Antidepressivos-Ansiolíticos Antidepressivos-Ansiolíticos

1

Antidepressivos-Ansiolíticos

Medicina M2 BMF224

Antidepressivos-Ansiolíticos

Newton G. de CastroProfessor Associado, MD, DScLab. de Farmacologia Molecular

CCS – sala J1-029

NG

Cas

tro

jan/16

alprazolam lorazepam fluoxetina duloxetina venlafaxina

diazepam

NG

Cas

tro

http://awesome.good.is/transparency/web/1005/drugged-culture/flat.html

escitalopram

sertralina

trazodonaquetiapina

EUA 2009

Transtornos de humor

• Transtorno afetivo unipolar

• Transtorno afetivo bipolar

Podem estar associados a: - doenças orgânicas- uso de diferentes tipos de medicamentos: anti-

hipertensivos, propranolol, corticosteróides- drogas de abuso- secundários a outros transtornos psiquiátricos

(ex. transtorno de pânico)

Depressão e dor

“…studies demonstrate that depression and pain strongly reinforce each other. Multiple studies

have shown that patients with pain have ahave shown that patients with pain have a depression risk two to five times that of the general population. This risk is especially true for patients

who have multiple pain complaints, multiple episodes of chronic pain, or especially severe pain.

NG

Cas

tro

Patients with pain and depression have more pain complaints, more pain intensity, and more pain

chronicity than those without depression.”

Phys. Med. Rehab. Clin. N. Am. (2006) 17:381

2

33,1

40

População geralPopulação geral

Prevalência Brasil

País farmaemergente:• prescrição de antidepressivos e

estabilizadores de humor

16,8

4,3

18,1

1

18,8

7,1

1 4

7,6

0 5

15,412,5

4,51 1 0 4

10

20

30

Porc

enta

gem

estabilizadores de humor cresceu 45% de 2005 a 2009

• 42 milhões de caixas em 2012

1 1,4 0,5 1,1 0,40

Na vida No ano No mês

Qualquer transtorno Episódio depressivoDistimia DepressãoTranstorno bipolar Andrade et al., 2000

qualquer transtorno incluindo dep. nicotina: 45,9%; 26,8%; 22,2%

Depressão é uma síndrome

Conjuntos de sintomas na depressão• Afetivos

Vegetativos• Vegetativos• Cognitivos• Controle de impulsos• Comportamentais• Físicos (somáticos)

NG

Cas

tro

( )

Transtorno afetivo unipolar

• humor depressivo• alterações de sono (insônia ou hipersonia)

Episódio depressivos – critérios diagnósticos da DSM-IV

• anedonia (incapacidade de sentir prazer)• sentimento de desvalia ou culpa• fadiga ou perda de energia• diminuição da concentração, indecisão• alts. de apetite / peso (aumento ou diminuição)

NG

Cas

tro

• alts. psicomotoras (agitação ou retardo)• pensamentos recorrentes de morte, ideação suicida ou

tentativa de suicídio

5 ou + presentes em 2 semanas

Resposta à medicação

(100%)

50%

NG

Cas

tro

3

Resposta ao placebo

NG

Cas

tro

Neuroquímica: papel das monoaminas

1. Reserpina (que monoaminas) pode causar depressão

2. Antidepressivos disponibilidade de monoaminas

MonoaminasHipótese:

(NA, 5-HT, DA)5HT 5HT

5HTrp Trp

TH

LAAD

VMAT

MAODANA

DADopa

Tir

NA

THLAAD

VMAT

VMAT

MAO

NG

Cas

troDEPRESSÃO

5HT SERT

5HT1D

5HT1 5HT2,4,6

NA NET

VMAT

α2

βα

Evidências do papel da serotonina na depressão

Estudosneuroendo

Estudos sobre 5-HIAA no líquor

Depleção seletiva de serotonina vs.

noradrenalina

Estudos post-mortem do cérebro:

receptor e

neuroendo-crinológicos

HIAA no líquor

NG

Cas

tro

Owens & Nemeroff. Clin Chem 1994; 40: 288-295.Risch & Nemeroff. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl 10): 3-7.

