13.5.2015 1 ANTIHIPERLIPIDEMICI Hiperlipidemije Primarne-genetski determinisane. Sekundarne hiperlipoproteinemije su posledica: Diabetes melitusa Alkoholizma Nefrotičnog sindroma Hronične renalne insufucijencije Bolesti jetre Lekova (antagonisti beta adrenergičkih receptora,tiazidni diuretici, estrogeni i izotretinoin)
20
Embed
Antihiperlipidemici - farmacija.ucg.ac.me · Kod nekih pacijenata koji uzimaju statine pojavljuje se slabost mišića, ali ove nuspojave se obično povlače nakon snižavanja doze.
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
13.5.2015
1
ANTIHIPERLIPIDEMICI
Hiperlipidemije
Primarne-genetski determinisane. Sekundarne hiperlipoproteinemije su posledica:
Hiperlipoproteinemija nije klasična bolest - pacijent ne oseća nikakve tegobe!
Mnogobrojna klinička istraživanja pokazuju vezu između povišenog nivoa ukupnog holesterola i LDL-C, sniženog nivoa HDL-C i pojave koronarne bolesti i ateroskleroze.
Koronarne bolesti izazvane hiperlipoproteinemijama su vodeći uzrok smrtnosti u razvijenim zemljama.
Disfunkcija bubrega
Moždani udar
Stabilna angina pektorisInfarkt miokarda
Virmani R et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:1262-1275. Libby P. Circulation. 1995;91:2844-2850.
Suženje krvnog suda ima za posledicu brojne sistemske
Prekursor u sintezi žučnih kiselina.Prekursor u sintezi svih steroidnih hormona.
Masnekiseline
Izvor energije.
Trigliceridi Izvor energije.Sfingolipidi Ulaze u sastav mijelinskog omotača nervnog
tkiva.
Osnovne klase lipida i njihova funkcija
Polarna glava
HOLESTEROL
13.5.2015
4
palmitinskastearinska oleinska
Masne kiseline
Dvostruka veza
U prirodi samo cis forma, trans nastaje preradom npr. hidrogenacijom.
Trigliceridi
“Slobodne” masne kiseline
GlicerolTrigliceridi
13.5.2015
5
Lipoproteini
Lipoproteini:
� hidrofobno jezgro (estri holesterola i trigliceridi)
� hidrofilni omotač (fosfolipidni dvosloj, neesterifikovani holesterol sa polarnom hidroksilnom grupom i apolipoproteini)
Apolipoproteini (9 klasa):
� transportna uloga � omogućavaju vezivanja lipoproteina � aktivatori ili efektori enzima koji učestvuju u metabolizmu lipoproteina
Holesterol
Lipoproteini se razlikuju po relativnom odnosu lipida u centru, tipu, veličini i gustini čestica. Gustina čestica se odredjuje ultracentrifugiranjem.
HilomikroniLipoproteini vrlo male gustine (VLDL)Lipoproteini srednje gustine (IDL)Lipoproteini male gustine (LDL) Lipoproteini velike gustine (HDL)
KLASIFIKACIJA LIPOPROTEINA
13.5.2015
6
DEJSTVA LIPOPROTEINA
• HDL– deluje izrazito antiaterogeno, smanjuje LDL-C sa periferije i inhibira oksidaciju lipoproteina.
• LDL–oksidisani LDL stimulišu stvaranje adhezionih molekula, proinflamatornih citokina i hemiokina i učestvuju u inflamatornom procesu ateroskleroze.
• VLDL i IDL– imaju znatan aterogeni potencijal. I ovi lipoproteini samo u oksidisanom (modifikovanom) obliku deluju aterosklerotično.
Povećanje HDL-a u krvi je dobro i korisno, ali je zato smanjenje nivoa HDL-a opasno.
Najopasnije povećanje nivoa lipoproteina u krvi je povećanje LDL-a!
Odnos LDL/HDL:
Od 1 do 1,5 - rizik od ateroskleroze mali. Preko 2,3 (kod žena) ili 3,5 (kod muškaraca) – rizik od ateroskleroze značajan
13.5.2015
7
Od primenjenih lekova se pre svega očekuje da prouzrokuju smanjenje koncentracije LDL-holesterola, uz istovremeno povišenje HDL-holesterola.
