Anticoagulanti orali diretti (DOAC)

[email protected]

Terapia antitrombotica – Come misurarla?

Anticoagulanti orali diretti (DOAC)

Giovedì 17.10.2019, Ospedale San Giovanni Bellinzona

My disclosures

Contributo per le formazione di coagulazione (2016-oggi), www.coagulazione.ch• Axonlab

• Bayer*

• Bristol-Myers Squibb

• CSL Behring*

• Daiichi Sankyo

• Mitsubishi Tanabe Pharma

• Novo Nordisk*

• Octapharma

• Roche*

• Shire

• SOBI

* Onoraria

Agenda

• È un’occasione persa

• DOAC?

• Misurazione (laboratorio)

• Importanza per il clinico

Agenda

• È un’occasione persa

• DOAC?

• Misurazione (laboratorio)

• Importanza per il clinico

Anticoagulanti orali

Antagonisti della vitamina K • Marcoumar® Phenprocoumon

• Sintrom® Acenocoumarol

Inibitore orale della trombina (fattore della coagulazione IIa)

• Dabigatran (Pradaxa®, Boehringer-Ingelheim)

Inibitori orali del fattore della coagulazione Xa

• Rivaroxaban (Xarelto®, Bayer)

• Apixaban (Eliquis®, BMS-Pfizer)

• Edoxaban (Lixiana®, Daiichi Sankyo)

Anticoagulanti orali

Antagonisti della vitamina K • Marcoumar® Phenprocoumon

• Sintrom® Acenocoumarol

Inibitore orale della trombina (fattore della coagulazione IIa)

• Dabigatran (Pradaxa®, Boehringer-Ingelheim)

Inibitori orali del fattore della coagulazione Xa

• Rivaroxaban (Xarelto®, Bayer)

• Apixaban (Eliquis®, BMS-Pfizer)

• Edoxaban (Lixiana®, Daiichi Sankyo)

DOAC – omologati in CH

TVP profilassi TVP/EP FA

solo ortopedia

Rivaroxaban ✔ ✔* ✔

Apixaban ✔ ✔* ✔

Edoxaban ✗ ✔** ✔

Dabigatran ✗ ✔** ✔

NON omologati per TVP profilassi in medicina interna e chirurgia generale

*eventualmente ridurre dosaggio dopo 6-12 mesi di terapia

**Dopo ≥ 5 giorni di eparina o EBPM

DOAC

DOAC – farmacocinetica

Keller CJASN 2018

Agenda

• È un’occasione persa

• DOAC?

• Misurazione (laboratorio)

• Importanza per il clinico

DOAC – test ‘normali’ della coagulazione

Plasma

citrato

Attivatore

+ fosfolipidi

+ calcio

Fibrina

12

9 3

6

Coagulometro con metodo ottico: Quick, aPTT, tempo di trombina, fibrinogeno

DOAC – test ‘normali’ della coagulazione

Patel BJH 2019

Tempo di trombina

aPTT Quick

Apixaban ✗ (✓ picco) (✓ picco)

Dabigatran ✔✔✔ (✓ picco) (✓ picco)

Edoxaban ✗ (✓ picco) ✔

(picco)dipende dalreagente

Rivaroxaban ✗ (✓ picco) ✔

(picco)dipende dalreagente

Laboratorio

Samama Thromb Hemostasis 2010; Douxfils Thromb Res 2012

DOAC – POCT (Point-of-care testing)

Fontana Thromb Res 2017

Concentrazione picco di rivaroxaban impatta suROTEM® (EXTEM) e CoaguChek® XS

DOAC ‘gold standard’: HPLC + tandem MS

Wikipedia

Cromatografia liquida ad alta prestazione + spettrometria di massa

DOAC (anti-Xa) – test specifico

DOAC (anti-Xa) – test specifico

Un calibratore per ogni farmaco

Test cromogenico vs HPLC-MS

Ebner J Amer Heart Assoc 2018

Test cromogenico vs HPLC-MS

Studt JTH 2017

Correlazione stabile in un intervallo da 50 a 200 ug/L, però.....

DOAC – quando misurare

Keller CJASN 2018

peak

trough

Agenda

• È un’occasione persa

• DOAC?

• Misurazione (laboratorio)

• Importanza per il clinico

Gerber personal communication

Cannegieter NEJM 1995; Fuster JACC 2006 (ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines)

Antagonisti della vitamina K

Valvole meccaniche Fibrillazione atriale

Von Segesser European Association for Cardio-Thoracic Sugery

Valvole meccaniche

Reilly JACC 2014, Connolly NEJM 2009

DOAC – Dabigatran (RE-LY trial)

Reilly JACC 2014, Connolly NEJM 2009

DOAC – Dabigatran (RE-LY trial)

Ruff Lancet 2015; Giugliano NEJM 2013, Yin Circulation 2018

DOAC – Edoxaban (ENGAGE AF-TIMI 48)

FDA

DOAC – Apixaban

Bhagirath Thieme Open Access 2018, Connolly NEJM 2011

DOAC – Apixaban (AVERROES)

Testa JTH 2018; Testa JTH 2019; Krause Thromb Res 2016; Wada Circulation Journal 2018

DOAC – Real-world Data

START/START2 (registro laboratoristico) per pazienti con fibrillazione atriale. Misurazione nello ‘steady-state’• n>500 (apixaban, dabigatran, rivaroxaban)• I pazienti con eventi tromboembolici hanno trough level bassi• I pazienti con sanguinamenti hanno peak level alti

Rivaroxaban per TVP/EP: Sanguinamenti donne > uomini

Pazienti con fibrillazione atriale e stroke• Rivaroxaban peak alto: elevato rischio per emorragie• Apixaban trough alto: elevato rischio per emorragie

MAS Study NCT03803579 (n=4000 pazienti con fibrillazione atriale)

ICSH recommendations Gosselin Thromb Haemost 2018

EMA Product Characteristics Pradaxa, Xarelto, Eliquis , Lixiana 2017/2019, Pradaxa Package Insert. 2016; Mueck Clin Pharmacokinet2014 , Weitz Thromb Haemost 2010, Ruff Lancet 2015; Verhamme Thromb Haemost 2016.

Quando misurare

• Monitoring: no; misurazione: sì

• Sanguinamento sotto DOAC

• Trombosi sotto DOAC

• Chirurgia urgente (soprattutto se assunzione <24h e/o CCr < 50ml/min)

• Sospetto di overdose

• Interazioni farmacologiche

• Malassorbimento

• ? Paziente anziano, insufficienza renale, peso estremo

• ? Steady state

Conclusioni

• Si può misurare i DOAC (valori bassi <50 sono problematici senza HPLC-MS)

• L’interpretazione dei risultati ottenuti non è facile (variabilità inter- e intraindividuale)

• L’intervallo terapeutico dei DOAC non è conosciuto, ma si sa +/- quale concentrazione aspettarsi

• Fondue (Gerber)

SAVE THE DATE

Coagulopatie acquisite (HIT, cirrosi, emofilia acquisita)

Giovedì 02.04.2020, ore 15-18

Aula Magna, Ospedale Civico, Lugano

www.coagulazione.ch