noradrenalinaptransportador

de 5-HTMecanismo(s)

de ação de antidepressivos

Vias serotoninérgicas

NG

Cas

tro

Gary Evoniuk: http://www.medscape.com/infosite/nsi/content/article-1007-serotonin?src=0_nl_sm_0

4

Localização no cérebro

NG

Cas

tro


Subtipos de receptores de serotoninaSUBTYPE SIGNAL TRANSDUCT. LOCALIZATION FUNCTION5-HT1A Inhibition of AC Raphe nuclei, cortex, hippocampus Autoreceptor5-HT1B * Inhibition of AC Subiculum, g. pallidus, substantia nigra Autoreceptor5-HT1D Inhibition of AC Cortex, cranial blood vessels, s. nigra Autoreceptor, vasoconst.

5-HT1E Inhibition of AC Cortex, striatum —1E ,5-HT1F

# Inhibition of AC Brain and periphery —

5-HT2A (“D”) Activation of PLC Cerebral cortex,platelets, smooth muscle

Neuronal excitation, aggregation, contraction

5-HT2B Activation of PLC Stomach fundus Contraction

5-HT2C Activation of PLC Choroid plexus, hypothalamus CSF production,excitation5-HT3 (“M”) Ligand-gated channel Periph. nerves, area postrema Neuronal excitation5 HT Activation of AC Hippocampus GI tract Neuronal excitation

NG

Cas

tro

* Also referred to as 5-HT1D ; # also referred to as 5-HT1E ABBREVIATIONS: AC, adenylyl cyclase; PLC, phospholipase C.

5-HT4 Activation of AC Hippocampus, GI tract Neuronal excitation5-HT5A Inhibition of AC Hippocampus Unknown

5-HT5B Unknown

5-HT6 Activation of AC Hippocampus, striatum, accumbens Neuronal excitation

5-HT7 Activation of AC Hypothalamus, hippocampus, intestine Unknown

Modif. Goodman & Gilman’s 12 ed. Table 13–1

Autorreceptores serotoninérgicos: 2 classes

PROSENCÉFALOcórtex, hipocampo, etc.

N. RAFE

NG

Cas

tro

Goodman & Gilman’s 12 ed. Fig. 13–3

Mecanismo serotoninérgico direto

NG

Cas

tro


5

Mecanismo serotoninérgico indireto

NG

Cas

tro


do nível urinário de

da resposta de GH ao agonista

2-adrenérgico (clonidina) em depressão

do nível urinário de MHPG

prediz resposta ao tratamento com imipramina

Evidências do papel da noradrenalina na depressão

do nível urinário de MHPG em depressão

bipolar e unipolar

deficiência de NA com relação causal

de sintomas

depleção de aminas cerebrais pela reserpina

induz depressão da NA no cérebro de pacientes deprimidos em remissão induz à

depressão

NG

Cas

tro

metabolismo de NA e da atividade de receptores -adrenérgicos pós-

sinápticos por antidepressivos

da densidade de receptores 2-

adrenérgicos e da ligação a receptores

-adrenérgicosem suicídio

Schildkraut et al. J Psychiatr Res 1965; 3: 213-28.van Praag & Korf. Pharmakopsychiatr Neuropsychopharmakol 1975; 8: 322-326.

Dopamina e depressão

• Alteração do papel dos neurônios dopaminérgicos em áreas comportamentais

• Alta taxa de comorbidade de doença de Parkinson e• Envolvimento patofisiológico dos sistemas de DA na depressão

NG

Cas

tro

Estudos de imagem Estudos post mortem Estudos de líquidos biológicos

• Papel dos circuitos de DA na ação dos antidepressivos– Inibidores da MAO– Efeitos nos transportadores de DA

Estresse e depressão

CRH

tamanhoBDNF

neurogênese tamanho

no LCS

NG

Cas

tro

g

tamanho

no plasma

6

Hipótese neurotrófica

Brain-DerivedNeurotrophicFactor

NG

Cas

tro

Katzung 12 ed.

