eles não inibem a produção de histamina.
ANTI-HISTAMÍNICOS
Utéis e eficazes no tratamento de respostas alérgicas e inflamatórias, mediadas pela histamina, como rinite, urticária e alergia a alimentos
H1
H2
Reduzem secreção ácida gástrica no tratamento de pacientes com úlcera péptica e doenças relacionadas
H3
Úteis na regulação cardiovascular, alergia e doenças mentais.
INIBIDORES DA LIBERAÇÃO DE HISTAMINA
Atividade broncodilatadora-Em asma: quelina, cromolin e nedocromã- Em conjuntivite alérgica: lodoxamida, pemirolasto
Inibem a liberação de histamina, mas não bloqueiam seus efeitos nos receptores
broncodilatadora.
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ANTI-HISTAMÍNICOS H1
Usados no tratamento de respostas alérgicas onde histamina é liberada em virtude da ativação celular por processos de hipersensibilidade
PROCESSO DE HIPERSENSIBILIZAÇÃO
FcεεR = receptor de alta afinidade
LIBERAÇÃO DE NEUROTRANSMISSORES
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PRIMEIRA GERAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS H1
XAr
Ar cadeia intermediária N
R1
R2
X = O forte ação s edativa
CH menos ativos e menos tóxicos
cadeia intermediária = CH2CH2
1
2
Ar1 e Ar2 = aromático ou heteroaromático
R1 e R 2 = alquila
Forma trans mais ativa
N mais ativos e mais tóxicos ♦
♦
♦
♦
♦
Interação com receptores: -histamínicos
-colinergicos, dopaminérgicos,
serotoninérgicos
Y
X N
CH3
N CH3
CH2
Ar
DERIVADOS DA ETILENODIAMINA
Sedação é comum
N N
CH3
NCH3
CH2
S
metapirileno
N N
CH3
N
CH2
CH3
tripelenamina
N N
CH3
N CH3
CH2
OCH3
pirilamina
N
CH3
NCH3
CH2
fenbenzamina
R1 C
R2
O
X
NCH3
CH3
DERIVADOS DA ETANOLAMINA
CH ON
CH3
CH3
difenidramina
CBr H ON
CH3
CH3
dimenidrinato
CH OCl
N
N
CH3
CH3
carbinoxamina
Sedação,efeito anticolinérgico, t 1/2 curta
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ALQUILAMINAS
N
N
CH3
CH3
R
N
N
CH3
CH3
feniramina
N
N
CH3
CH3
Cl clorfeniramina
NN
CH3
CH3
Br bromofeniramina
t 1/2 longa << efeito no SNC S >> R afinidade H1
N N R2
R1
R1 = H R2 = CH3
R1 = Cl R2 = CH3
ciclizina
clorciclizina
R1 = Cl R2 =
CH3
meclizina
R1 = Cl R2 = C
CH3
CH3CH3
buclizina
R1 = Cl R2 = CH2CH2OCH2CH2OH hidroxizina
R1 = Cl R2 = CH2CH2OCH2COOH cetirizina
Atividade anticolinérgica e anti-histaminérgica significantes *2a geração - menos efeitos sedativos
devido à natureza anfotérica
*
PIPERAZINAS ANTI-HISTAMÍNICAS
TRICÍCLICOS ANTI-HISTAMÍNICOS
cadeiaintermediária
Y
X
NR1
R2
X = C, CH, N e tc
Y = CH2, S , O , N H, CH2O
CH2CH2, C H=CH e tc
cade ia intermediária = 2C
R1 e R 2 = CH3 ou anel de 5 membros
ANÉIS N ÃO SÃO PLANARES
(-_ ) mais que ( )+
S
N
N
CH3
CH3
CH3
prom e tazinahipnót icose dat ivo
N
OCH3
CH3
ciproe ptadinae fe ito an ticoliné rgicoanore xia ne rvos acaque xia
N
N
CH3
azatidina
-Pronunciado efeito sedativo -Longa duração de ação
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SEGUNDA GERAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS H1
HO
OH
CH3
CH3
CH3
terfenadina
1o agente não sedantearritmias cardíacas perigosas(dose alta)
C N N NH
Cl
O COOH
ce tirizina
longa d uraç ão d e aç ão
al ta s e le tividade para H 1
C N COOCH2CH3
Cl
loratidina2 a geração de tricíclicosnão sedante
H O N
O
CH3
CH3
CH3
ebastina
alta seletividade para H1
SEGUNDA GERAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS H1
♦ Efeitos antialérgicos
♦ Sem sedação
♦ Ação antagonista periférica e seletiva em H1
♦ Menor efeito anticolinérgico
♦ Afinidade diminuída por receptores adrenérgicos e serotoninérgicos
♦ Limitado efeito no SNC (não penetram significativamente pela barreira hematoencefálica devido à sua natureza anfotérica)
♦Muitos com atividade antialérgica separada da atividade anti-histamínica, o que não é bem entendido
ANTI-HISTAMÍNICOS H1 TÓPICOS
♦Mastócitos (células produtoras de histamina) em
