Anticoagulantele Orale

8/12/2019 Anticoagulantele Orale

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Anticoagulantele orale

Antagonitii vitaminei K (AVK)Vitamina K (VK) este implicat n gama-carboxilarea la nivel hepatic a factorilor coagulrii II, VII, IX i X, procesdependent de conversia vitaminei ntr-un compus activ (epoxidul vitamniei K). Warfarina (cel mai folosit antagonist al

vitaminei, indisponibil n Romnia) i acenocumarolul (Sintrom, Trombostop) blocheaz procesul de conversie alvitaminei n compusul activ, mpiedicnd carboxilarea factorilor coagulrii amintii i explicnd astfelefectul

anticoagulant, dar totodat interfernd i cu factorii anticoagulani endogeni scade nivelele de protein C i S avnd astfel i un efect procoagulant. Efectul anticoagulant este, ns, cel predominant (23).

Warfarina i acenocumarolul se absorb rapid din tractul digestiv n circulaie; fiecare are cte doi izomeri racemici, Ri S (izomerul S al warfarinei este mai potent ca R i invers n cazul acenocumarolului, R mai potent ca S), i suntmetabolizai prin complexul citocrom P450 n ficat. Datorit diferenelor genetice, absorbiei diferite i unui numrmare de factori exogeni, exist o mare variabilitate a metabolizrii i biodisponibilitii drogului i a intensitiiefectului su anticoagulant. Defectele genetice ale unitii P450 responsabile de metabolizare duc la cretereatimpului de njumtire al anticoagulantului, iar modificrile n gena oxid-reductazei vitaminei K o pot face rezistentla warfarin. Disfuncia hepatic poteneaz efectele AVK prin adugarea unui deficit de sintez al factorilorcoagulrii.

Efectul anticoagulant al AVK apare n dou zile, dar efectul antitrombotic complet apare abia dup 5 -6 zile detratament, deoarece el depinde n cea mai mare msur de scderea nivelului protrombinei (protrombina are timpulde njumtire cel mai lung, comparativ cu factorii VII i X). Aceasta explic de ce trecerea de la anticoagulareaparenteral la cea oral cu AVK necesit o perioad de suprapunere de cteva zile (aproximativ 4 zile) a celor douterapii, pn la instalarea efectului antitrombotic al AVK.Un numr mare de droguri interacioneaz cu AVK, n principal datorit interferenei cu citocromul P450, dar i prinalte mecanisme, modificndu-le efectul anticoagulant (Tabelul 3) (24).

Sindroamele de malabsorbie i dieta modific farmacocinetica AVK. Suplimentele alimentare i produsele naturiste,ginseng, ceaiul verde, care conin vitamin K scad intensitatea efectului anticoagulant. Dieta bogat n vegetale verzi,ce conin philoquinone are efect similar. Antibioticele care distrug flora intestinal productoare de vitamina K crescefectele AVK. Febra i sindroamele hipercatabolice amplific, prin metabolismul crescut al vitaminei K, efectulanticoagulant.

Administrarea AVK se face per os, n doz unic zilnic. Dacla un pacient cu INR n limite normale se doreteanticoagularea rapid se suprapune administrarea de heparin/HGMM cu o doz iniial de acenocumarol de pn la8-12 mg sau de warfarin de 5-10 mg, dozele urmtoare fiind ajustate n funcie de INR. Anticoagulantul parenteralse oprete cnd INR-ul se afl n intervalul terapeutic timp de dou zile consectiv. La vrstnici (persoane peste 60 deani), malnutrii, cei cu disfuncie hepatic sau insuficien cardiac, cu risc hemoragic mare, dup chirurgie majorsau care primesc concomitent droguri ce cresc sensibilitatea la AVK, dozele iniiale de AVK trebuie reduse (dozainiial de warfarin 5 mg).

Poteneaz efectul anticoagulant Scad efectul anticoagulant

Aspirina, amiodarona, diltiazem, propafenona, propranolol, simvastatin (probabil), fenofibrat; Telmisartan (posibil);

Fenilbutazona, piroxicam, acetaminofen (slab), tramadol (probabil), salicilaii (> 1,5 g /zi); Mesalazina,sulfasalazina, azatioprina;

Cefalosporine de generaia II,III, ciprofloxacina, biseptol, metronidazol; Barbituricele, carbamazepina;Cimetidina, omeprazol (slab), fenitoina, steroizii anabolizani, mango, uleiul de pete; Avocado, ceai verde (cantitimari);

Tabelul 3.Interaciuni ale AVK cu diverse droguri i substane.