Fisiopatologia da depressão e antidepressivos

Novas hipóteses neuroquímicas

FOCO: Mecanismos intracelulares após a FOCO: Mecanismos intracelulares após a interação fármacointeração fármaco--receptor e plasticidade receptor e plasticidade çç p pp p

das sinapses e circuitos neuraisdas sinapses e circuitos neurais

ADMINISTRAÇÃOINICIAL

ALVOINICIAL EFEITO AGUDO

NG

Cas

tro

ADMINISTRAÇÃOCONTINUADA

ALVOINICIAL

EFEITOS ADAPTATIVOSDE LONGO PRAZO

OUTROS ALVOS INDIRETOS

NG

Cas

tro

Sites of action of antidepressants . Goodman & Gilman 12 ed.

investigação de agentes antiinvestigação de agentes anti--tuberculose levou tuberculose levou à descoberta da iproniazida (IMAO)à descoberta da iproniazida (IMAO)

História dos fármacos antidepressivos

1956 1956 -- efeitos antidepressivos da iproniazidaefeitos antidepressivos da iproniazida

NATHAN KLINENATHAN KLINE

1956 1956 f it tid i d b tâ if it tid i d b tâ i

NG

Cas

troROLAND KUHNROLAND KUHN

1956 1956 -- efeitos antidepressivos da substânciaefeitos antidepressivos da substânciaG22335 (imipramina) G22335 (imipramina) –– Ciba Geigy Ciba Geigy –– 19581958

imipramina foi testada como agente antipsicótico (analogia com fenotiazínicos)

7

Impacto da farmacoterapia nos suicídios

NG

Cas

troADT ISRS

Classificação heterogênea

• antidepressivos tricíclicos (ADT)• inibidores seletivos da recaptação de

serotonina (ISRS)serotonina (ISRS)• inibidores seletivos da recaptação de

serotonina e noradrenalina (ISRSN)• inibidores da monoaminoxidase (IMAO)• outros antidepressivos – atípicos, etc.

( últi l i d ã )

NG

Cas

tro

(múltiplos mecanismos de ação)

PROBLEMAS COM A CLASSIFICAÇÃO

Antidepressivos disponíveis

ADT ISRSN VenlafaxinaDuloxetina

Trazodona

NortriptilinaImipramina DesipraminaAmitriptilinaTrimipraminaClomipramina Maprotilina

Protriptilina

A i I 5HT ISRS

ISRS

Nefazodona

ERS Tianeptina

ISRN Reboxetina

I‐5HT I‐α2 MianserinaMirtazapina

Doxepina Amoxapina

FluoxetinaParoxetinaSertralinaCitalopram

FluvoxaminaEscitalopram

I‐5HT2 ISRS

NG

Cas

tro

IMAOTranilciprominaFenelzinaMoclobemida

ISRN Reboxetina

ISRD BupropionaAmineptina

Fluvoxamina

A‐MT Agomelatina

Antidepressivos tricíclicos

• clomipramina (Anafranil)• imipramina (Tofranil)

amitriptilina (Elavil; Endep; Tryptizol; Loroxyl)• amitriptilina (Elavil; Endep; Tryptizol; Loroxyl)• nortriptilina (Pamelor; Noratren)• protriptilina (Vivactil)• marprotilina (Ludiomil)• amoxapina (Asendin)

NG

Cas

tro

p ( )• doxapina (Sinequan; Adapin)• desipramina (Norpramin; Pertofran)• trimipramina (Surmontil)

8

Estruturas químicas

N

S

R1

R2

fenotiazínicos(antipsicóticos etc )

R1

R2

R3

antidepressivostricíclicos(antipsicóticos, etc.) tricíclicos

amitriptilina

N

N

imipramina

N

N

clomipramina

N

Cl

AMINAS TERCIÁRIASO

doxepina

N

5-HT, NA

NG

Cas

tro

nortriptilina

NH

N

desipramina

NH

maprotilina

NH

AMINAS SECUNDÁRIAS

protriptilina

NH

NA, 5-HT

Mecanismo de ação dos ADTs

• Bloqueio da recaptação das aminas (NA e 5-HT), competição com substrato no transportador– aminas terciárias: SERT > NAT

i dá i NAT > SERT– aminas secundárias: NAT > SERT

NG

Cas

tro• Propriedade comum: latência de ação superior a 2-3 semanas: neuroplasticidade

