Farmacologia do Pâncreas Farmacologia do Pâncreas End End ó ó crino: crino: Insulina e Insulina e Antidiab Antidiab é é ticos Orais ticos Orais Universidade Federal Fluminense Universidade Federal Fluminense - - UFF UFF Instituto Biom Instituto Biom é é dico dico Disciplina de Farmacologia B Disciplina de Farmacologia B á á sica sica Profa. Elisabeth Mar Profa. Elisabeth Mar ó ó stica stica
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Farmacologia do Pâncreas Farmacologia do Pâncreas EndEndóócrino: crino:
Insulina e Insulina e AntidiabAntidiabééticos Oraisticos Orais
Universidade Federal Fluminense Universidade Federal Fluminense --UFFUFFInstituto BiomInstituto BioméédicodicoDisciplina de Farmacologia BDisciplina de Farmacologia Báásicasica
Profa. Elisabeth MarProfa. Elisabeth Maróósticastica
I. INTRODUÇÃO
II. INSULINA
1. Síntese2. Secreção3. Regulação da Secreção 4. Distribuição e degradação5. Mecanismo de Ação6. Ações Fisiológicas
III. GLUCAGON E SOMATOSTATINA
IV. CONTROLE DA GLICEMIA
V. DIABETES MELLITUS
VI. TRATAMENTO DIABETES MELLITUS
Farmacologia do Pâncreas EndFarmacologia do Pâncreas Endóócrino crino
• 1869 -
pâncreas contém dois tipos de células (Paul Langerhans)
• 1889 -
pancreatomia
em cães causa síndrome semelhante ao diabetes mellitus
(Oskar
Minkowski
e Joseph von
Mering)
• início anos 1900 -
tratamento de paciente com extrato depâncreas (Gurg
Ludwig Zuelzer)
• 1911-
tratamento de cães diabéticos com extratos alcoólicos de pâncreas (E. L. Scott)
• 1916-1920 -
injeções de extratos pancreáticos reduziu açúcar e cetonas na urina de cães diabéticos (Nicolas Paulesco)
• 1921-
extração da insulina a partir das ilhotas pancreáticas (Frederick
G. Banting
e Charles H. Best)
I. INTRODUI. INTRODUÇÇÃOÃO
(B) ou β−cells(insulin)
D-cells(somatostatin)
F-cells(Pancreatic
Polypeptide)A-cells
(glucagon)
Endocrine:
O PÂNCREAS ENDO PÂNCREAS ENDÓÓCRINOCRINO
II. II. INSULINAINSULINA
A Chain
B Chain
Pre´-proinsulina
(110 aa)
→
proinsulina
→
Insulina
(51 aa)(RE) (Golgi)
1. Síntese:
2. Secre2. Secreçção da insulinaão da insulina
K+
Glic
ose
G-6
-P
K+
AMPcíclico
Célula β
SUR1
ATPADPG
LU
T 2 PLA2, PLA2,
PLC, PLC, ACAC
↑↑[Ca[Ca++++]]i i
GlicoseGlicose
+
+
Ca++
[Ca++]i
Fosforilação
InsulinaInsulina
P
3. Regula3. Regulaçção da secreão da secreççãoão
4. 4. FarmacocinFarmacocinééticatica
Distribuição:• Circula como monômeros livres• Acúmulo principalmente no fígado e rim• Pouco acúmulo no cérebro e hemáceas
Metabolização:• Meia vida de 5-6 minutos • Fígado (50%), rins e músculo
VI. Abordagem TerapêuticaVI. Abordagem TerapêuticaEducaEducaçção.ão.
Conscientização do paciente
de todos os riscos e sintomas da doença
ExercExercíícios fcios fíísicossicos. Contribui para o controle da glicemia e dislipidemia, diminui a insulino-resistência
e ajuda a perder peso.
DietaDietaDoença crônica → não impor ao indivíduo uma dieta muito restritiva.
Plano Alimentar
→ nutricionalmente adequado e individualizado visa o controle metabólico, pressórico e prevenção de complicações valor calórico total (VCT) compatível com o peso corpóreo desejável.