Dac efectul anticoagulant nu este necesar imediat se poate ncepe direct tratamentul cu AVK. La cei cu deficitecunoscute de protein C sau S sau alte defecte similare este necesar iniial suprapunerea tratamentuluianticoagulant parenteral (heparin) cu administrarea AVK pe o perioad de cteva zile, pn la atingerea INR int,pentru a evita efectul procoagulant iniial al AVK (18).

Variabilitatea genetic a clearanceului AVK (gena CYP2C9 codeaz subunitatea citocrom P450 responsabil demetabolizare) i a aciunii anticoagulante (gena VKORC1 determin rezistena sau sensibilitatea la aciunea AVK)


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oblig la determinarea individual a INR-ului pentru ajustarea dozelor. Impactul variabilitii genetice este mai ridicatn cazul warfarinei dect pentru acenocumarol i rmne de stabilit n ce msur datele genetice ar putea permiteajustarea suplimentar a dozelor pentru atingerea INR int (25).

Nu se poate defini un INR int general valabil pentru orice situaie clinic, dar limitele cele mai acceptate sunt ntre 2i 3, valori la care AVK scad semnificativ riscul de tromboz, iar riscul hemoragic este minim. La pacienii cuanticoagulant lupic, cu rspuns la terapie, INR considerat terapeutic este 2-3 dar, n eventualitatea apariiei

evenimentelor tromboembolice recurente n ciuda meninerii INR ntre aceste valori, este necesar stabilirea uneiinte terapeutice ntre 2,5-3,5.

n consecin, dozele de AVK trebuie monitorizate. Intraspitalicesc monitorizarea iniial se face zi lnic dup primele 2-3 doze, pn cnd se obine INR n interval terapeutic 2-3 zile consecutiv, ulterior INR-ul se poate determina de 2-3ori sptmnal i apoi chiar mai rar. Dac anticoagularea se ncepe ambulator este necesar monitorizarea zilniciniial apoi, odat cu atingerea i meninerea INR terapeutic, dozrile se pot programa o dat la 4 sptmni. La ceila care rspunsul la dozele stabilite este variabil sunt necesare determinri mai frecvente ale INR. Pentru meninereaunei anticoagulri corespunztoare este obligatorie compliana pacientului, care trebuie educat n acest sens. Existaprograme educaionale n care pacienii sunt instruii s i monitorizeze singuri INR i s i poat regla doza deanticoagulant.

Cnd INR depete limita superioar a intervalului int, riscul hemoragic este crescut. Cauzele sunt multiple,putnd fi legate de utilizarea de droguri ce interfer cu AVK, de metabolismul variabil al AVK i aportul variabil devitamina K sau de noncompliana la schema terapeutic. Totui cauza cea mai comun este supradozareaterapeutic. Un istoric al pacientului ce cuprinde antecedente hemoragice, AVC, comorbiditi importante (insuficienrenal, hipertensiune, etc) asociaz un risc sporit de hemoragii. Vrsta naintat nu este o contraindicaie de AVK, darmonitorizarea mai atenta este mandatorie.

Atitudinea terapeutic n condiiile supradozajului depinde de valoarea INR i prezena sau absena hemoragiilor dupcum este descris n Tabelul 4 (20, 23).

INR Hemoragie activ Atitudinea terapeutic3-5 Absent se scade doza sau se omite o doz pn la INR terapeutic. Dac creterea este minim sau asociatunei condiii tranzitorii nu se modific doza zilnic5-9 Absent se omit 1-2 doze. Dac exist risc nalt de hemoragii se pot administra oral 1-2,5 mg vitamina K (lanevoie reversia INR se poate obine mai rapid n 24 h cu o doza de maxim 5 mg vitamina K) 9 Absent intrerupe AVK i se dau oral 2,5-5 mg vitamina K (o scdere important este de ateptat n 1-2zile). La nevoie se suplimenteaz doza de vitamina K- Sever STOP AVK, infuzie IV lenta 10 mg vitamina K. Dac este necesar se administreaz plasm proaspatcongelat, concetrat de factori de coagulare, factor VIIa- Amenintoare de via STOP AVK, plasm proaspat congelat, concetrat de factori de coagulare, factor VIIai infuzie IV 10 mg vitamina K, repetat la nevoie

Tabelul 4.Abordarea pacientului cu INR peste limita terapeutic i/sau hemoragie.

n toate situaiile de mai sus se recomand determinarea mai frecvent a INR pn la atingerea valorilor terapeutice.Se prefer vitamina K oral fa de administrarea subcutanat, i trebuie tiut c administrarea IV poate genera reaciianafilactice. Dozele mari de vitamina K pot induce rezisten la AVK pn la o sptmn de la administrare.Managementul INR-urilor subterapeutice const n mrirea dozei totale sptmnale cu 10-20%.