DOI: 10.1039/b903035m 10.1038/nature12533

DAT + amitriplina

H1

Principais ações dos ADT: fármacos multi-alvo

bloqueio da t d 5 HT

bloqueio dereceptores H1

bloqueio de 1

ADT

recaptura de 5-HTb oque o dereceptores M1

NG

Cas

tro

αbloqueio da recaptura de NAbloqueio de

receptores alfa-1

Principais ações dos ADT: fármacos multi-alvo

bloqueio da t d 5 HT

bloqueio dereceptores H1

bloqueio de H1

• ganho de peso• sedação

recaptura de 5-HTb oque o dereceptores M1

PLASTICIDADE

1

ADT• boca seca• constipação• retenção urinária• défice cognitivo• visão turva

NG

Cas

tro

bloqueio da recaptura de NAbloqueio de

receptores alfa-1

αvisão turva

• hipotensão• taquicardia reflexa• tontura

9

Efeitos adversos dos ADTs

• sedação e ganho de peso (bloqueio H1) • hipotensão postural, tontura, taquicardia

reflexa (bloqueio 1)atenção

especialmente • boca seca, visão turva, constipação, retenção

urinária, disfunção sexual e de memória(bloqueio M1)

• diminuição do limiar convulsivo superdosagem

especialmente no idoso

NG

Cas

tro

• efeito cardíaco tipo quinidina (bloqueio da transmissão do impulso) - arritmias

• desencadeamento de episódios de mania (“virada” 3x mais comum que com ISRS)

pode ser fatal

Superdosagem por ADTs

• pode ocorrer com suprimentos para 1-2 semanas• superdosagem/suicídio: delírio + convulsão, coma,

depressão respiratória (dura por vários dias antesdepressão respiratória (dura por vários dias antes da recuperação gradual)

• morte devida a bloqueio cardíaco progressivo• tentativa de suicídio: em geral em combinação

com outros fármacos (p.ex. benzodiazepínicos)

NG

Cas

tro

Contra-indicações relativas dos ADTs

• glaucoma de ângulo fechadoíleo paralítico• íleo paralítico

• hiperplasia da próstata• arritmias cardíacas com bloqueio de ramo• epilepsias e propensão para convulsões• distúrbios de equilíbrio

NG

Cas

tro

q

Usos clínicos dos ADTs

• Transtornos depressivos• Transtornos de ansiedade:

– Transtorno de pânico– Transtorno obsessivo-compulsivo– Fobias

• Dor neuropática• Incontinência urinária infantil

U t b l id

NG

Cas

tro

• Usos menos estabelecidos: – bulimia e outros transtornos alimentares, transtorno de

défice de atenção e hiperatividade (TDAH)

10

Tendências de prescrição – ex. Austrália

NG

Cas

tro

Mant et al. M. J. Australia 2004; 181 (7 Suppl): S21-S24

Tendências de prescrição – ex. Austrália

NG

Cas

tro

Mant et al. M. J. Australia 2004; 181 (7 Suppl): S21-S24

Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina (ISRS)

O

F3C

ON

N F

NH

Cl

ClO

F

O

O

HNfluoxetina

()-citalopram sertralina

SERT

paroxetinaNH

CF3

NO

NH2

O

fl i

NG

Cas

tro

• geração mais nova de antidepressivos

• estruturas heterogêneas

fluvoxamina

Efeitos adversos dos ISRS

● náusea, anorexia, diarreia ● astenia● disfunção sexual (~30-40%)● cefaleia● ansiedade● agitação/nervosismo● insônia

sonolência

● tontura● erupção cutânea● prurido● tremor● sudorese

boca seca

NG

Cas

tro

● sonolência ● boca seca

11

Prós e contras dos ISRS vs. ADTs e IMAOs

PRÓS:• menos efeitos adversos colinérgicos,

histaminérgicos e -adrenérgicos• baixa toxicidade aguda - mais seguros em• baixa toxicidade aguda - mais seguros em

superdosagem• não apresentam reações com alimentosCONTRAS:• custo elevado• naúsea, anorexia

NG

Cas

tro

• disfunção sexual• insônia, ansiedade, agressividade• + IMAO - síndrome serotoninérgica:

• tremor, hipertermia, mioclonia e colapso cardiovascular - maioria dos casos: morte

Perfil de ação dos antidepressivos ISRS

• eficácia comparável à dos ADT (não melhor!)