Cilj farmakoterapije-usporiti razvoj ateroskleroze i smanjiti učestalost njenih posledica u kardiovaskularnom sistemu.
HIPOLIPIDEMICI
Kontrola hiperlipidemije
Katabolizam lipoproteina
Kontrola hiperlipidemije
Steroidni hormoni
Fibrati
Statini
Adsorbensi žučnih kiselina
Dijeta
žučne kiseline
metabolizam
oslobadjanje u intestinu
feces
reapsorpcija
Biosinteza
HMG-CoA reduktaza
holesterol u serumu celularni holesterol
metabolizam
13.5.2015
8
� Ograničeno unošenje masne hrane
� Redovna fizička aktivnost
Hipolipidemici:
smanjuju apsorpciju masti u GIT
pojačavaju delovanje tkivne lipoprotein lipaze
blokiraju sintezu novih masti u jetri
13.5.2015
9
Adsorbensi žučnih kiselina sprečavaju ponovnu apsorpciju (enterohepatičnu cirkulaciju) žučnih kiselina zbog čega jetra mora da troši više holesterola za proizvodnju žučnih kiselina što rezultira povlačenjem holesterola iz krvi.
Koncentracija HDL-C je nepromenjena i može doći do neželjenog povećanja triglicerida.
Holestiramin Holestipoln
Fibrati podstiču delovanje lipoprotein lipaze i korisni su u stanjima kada treba sniziti nivo triglicerida u krvi i VLDL.
Fibrati stimulišu lipoproteinsku lipazu, pa samim tim povećavaju hidrolizu triglicerida u hilomikronima i VLDL česticama.
Primarno se koriste za snižavanje serumskih triglicerida, gotovo nikada se ne koriste samostalno, najčešće se koriste u kombinaciji sa adsorbensima žučnih kiselina.
Nemaju nikakav uticaj na sintezu triglicerida VLDL u jetri i na njihovo oslobađanje iz jetre.
Umereno smanjuju LDL-holesterol (oko 10%) i približno 10% povećavaju HDL-lipoproteine.
STATINI
1971....
Iz fermentacione smeše gljivica Penicillium citrinum izolovani su metaboliti (ML-236A, ML-236B, ML-236C) koji smanjuju nivo mevalonata, prekursora ergosterola.
Ideja ! izolovani metaboliti možda blokiraju enzim koji u ljudskoj jetri učestvuje u sintezi holesterola.
13.5.2015
12
1976...Drugi fermentacioni proizvod izolovan iz fermentacione smeše plesni Aspergillus terreus takodje je inhibirao sintezu mevalonata. Lovastatin-prvi statin koji je prošao sva klinička istraživanja i postao lek.
kompaktin (mevastatin)
lovastatin
Acetil koenzim A 3-hidroksi-3-metil-glutaril-Co A
mevalonat Holesterol
HMG CoAreduktaza
Biosinteza holesterola
13.5.2015
13
Cilj: HMG-CoA Reduktaza
Enzim katalizuje konverziju 3-hidroksi-3-metil-glutaril-CoA u mevalonat.
Smanjujući nivo holesterola u jetri statini indirektnodovode do povećanja broja LDL-receptora na površini ćelija jetre, što uzrokuje povećano uklanjanje LDL-a iz krvi.
13.5.2015
14
Prirodni statini (kompaktin i lovastatin) su poslužili kao model za dobijanje sintetskih lekova i SAR studije.
Cilj-dobijanje analoga lovastatina koji će ostvaririti jaču interakciju sa receptorom (produženo delovanje), biti efikasniji i imati manje neželjenih efekata.
Sinteza statina
kompaktin (mevastatin)
lovastatin
Strukturne modifikacije lovastatina:
�sinteza etarskog analoga bočnog lanca�sinteza homologa laktona koji će biti kompatibilan sa strukturom
lovastatina�konverzija lovastatina u analog mevalonata (promena stereohemije na
OH grupi laktona).
13.5.2015
15
Zaključak:
Etarski analog je slabiji inhibitor HMG-CoA reduktaze.
Uloga estarske funkcionalne grupe se još uvek ispituje.
Značajno za dejstvo je postojanje oksi kiseline (laktona).