Alte complicaii ale tratamentului cu warfarin sunt fenomenele trombotice ce conduc la necroza tegumentar igangren, dar acestea sunt rare. Intervalul de apariie al acestor complicaii este ntre a 3-a i a 8-a zi de la debutultratamentului, iar cauza este neclar (pare s fie asociat cu scderea nivelului de protein C i S dup cum a fostmenionat mai sus), ele putnd, ns, atrage atenia asupra unor defecte trombofilice ereditare deficitul de proteinaC sau S (18).

Abordarea perioperatorie a pacienilor cu tratament antitrombotic

O problem dificil, n special pentru chirurgi, o reprezint pacienii aflai n tratament cu anticoagulante orale sauantiagregante care necesit o intervenie chirurgical major. La acest grup managementul tratamentuluiantitrombotic este dificil i poate ridica o serie de probleme importante. Datele din literatur referitoare la aceste


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situaii clinice nu sunt suficient de numeroase, dar exist o serie de recomandri ce trebuie urmate.Pacienii n tratament cu anticoagulante orale care urmeaz s fie operai ar trebui s ntrerup tratamentul cu 5 zileanterior operaiei, i s l reia la 12-24 h dup intervenie dac hemostaza permite acest lucru. Dac nainteainterveniei INR este nc 1,5 se poate administra o doz mica de 1-2 mg de vitamina K oral.

La pacienii cu tratament pentru fibrilaie atrial, tromboembolism venos sau cu valve mecanice cardiace estenecesar stratificarea iniial a riscului tromboembolic, aceti pacieni necesitnd tranziia de la tratamentul

anticoagulant oral la o form de tratament parenteral, heparin sau HGMM (ultima fiind preferat primei). Dac risculaferent este considerat ridicat recomandarea este ca ntreruperea AVK s fie urmat de iniierea tratamentuluiparenteral cu HGMM subcutanat sau heparin n infuzie iv la doze terapeutice. Dac riscul este moderat se pot folosidozele terapeutice de HGMM sau heparin sau doze mici de HGMM, n timp ce la pacienii cu risc sczut suntsuficiente doze mici de HGMM. Anterior interveniei chirurgicale se oprete heparina (cu 4 ore naintea operaiei),respectiv HGMM (ultima doz cu 24 de ore anterior i preferabil ca aceasta s fie numai jumtate din dozaobinuit), urmnd ca ele s fie reluate dup actul chirurgical cu condiia hemostazei adecvate. n cazul interveniilorminore sau procedurilor invazive anticoagulantul parenteral se poate relua direct la doza terapeutic la 24 h dupintervenie, n timp ce dup chirurgie major sau cu risc hemoragic ridicat reintroducerea HGMM sau a heparinei seface la 48-72 h la doza terapeutic (se pot administra n acest interval de 48-72 h doze mici dac hemostazapermite). Reintroducerea HGMM i heparinei se face de preferat n funcie de hemostaza postoperatorie mai degrabdect dupa un orar fix (26).

La cei aflai n tratament cu aspirin sau clopidogrel, fr risc cardiovascular ridicat, ntreruperea antiagregantelor artrebui s se fac cu 7-10 zile anterior interveniei i tratamentul s fie reluat dup 24 h de la terminarea operaiei.Totui, la pacienii cu risc cardiovascular ridicat, fr stenturi intracoronariene, aspirina va fi continuat perioperatoriar clopidogrelul se va ntrerupe cu cel puin 5 zile i, de preferat 10 zile, preoperator (26).La pacienii cu stenturi coronariene de tip BMS (bare metal stent) n primele 6 sptmni de la montare sau custenturi farmacologic active n primele 12 luni de la montare se recomand continuarea aspirinei i clopidogreluluiperioperator.

Dac intervenia chirurgical este o urgen coagularea trebuie readus rapid n limite normale. Dac pacientul urmatratament cu AVK se poate administra anteoperator plasm proaspat congelat sau 2,5-5 mg iv lent vitamina K, iardac urma un tratament antiagregant se poate realiza o transfuzie de trombocite.