• dose inicial geralmente a mesma da manutenção

• início da resposta geralmente de 3 a 8 semanas

• resposta é freqüentemente remissão completa dos sintomas

• sintomas-alvo geralmente não pioram no início do tratamento

NG

Cas

tro

tratamento

• OBS: relatos de aumento das tentativas de suicídio, sem evidência de aumento do sucesso (muito controverso)

Propriedades farmacológicas dos ISRS

bloqueio da recaptura de NA

bloqueio da

bloqueio dereceptores 5-HT2

bloqueio da recaptura de DA

bloqueio de receptores M1 bloqueio da recaptura de 5-HT

bloqueio de receptores M1

ação em receptores sigma

NG

Cas

tro

inibição enzimática: NOS, CYP450 2D6, 3A4, 1A2

Alvos secundários variam entre

ISRS

Propriedades dos ISRS: fluoxetina


bloqueio dereceptores 5-HT2

bloqueio da recaptura de 5-HT

NG

Cas

troinibição enzimática: CYP450 2D6, 3A4

12

Propriedades dos ISRS: sertralina, paroxetina


bloqueio da recaptura de DA


bloqueio de ação em receptores sigma

NG

Cas

tro

inibição enzimática: NOS, CYP450 2D6, 3A4

bloqueio de receptores M1

p g


Propriedades dos ISRS: fluvoxamina, citalopram



NG

Cas

tro

inibição enzimática: CYP450 3A4, 1A2

Escitalopram

• Isômero ativo (S) do citalopram

Menos efeitos adversos:• Menos efeitos adversos:– insônia (9% vs 4%)– problemas de ejaculação (9% vs < 1%)– sonolência (6 % vs 2%)– sudorese (5% vs 2%)

fadiga (5% vs 2%)– fadiga (5% vs 2%).

NG

Cas

tro

Outros usos clínicos dos ISRS

• Transtorno obsessivo-compulsivo• Bulimia nervosa• Transtorno de pânico• Usos sob investigação:• Usos sob investigação:

– transtorno afetivo bipolar– dependências em geral– esquizofrenia– fobia social– transtorno do estresse pós-traumático

NG

Cas

tro

– anorexia nervosa– doença de Alzheimer– enxaqueca– cefaleia tensional– obesidade

13

ISRS: psicofármacos multi-uso

The Rise of All-Purpose Antidepressants Doctors are increasingly prescribing SSRIs to treat more

than just depression

NG

Cas

tro

Sci. Am. Mind 25(6) 16out14

Outros AD: classificação complicada

• Antidepressivos Atípicos (?)

• Antidepressivos Heterocíclicos (?)

• Classificação pelo mecanismo de ação: heterogênea - múltiplos mecanismos de ação• menos efeitos adversos que os ADT

• latência semelhante aos ADT e IMAO para a obtenção da resposta terapêutica

NG

Cas

tro

• Venlafaxina• Bupropiona• Trazodona• Nefazodona

• Mirtazapina• Amoxapina • Maprotilina

V l f i Mil i D l ti

Inibidores Seletivos de Recaptação de 5-HT e NA

O

N

OH

NH

O

S

Venlafaxina Milnaciprano Duloxetina• inibem a recaptação de 5-HT e NA• vantagens:

• poucos efeitos sedativos e antimuscarínicos• eficácia comparáveleficácia comparável

• “tricíclico de segunda geração” • efeitos adversos semelhantes aos ISRS, mais

hipertensão

NG

Cas

tro

seletividade seletividade

Seletividade de inibidores de recaptação in vitro

para 5-HT para NA

100010000 100 10 100 100 1000 10000

NG

Cas

tro

14

• múltiplos alvos; metabólito ativo

• inibe recaptação de DA, fracamente de NA e 5HT

• inibe receptores nicotínicos neuronais da ACh

Bupropiona: mecanismo múltiplo – NA e DA

p

• estruturalmente relacionada com a anfetamina

• inibe VMAT e promove liberação de monoaminas

HN

O• vantagens: efeitos estimulantes e pouca disfunção sexual

• uso na retirada de nicotina TDAH

NG

Cas

tro

Cl• efeitos adversos: tontura, agitação, tremor, boca seca, sudorese, agravasintomas psicóticos