50-60% do VCT de carbohidratos, Composição da Dieta
<
30% do VCT de gorduras,
0,8 a 1,0 g/kg de proteínas, rica em fibras, vitaminas e minerais
VI. Tratamento do DiabetesVI. Tratamento do Diabetes
A) Insulinoterapia
- D.M. Tipo 1- D.M. Tipo 2 (se necessário)- D.M. Gestacional
Tempo de Tempo de aaççãoão ppóóss--absorabsorççãoão
InsulinoterapiaInsulinoterapia
Efeitos Adversos:
• Hipoglicemia
• Reações alérgicas• Lipodistrofia• Resistência à insulina
dosagem erradafalta de alimentação exercício não programado
Interações medicamentosas
1. Sulfoniluréias
• Análogos de 1a. Geração:
TolbutamidaClorpromamidaAcetohexamida
• estimulam liberação de insulina -
bloqueiam canais de K+/ATP sensíveis• diminuem eliminação hepática do hormônio• uso contínuo: -
redução dos níveis de insulina,
-
níveis de glicose continuam baixos.
Mecanismo de Ação:
SO2
NH-C-NH R2R1
O
B) Hipoglicemiantes oraisB) Hipoglicemiantes orais
•Análogos de 2a. Geração:
GlibenclamidaGlipizidaGlimepirida
(ap)
Mecanismo de Ação
+
+
K+
Ca++
Glicose
Aminoácidos
Met
abol
ism
o
[ATP][ADP]
K+
AMPc
ADP+
P
[Ca++]i
Fosforilação
Célula β
Insulina
Sulfoniluréias
Sulfoniluréias
Absorção, metabolismo e excreção:• Absorção pelo trato gastro-intestinal• Ligação a proteínas plasmáticas (90%)• meia vida rápida (3-5 h), mas efeito prolongado.• Metabolismo hepático• Excreção urinária
Usos terapêuticos:• D.M. tipo 2 associadas com dieta e/ou insulina
Efeitos colaterais• hipoglicemia
(interação com drogas que ligam proteínas plasmática)
transportadores de glicose no músculo e tecido adiposo • ativam genes que regulam metabolismo de ácidos graxos• ↓
lipólise, ↑
HDL, ↓
TGC
• ↑
adiponectina, ↓
leptina, ↓TNFα
Metabolismo:
fígado
TroglitazonaRosiglitazonaPioglitazona
Tiazolidinediona
PPAR-γ
GLUT-4
Genes sensíveis Insulina
Glicose
GlicoseGlicose
Ác. graxos
FATP
aP2, acilCoa
sintase
lipogênesedifer. adipócito
lipoproteínalipase
Mecanismo de Ação
5. Inibidores de α-glucosidase
Mecanismo de ação:
• inibição da α-glucosidase
intestinal, diminuindo aabsorção de carbohidratos.
• bloqueia o aumento da glicose plasmática pós-prandial
Uso terapêutico:
• pacientes idosos com hiperglicemia pós-prandial.
Acarbosemiglitol
6. Outros antidiabéticos orais
Análogo de GLP1 (incretina) - Exedin-4
Inibidor de DPP-4 - Vidagliptina, Sitagliptina(dipeptidil-peptidase-4, degrada GLP1)
AAççõesões::•• ↑↑
secresecreçção de insulina induzida por nutrientesão de insulina induzida por nutrientes
•• ↑↑
biossbiossííntesentese
de insulina via de insulina via AMPcAMPc--PKAPKA•• Estimula crescimento e neogênese de cEstimula crescimento e neogênese de céélula lula ββ•• Promove saciedadePromove saciedade
ANANÁÁLOGOSLOGOS
HIPERGLICEMIA
Pós-absortiva
Diminuição da captação periférica
de glicose
Aumento da produção
hepática de glicose
Diminuição da secreção de insulina
Inibidores de α-glicosidase
Biguanidas
Sulfoniluréias Repaglinida
Nateglinida
Tiazolidinedionas
AntidiabAntidiabééticos Oraisticos Orais
Tratamento do Diabetes Mellitus
Perspectivas:
• Terapia gênica
• Transplante de ilhotas
Diretrizes para tratamento do Diretrizes para tratamento do DiabetsDiabets