Pentru pacienii la care sunt necesare numai proceduri minim invazive din sfera stomatologic, dermatologic sauoperaia de cataract aspirina i anticoagulantul oral nu se ntrerup, n timp ce clopidogrelul se va ntrerupe cu celpuin 5 zile i de preferat 10 zile preoperator (26).Evoluia constant a tehnicii i progresele n nelegerea mecanismelor trombozei au permis descoperirea i studiulunui numr mare de noi molecule potenial utile n terapia antitrombotic, multe aflate actual n studii de faza a II-asau a III-a. Astfel, ne aflm n faa unei noi generaii de droguri ale cror eficien i efecte adverse rmn s fiestabilite. Noii ageni antiplachetari n curs de evaluare intesc antagonizarea TXA2, inhibarea receptorilor ADP ireceptorilor plachetari de trombin. Dintre noii antagoniti ai receptorilor ADP se remarc inhibitorii competitivi aiP2Y12, incluznd n acest grup prasugrel (tienopiridin cu poten superioar clopidogrelului) i AZD6140 administrate oral i cangrelor adminstrat parenteral. Un progres semnificativ n tratamentul cu anticoagulante lreprezint inhibitorii direci de factor Xa cu administrare oral - rivaroxaban, apixaban - care ofer, pe lng o calecomod de administrare un alt avantaj semnificativ, eliminnd necesitatea monitorizrii stricte din cazul AVK. n studiiclinice se afl i noi inhibitori direci de trombin - dabigatran i pegmusirudin (27).Totui, n ciuda apariiei unor noi opiuni terapeutice, ele nu pot nc s nlocuiasc n schemele de tratament curenteanticoagulantele tradiionale, larg folosite, cu profil farmacologic bine studiat i cu efecte adverse bine cunoscute.Utilitatea incontestabil a acestora din urm i larga lor disponibilitate i folosin oblig la cunoaterea ct maiatent a modului de administrare, monitorizare a efectului terapeutic i a urmririi eventualelor efecter adverse.

Anticoagulant. Determina scaderea factorilor II, VII si X prin interferenta la acest nivel cu

sinteza acestora dependenta de vit K. Nu are efect pe tromboza stabila desi terapia poate

prevenii viitoarele extensii de clot format ca si problemele tromboembolice secundare. Bine

absorbit in tractul gastrointestinal desi mancarea afecteaza rata absorbitei. De preferatadministrarea parenterala.

Nivel maxim: 5-3 zile.


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Durata: 2-5 zile.

t1/2: 1-2. 5 zile.

Metabolizat in ficat si metabolitii inactivi sunt excretati pri fecale si urina.

Indicatii

Profilaxia si tratamentul trombozei venoase si extensia ei.

Profilaxia si tratamentul fibrilatiei atriale cu embolism.

Profilaxia si tratamentul embolismului pulmonar.

Profilaxia si tratamentul ale complicatilor tromboembolice asociate cu fibrilatie atriala.

Doze si mod de administrare

Tablete, IV:

Inducere. Adulti initial: 5-10 mg/zi pentru 2-4 zile; apoi se regleaza doza pe baza

protrombinei si determinarilor INR. O doza mai mica ar trebui data la pacientii geriatrici sau

cei debilitati sau la cei cu sensibilitate crescuta. Dozajul nu a fost stabilit la copii.

Intretinere. Adulti: 2-10 mg/zi bazate pe protrombina sau INR.

Contraindicatii

Lactatie, utilizare IM. utilizati la o doza larga (30 mg) nu este recomandat datorita riscului

crescut de hemragie si lipsa de protectie rapida.

Masuri de precautie

Pacientii geriatrici pot fi sensibili. anticoagulantul folosit la pacientii urmatori duce la un

crescut risc: trauma, infectii, insuficienta renalam deficienta de vit K, hipertensiune severa

si moderata, policitemie vera, vasculite, diabet sever, disfunctii anafilactice. Utilizati cu

precautie in disfunctiile renale si hepatice. Siguranta si eficacitatea nu au fost determinate lacopii mai mici de 18 ani. Monitorizati cu grija si dozajul regulat fiind necesare in timpul

chirurgiei si interventiilor stomatologice. Monitorizati pentru PT/INR in prima saptamana de

terapie sau in timpul perioadei de reglare a dozei si lunar dupa aceea. Nu se schimba

medicamentele; pot exista diferente in biodisponibilitate. Pentru transferarea de la terapia

cu heparina, se administreaza heparina si warfarin impreuna din prima zi. Alternativ,

warfarin poate fi inceputa din a 5 sau a 6-a zi din terapia cu heparina

Nivelele de anticoagulatie sunt recomandate pentru indicatii specifice de catre colegiul

american de medici. Se ferestre de lumina; pastrati la o temperatura constanta a camerei.