• convulsões na superdosagem

• uso na retirada de nicotina, TDAH

Mirtazapina

Inibidor serotonérgico específico

bloqueio de receptores de NA 2 pré-sinápticos

NaSE

H1

bloqueio de receptores de 5-HT

pós-sinápticosNN

N

NG

Cas

tro

bloqueio de receptores de histamina

mirtazapina


Mirtazapina• bloqueia receptores 2-adrenérgicos pré-sinápticos,

aumentando a liberação de NA (auto-) e 5-HT (hetero-)

• aumenta disparo de células 5-HT devido ao aumento de liberação de NA

• bloqueio de receptores 5-HT2 (ansiedade/agitação, disfunção sexual) e 5-HT3 (náusea) estimulação seletivade receptores 5-HT1

• bloqueia receptores de histamina H1 sedação

NG

Cas

tro

• bloqueia receptores de histamina H1 sedação• não causa disfunção sexual e pode ter início de ação mais

rápido do que os ISRS

• G, REMERON®


Trazodona• metabólito m-CPP inibe 5-HT2

• inibe SERT e autoreceptor 5-HT1

• inibe adrenoceptor 1 e receptor de NN N N

fenilpiperazínicos:

inibe adrenoceptor 1 e receptor de histamina H1

• efeitos adversos: priapismo, sedação• DONAREN®

N

Cl

NO

trazodona

Nefazodona• inibe receptor 5-HT2 pós-sináptico

NG

Cas

tro

inibe receptor 5 HT2 pós sináptico• inibe SERT e autoreceptor 5-HT1

• efeitos adversos: sedação, tontura, efeitos antimuscarínicos, insuficiência hepática

• SERZONE® descontinuado nos EUA

N

Cl

N N

N

N

O

nefazodonaO

15

Inibidores da MonoAminoOxidase (IMAO)

IMAO clássicos – irreversíveis e não seletivos –duração do efeito: 2-4 semanas

Fenelzina (Nardil) Tranilcipromina (Parnate) Isocarboxazida (Marplan)

Inibidores reversíveis da MAO-A (RIMA) - duração do efeito: 12 h

Moclobemida (Aurorix)

NG

Cas

tro

Inibidores seletivos da MAO-B Deprenil (Selegilina; Eldepryl)

Interações dos IMAO no sítio catalítico

fenelzina

HN

NH2

tranilcipromina ()-selegilina

NNH2

O

N

IRREVERSÍVEISREVERSÍVEL

(RIMA)

N

NHO

Cl

NG

Cas

tro

Youdim et al. (2006) Nat. Rev. Neurosci. 7, 295-309

Clmoclobemida

IMAO - Efeitos e uso clínico

• monoaminas: 5-HT = NA > DA• OBS: também no fígado e mucosa intestinal, aminas

endógenas e exógenas

t t t ô i t 5 HT• tratamento crônico: receptores e 5-HT2

• LATÊNCIA DE AÇÃO: 2-3 SEMANAS

Usos:• depressão refratária a ISRS e ADT

NG

Cas

tro

• depressão atípica• fobias• IMAO-B: doença de Parkinson (selegilina)

IMAO - Efeitos adversos

• hipotensão postural

• ganho de peso - excessivo

• efeitos anticolinérgicos < ADTs (boca seca, visão turva, disfunção sexual, etc.)