concentração alta na conjuntiva
♦ Histamina é importante na resposta alérgica ocular
♦ Uso ⇒ coceira nos olhos,congestão da conjuntiva,eritema
♦ Características dos compostos:
- pKa adequado (em pH=7,4)
- solubilidade em água (menor irritação)
- solubilidade adequada para uso tópico ocular
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ANTI-HISTAMÍNICOS H1 TÓPICOSO
C
NCH3
CH3
COOH
alopatadina
longa açãoinício de ação rápidoseletivo para H1COOH perda de atividade muscarínica
em conjuntivite (tópico)em rinite, alergia, asma (sistêmico)
ANTAGONISTAS H2
Diminuem secreção do ácido gástrico que ocorre a nível de células parietais na mucosa gástrica
SECREÇÃO ÁCIDA NAS CÉLULAS PARIETAIS
PGE - muco e bicarbonato protegendo mucosa
Caminhos - AMPc e Ca 2+
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SITIOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS
ANTI-HISTAMÍNICOS H2
Antagonistas do receptor H2 inibem a produção de ácido pela competição reversível com histamina pelos sítios receptores H2 na membrana basolateral das células parietais
ANTI-HISTAMÍNICOS H2
Aplicação terapêutica
♦♦ No tratamento de úlcera duodenal e gástrica
♦♦ Doença do refluxo do gastroesofágico (GERD)
♦♦ Doenças de hipersensibilidade patológica
♦ Sangramento gastrintestinal
♦♦ Em associação no tratamento de H. pylori
♦♦ H1+H2 -urticária idiopática que não responde só a H1
- dermatite de contato
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REA DOS ANTI-HISTAMÍNICOS H2
NN
R1
R2
R1 = H, CH3
R2 = CH2 S CH2CH2 NH NHCH3
Y♦♦Anel imidazólico ♦♦ substituinte em C4 (R1), metila (agonista H2 seletivo) ♦♦ R2 = cadeia com 4 átomos, entre eles um S, e unidade polar não básica ♦♦ S maior potência que C ♦♦ Substituinte guanidina ♦♦ Y = grupo que puxa elétrons(diminui basicidade da guanidina que então não protona em pH fisiológico
ANTI-HISTAMÍNICOS H2
HNN
CH2
NHNHCH3
S
CH3
burimamida
HNN
CH3 SNH NHCH3
NC N
cimetidina
HNN
CH3 SNH NHCH3
S
metiamida
HNN
XNH NHCH3
R
Y
- metabolismo de 1o passo - biodisponibilidade oral de 50%
ANTI-HISTAMÍNICOS H2
SNH NHCH3
troca de imidazol por outro anel(fármacos úteis)
troca de aminociano por nitrometileno(aumento da potência)
Ar
CH NO2
famotidina
N
SN
NH2
H2N SO2NH2N
NH2S
CH3
CH3N N
S S NH NHCH3
CH NO2
nizatidina
O
S
NCH3
CH3
ranitidina
NH NH
NO2
- mais potente, mais usada - metabolismo de 1o passo - biodisponibilidade oral de 50%
- metabolismo de 1o passo -biodisponibilidade oral de 50%
Diarréia, dor de cabeça, sonolência, fadiga, dor muscular, constipação
Menos comuns
-SNC - confusão, delírio, halucinação (em ↓↓ função renal)- Ginecomastia em homens - Galactorréia em mulheres - ↓↓ Conteúdo do esperma e impotência reversível - Atravessam placenta e são excretados no leite - Cimetidina ( com anel imidazólico) inibe citocromo P450 e altera metabolismo e concentração de fármacos
ANTI-HISTAMÍNICOS H3
Receptores H3
Auto receptoresControlam síntese e liberação de histamina pré-sinápticamente
Hetero receptoresControlam a liberação de outros transmissores, principalmente no SNC
AGONISTAS H3
HNN
NH2
CH3
R - alfa- metilhistamina(o mais potente)
HN
N
S NH2
NH
Imetil
HN N
CH2 NH2
NH
SKF 91606
HNN
NH
Imepipa
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ANTAGONISTAS H3
HN N
S NH
NH
Cl
clobenpropit
HNN
CH3S
NH
NH
N
N
impromidina
HNN
N NH
S
tioperamida
HNN
N C (CH2)4
O
GT - 2016
♦ semelhança com anti-histamínicos H2
♦retêm grupo imidazol, mas substituintes variados
APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DOS ANTI - H3
♦Na asma ⇒ redução da neurotransmissão não-
adrenérgica, não colinérgica e colinérgica e relaxamento
das vias aéreas
♦ Na isquemia do miocárdio ⇒ ↓ excessiva liberação de
norepinefrina
♦ Antidiarréico
♦ Tratamento de úlceras ⇒ diminui secreção gástrica