Se administreaza IV incet peste 1-2 min intr-o vena periferica.

Reconstituirea pentru IV necesita adaugarea a 2, 7 ml apa distilate pentru injectie.Investigati pentru particulele mate si decolorate. Dupe reconstituire injectia este stabila

pentru 4 h la temperatura camerei. Nu se folosesc filele de mai multe ori. Se arunca solutia

nefolosita.

Observatii pentru pacient

Ffamilie: administrati warfarinul normal asa cum a fost prescris si la aceeasi ora in fiecare

zi; trebuie sa fie in concordanta cu terapia; nu se schimba marca medicamentului; poate

altera raspunsul. Acest medicament nu dizolva cheagurile dar scade abilitatea sangelui si

ajuta sa previna formarea cheagurilor sangvine in vasele de sange si valvele inimii. Se evita

activitatile si sporturile pentru a evita efectele adverse. Anuntati imediat orice sangerare

neobisnuita, secretii sangerande, accidente sau traume, ameteli, dureri abdomianle, dureride piept, dureri de cap severe si dureri articulare.

Nu se administreaza vit K pentru urgenta.


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Se evita mancarea bogata in vit K: asparagus, brocoli, spanac, lapte si branza, sau

consumarea lor in limite cantitative pentru ca altereaza INR. Menstruatia poate fii

prelungita. Se opreste daca este excesiva si neobisnuita.

Se pot dezvolta eruptii ale pielii- reactie alergica; anuntati.

Se evita medicamentele FR.

Se identifica toti agentii folosti in terapia anticoagulanta.

Se evita fumatul pentru ca necesita o doza crescuta de warfarina. Identificati situati

sociala/economica, care se poate complica dupa aceea; identificati sursele de incredere.

Anuntati regulat pentru a se vedea eficacitatea terapiei si nevoia schimbarii dozei.

Obisnuite sunt caderile de par si scarpinat la varstnicii; sfatuiti sa se raporteze daca apar

complicatii ale pielii . Varstnicii sunt mult mai expusi sa aiba sangerari. Multi batrani pot

avea complicatii farmaceutice si stresul pe care il stiu si pe care il pot avea dau complicatii

cu toate medicamentele prescrise

Evaluarea si controlul terapiei: se noteaza indicatiile pentru terapie.

Se listeaza medicamentele prescrise curent pentru asigurarea ca nu exista interactiuni

nefavorabile prin cresterea sau scadera PT ca un rezultat al competitiei pentru legarea

proteinei la locurile receptorilor. Se noteaza orice tendinta de sangerare; se revede PMH

pentru conditii care ar putea precede terapia: PUD, ulceratii ale tractului gastrointestinal

cronice, alcoolice, disfunctii hepatice severe si infectii endoacrdiale.

Se determina o posibila sarcina.

Poate provoca malformatii fetale si hemoragii neonatale.

Se montorizeaza ECG, HLG, PT/PTT, INR, testele functionale hepatice si renal. Se regleaza

anticoagulantele orale saptamanal in special daca este primeste unul din cale multele

medicamente cunoscute cu care poate reactiona

Sunt necesare vit K, FFP sau factorul IX concentrate pentru supradoza cu warfarin

Inhibarile produse de medicament la nivelul factorilor II, VII, IX si X; debutul in raspunseste intarziat din provoca degradarii factorilor care au fost deja sintatizati. Intrebarile

despre sangerari( urina, voma, si mancarimi). Daca urina este decolorata se determina

provoca, din cauz terapiei medicamentooasa sau hematuria.

Anticoagulatii de tipul indanedion rastoarna alcalinitatea urinei la o culoare rosie orange.

Acidifierea urinei sau testul pentru cultura sangelui. Durerea lombara poate indica o

hemoragie retroperitoneala. Disfunctia gastrointestinala poate indica o hemoragie

intestinala. Se testeaza urina si fecalele spre a descoperii eventualele hemoragii; se verfica

H&H pentru evaluare sangerarilor anormale

Supradozarea

Simptome: simptomele prezente sunt malena, petesii, hematurie microscopica, ( taieturi ela ras, mancrimi excesive, sangerari ale gingiilor dupa periaj), sangerari excesive

menstruale.