• toxicidade hepática (fenelzina e iproniazida - raras)

i ti l ã t l d

NG

Cas

tro

• excessiva estimulação central pode produzir: tremores, excitação, insônia

• Superdosagem: convulsões e mania

16

Interação com alimentos

• tiramina: é normalmente metabolizada pela MAO no fígado e na parede do intestino

• ingestão de alimentos ricos em tiramina + uso de IMAO:• hipertensão aguda

• cefaléia latejante intensa

• risco de hemorragia intracraniana potencialmente fatal

NG

Cas

tro

• OBS: aminas simpaticomiméticas de ação indireta (efedrina e anfetamina) também podem causar a mesma reação

queijos envelhecidos extratos de leveduras

Como evitar as interações com IMAO

Restrições dietéticas: fontes de tiramina

• queijos envelhecidos• arenque defumado• cerveja e vinhos• fígado

• extratos de leveduras• embutidos: salsichas• feijões de fava

Restrições medicamentosas

NG

Cas

tro

Restrições medicamentosas

• descongestionantes nasais, certos anorexígenos(simpatomiméticos de ação indireta)

Agonista de receptores de melatonina

Agomelatina• ativa receptores MT1 e MT2

• inibe receptores 5-HT2C

HN

O

O

2C

• não causa disfunção sexual e pode ter início de ação maisrápido do que os ISRS

• sedação, possivelmente hepatotóxico

• VALDOXAN® (lançado em 2009)

O

NG

Cas

tro

• VALDOXAN (lançado em 2009)

Existem mais de 30 fármacos antidepressivos no mercado

Por que necessitamos de novas substâncias e formulações?ç

NG

Cas

tro

17

Efeitos adversos de alguns dos AD mais usados

Drug Sedation Anticholinergic Effects

Weight Gain

Stimulation / Agitation

Sexual Dysfunction

Gastrointestinal Distress

Orthostasis (hypot.)

ADT x ISRS

g y ( yp )

Amitriptyline ++++ ++++ ++++ +/0 +++ +/0 ++++

Imipramine +++ +++ +++ + +++ +/0 ++++

Citalopram + 0 0 + ++ + 0

Fluvoxamine + + 0 + +++ ++ 0

NG

Cas

tro

Fluoxetine 0 0 +/0 +++ +++ +++ 0

Sertraline 0 0 +/- + +++ +++ 0

Efeitos na função sexual: causa de descontinuação

◄ Odds Ratio vs. placebo

NG

Cas

tro

Serretti & Chiesa Clin Pharmacol Ther. 2011 Jan;89(1):142-7. doi: 10.1038/clpt.2010.70.

Fases do tratamento da depressão

RecaídaRecorrênciaRemissão

Sem depressão

Recuperaçãocompleta

Gra

vida

deG

ravi

dade

Resposta

Recaída

Sintomas

Síndrome

Recaída

Adaptado de Kupfer, 1991Adaptado de Kupfer, 1991WPA/PTD Educational Program on Depressive DisordersWPA/PTD Educational Program on Depressive Disorders

TempoTempo

ManutençãoManutenção1 ou mais anos1 ou mais anos

ContinuaçãoContinuação44--9 meses9 meses

AgudaAguda66--12 semanas12 semanas

Fases de tratamento:

NG

Cas

tro

Resposta adequada

• Resposta parcial• evidência de melhora - escala de avaliação• HAM-D 17: 25% - 49%

R i ã• Remissão• parcial – HAM-D 17: 50%• completa – eutimia – HAM-D: 7

• Recuperação• assintomática• funcional (social/ocupacional e qualidade de vida)• sem risco de recaída (está bem 6 meses)sem risco de recaída (está bem 6 meses)

Angst et al. 1993; Crismon et al. 1993

NG

Cas

tro

HAM-D: Escala de Hamilton de Depressão

18

1,0íd

ascom sintomas residuaissem sintomas residuais

Sintomas residuais e prognósticoProporção de pacientes com e sem sintomas residuais

que recaem após remissão

0,2

0,4

0,6

0,8

ropo

rção

de

reca

í

01 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Meses entre remissão e recaída

Pr

Paykel et al. 1995

NG

Cas

tro

Combinação de fármacos

• ISRS + lítio• ISRS + bupropiona

ISRS ADT• ISRS + ADT• ISRS + antipsicótico atípico• + lamotrigina• + metilfenidato• + psicoestimulantes psicoestimulantes• ADT + IMAO (perigo!)

OBS: psicoterapia associada é eficaz em certos casos

NG

Cas

tro

Resistência aos antidepressivos

NG

Cas

tro

http://journal.frontiersin.org/Journal/10.3389/fphar.2013.00146/full

Antidepressivos-Ansiolíticos Antidepressivos-Ansiolíticos

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