Tratament: adiministrati peranteral fitonazol (5-25 mg parenteral). In situatii de urgenta,

200-250 mL plasma proaspata inghetata sau factor IX complex. Inlocuirea sangelui poate fi

necesara la paceintii care nu raspund la fitonadion.

Interactiuni medicamentoase

Warfarin este responsabil pentru majoritatea efectelor negative de interactie decat orice alt

medicament. Pacientii cu terapie cu anticoagulat trebuie monitorizati indeaproape de fiecare

data cand medicamentul este administrat. Montorizarea uzuala include PT sau INR.In general, PT sau INR prelungit determina potentialul anticoagulant. Potentarea poate

determina hemoragie, PT sau INR prelungite si necesita reducerea dozajului de


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anticoagulant. In orice caz, doza de anticoagulant trebuie crescuta cand medicamentul

secundar este intrerupt. PT sau INR scurtat determina inhibarea anticoagulantului si poate

cere o doza crescuta.

Acetaminofen. Creste efectul anticoagulant

Alcool etilic. Uzul cronic scade efectul warfarinului

Aminoglutetimid. Scade efectul warfarinului interfera cu vitamina K

Aminodaron. Creste efectul datorita cresterii metabolizarii warfarinei in ficat

Androgeni. Creste efectul warfarinei

Acid ascorbic. Scade efectul warfarinei prin mecanism necunoscut

Barbiturice. Scade efectul warfarinei datorita cresterii metabolizarii warfarinei in ficat

ficatului

Blocanti beta adrenergici. Creste efectul warfarinei

Carbamazepin. Scade efectul warfarinei datorita crescand distrugerea ficatului

Colecoxib. Creste PT si INR

Cefalosporine. Creste efectul warfarinei datorita efecte la functia plachetara

Cloramfenicol. Creste efectul warfarinei datorita cresterii metabolizarii warfarinei in ficat

Colestiramina. Scade efectul anticoagulant datorita legat si scaderea absorbtiei din tractul

GI

Cimetidina. Creste efectul anticoagulantelor datorita cresterii metabolizarii warfarinei in ficat

Claritromicin. Creste efectul warfarinei, scazand metabolizarea in ficat

Clofibrat. Creste efectul anticoagulantelor

Contraceptive orale. Scade efectul anticoagulantelor, crescand activitatea factorilor (VII si

X); rar, efectul opus de crestere a riscului de tromboembolism

Corticosteroizi. Creste efectul warfarinei, creste riscul sangerarilor gastrointestinale datorita

steroizi cu efect ulcerogenic

Cicloposfamide. Creste efectul anticoagulantelorDicloxacin. Scade efectul warfarinei

Diflunisal. Creste efectul anticoagulantelor si riscul de sangerare datorita efectului pe functia

plachetara si iritatia gastrointestinala

Eritromicina. Cresterea efectului warfarinei, scazand metabolizarea in ficat

Estrogeni. Scade efectul anticoagulantelor si raspunsului prin cresterea factorilor; rar,

efectul opus de crestere a riscului de tromboembolismului

Fluconazol. Cresterea efectului warfarinei

Usturoi. Potential pentru scaderea agresiunii plachetare

Gatifloxacin. Creste valorile INR

Gemifibrozil. Cersterea efectului warfarineiGhimbir. Potential pentru scaderea agresiunii plachetare

Ginseng, panax. Potential pentru scaderea agresiunii plachetare

Glucagon. Crestera efectului warfarinei

Glutetimid. Scaderea efectului warfarinei datorita, cerscand distrugerea in ficat.

Griseofluin. Scaderea efectului warfarinei.

Hidantoine. Crestera efectului warfarinei; de asemenea creste nivelele sale in plasma

Hipoglicemice orale. Crestera efectului warfarinei

Ifosfamid. Crestera efectului warfarinei, scazand distrugerea in ficat si eliberarea de la

nivelul proteinelor

Indometacin. Crestera efectului warfarinei datorita efectului pe functia plachetara; deasemenea indometacinul este ulcerogenic, provocand hemoragie gastrointestinala.

Isoniazd. Crestera efectului warfarinei


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Itraconazol. Efectul anticoagulant este crescut

Ketoconazol. Crestera efectului warfarinei

Diuretice de ansa. Creste efectul warfarinei, prin eliberarea din site-ul proteinelor

Lovastatin. Crestera efectului warfarinul, scazand distrugerea in ficat.

Metronidazol. Crestera efectului warfarinului, scazand distrugerea in ficat.

Nafcilin. Scaderea efectului warfarinei.

Acid nalidixic. Crestera efectului warfarinei datorita eliberari de pe proteine

Nevirapin. Efect anticoagulant posibil scazut

AINS. Creste efectul warfarinei; creste riscul de sangerare, actiune pe functia tromocitara si

iritatie gastrointestinala.

Omeprazol. Crestera efectului warfarinei, scazand distrugerea in ficat.

Peniciline. Crestera efectului warfarinului, crescand riscul sangerarii datorita efectelor pe

functia plachetara.

Propafenona. Creste efectul warfarinei, scazand distrugerea in ficat.

Propoxifen. Crestera efectului warfarinei

Quinidina. Crestera efectului warfarinei, scazand distrugerea in ficat.

Quinolona. Ccrestera efectului warfarinei.

Rifampin. Scaderea efectului anticoagulant, crescand distrugera in ficat.

Ritonavir. Scade efectul anticagulant (posibil)

Refecoxib. Cesterea seminficativa INR

Spironolactona. Scaderea efectului warfarinului datorita hemoconcentratii de factori indusa

de diuretice.

Streptokinaze. Creste efectul warfarinei

Sucralfat. Scaderea efectului warfarinei

Sulfametoxazol si trimetoprim. Crestera efectului warfarinului, scazand distrugerea in ficat.

Sulfinopirazol. Cresterea efectului anticoagulant, scazand efectul distrugerii in ficat siinhibarea distrugerii plachetare

Sulfonamide. Creste efectele sulfonamidelor

Sulindac. Crestera efectului warfarinei

Tamoxifen. Crestera efectului warfarinei

Tetracicine. Crestera efectului warfarinei, scazand distrugerea in ficat.

Diuretice thiazide. Scade efectul warfarinului datorita hemoconcentratii de factori indus de

diuretice.

Tioamine. Crestera efectului warfarinei

Tiopurine. Scaderea efectului datorita al warfarinei, cresterea sintezei sau activarii

protrombineiHormoni tiroidieni. Cresterea efectului anticoagulant cu cresterea riscului sangerarilor

Trazodona. Scaderea efectului warfarinei

Transtuzumab. Creste riscul de sangerari

Troglitazona. Cresterea efectului datorita warfarinei

Urochinaza. Creste efectul warfarinei

Vitamina A. Posibilitate acresterii efectului anticoagulant daca sunt utiliazate doze mari de

vit A

Vit C. PT prelungit

Vit E. Creste efectului warfarinei datorita interferentei cu vit K

Vit K. Scaderea efectului warfarinei

Reactii adverse


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Cardiovasculare: hemoragia este principalul efect secundar si poate apare la orice organ.

Simptomele de hemoragie includ durerea de cap si paralizia; durera articulatiilor,

abdomenului sau pieptului; dificultatea respiratiei si inghititului; dificultate respiratorie.

Gastrointestinale: greata, voma, diaree, gura uscata, ulceratii bucale, anorexie, crampe

abdominale, , ileus paralitic, obstructie intestinala (din cauza hemoragiei submurale sau sub

mucoase).

Hepatic: hepatotoxicitate.

Dermatologic: dermatite, dermatite exfoliate, urticarie, alopecie, necroza, sau gangrena de

piele, si alte tesuturi, (datorita deficituui de vitamina C.

Diverse: pirexie, urina rosie, leucopenie, microembolism colesterolic sistemic (sindromul

picioarelor roz), reactii hipersenzitive, neuropatie compresiva secundara hemoragiei

adiacente uni nerv (rar).

Anticoagulante cronice:

Se mai numesc si cumarinice sau antivitamina K.Inhiba transformarea formei

oxidate a vitaminei in forma redusa, prin nhibarea epoxireductazei. Sunt active pe caleorala. Doar in vivo inhiba sinteza factorilor de coagulare sintetizati la nivel hepatic (VIII,IX, X, II).

Trombostop (acenocumarona)Warfarina (mai ales in SUA) :timpul de injumatatire e mai mare.Traverseaza bariera hematoencefalica si placenta (contraindicat gravidelor). Se

leaga procentual mai mult de proteinele plasmatice. Are timp de latenta mai mare(timpul de latenta e egal cu timpul de viata al factorilor coagularii deja activati); aredurata de actiune prelungita. Tratamentul e verificat prin determinarea INR. INR normal= 0, 851,2.

Tratamentul e eficient si sigur cand INR = 2-3.De asemenea, se mai determina timpul Quick (care trebuie sa fie de doua ori

valoarea martor), activitatea protrombinica (3040 %).Indicatii: tromboza venelor profunde, IMA, trombembolism pulmonar (6 luni ),

fibrilatie atriala cu stenoza mitrala, fibrilatie atriala ce va fi convertita.

Reactii adverse: Sangerare: ca antidot se administreaza vitamina K fiola de 10 mg injectata intravenos

lent (pt ca poate determina moarte subita), dar totusi hemoragia va dura ceva timp(minim 78 ore). Se mai administreaza plasma proaspata congelata si crioprecipitat.

Rar, necroza tesutului gras din zona perfuziei, cu aparitia de microtromboze

(medicamentul mai inhiba si proteinele C si S) La fat, in primul trimestru, medicamentul e teratogen, afecteaza mai ales oasele. Inultimul trimestru, exista risc hemoragic la fat.

Contraindicatii: sarcina, ulcer, alaptare, diateze hemoragice.Interactiuni medicamentoase:

Datorita inhibitiei enzimatice, interactioneaza cu cimetidina, fenilbutazona. Datoritainductiei enzimatice, cu barbituricele, fenitoina, rifampicina.

Datorita legarii in procent crescut de proteinele plasmatice, interactioneaza cu altemedicamente ce se leaga in cantitate mare: sulfamide antibacteriene sau antidiabetice,unele antiinflamatoare nesteroidiene (si la nivel gastric)

Suferinte hepatice: se da doza scazuta Tireotoxicoza : doza scazuta Regimul vegetarian necesita o doza mai mare, pt ca legumele crude favorizeaza

sinteza de vitamina K.


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Cei ce iau acenocumarol nu au voie: Injectii imtramusculare (fac hematom) Extractii dentare, lovituri etc Trebuie dozat periodic INR.

Warfarina interactioneaza cu multe medicamente utilizate in mod obisnuit si metabolismul lor variaza foarte mult intre pacienti . Dinacest motiv , pacienii nu trebuie s ia sau ncetai s luai orice medicament fr a consultamedicul care a prescris warfarina .

Unele alimente , de asemenea, interactioneaza cu warfarina .

INTERACIUNEA warfarina MEDICAIE

n afar de interaciuni metabolice , medicamente care se leag de proteine poate deplasa warfarina ser albumin i provoca ocretere a INR ( raport internaional normalizat ) . Acest lucru face dificil de a gsi doza potrivit , i subliniaz necesitatea de

supraveghere . Atunci cnd un medicament este pornit cu o substanta care interactioneaza cu warfarina ( de exemplu, simvastatin ), INR controalele sunt majorate sau doza este ajustat pn la o nou doz ideal. Prin urmare, este foarte important s se consulte

medicul dumneavoastr pentru a controla warfarina nainte de a lua orice medicamente .

Multe antibiotice utilizate n mod obinuit , cum ar fi metronidazol sau macrolide , crete foarte multefectul warfarinei prin reducereametabolismului lor n organism . Alte antibiotice cu spectru larg pot reduce cantitatea normal a florei bacteriene dinintestin , care

produce cantiti mari de vitamina K , sporind astfelefectul warfarinei .

Activitatea tiroidian apare , de asemenea, s influeneze cerine de dozare ale warfarinei . Hipotiroidism ( funcia tiroidian sczut )face pe oameni mai puin sensibile la tratament cu warfarin , n timp ce hipertiroidie ( tiroida hiperactiva ) crete efectul

anticoagulant . Au fost propuse mai multe mecanisme pentru a explica acest efect , cum ar fi modificri ale ratei de degradare afactorilor de coagulare i modificri n metabolismul warfarinei .

Interaciuni cu warfarin FOOD

Vitamina K in dieta

Vitamina K i warfarina sunt pri ca opuse ale unui tabel de luare a echilibrelor afecteaz vitamina K warfarina , i vice- versa . Cutoate acestea , acest lucru nu nseamn c nu sepoate gsi un echilibru . Cnd majoritatea oamenilor citesc un produs alimentar

este bogat n vitamina K , de obicei, imediat concluzia c ei nu pot mnca alimente care , daca sunt luati warfarina . Asta-i ogreeal .

Alimentele care sunt bogate in vitamina K includ sparanghel , frunze de salata verde, broccoli , varza , varza , i altele . Morcoviicontin o cantitate medie de vitamina K. Ceea ce , pentru a evita o persoan care warfarina este de a face schimbri majorenconsumul de aceste alimente , dar nu trebuie s renune complet utilizarea lor . Daca mananci regulat cantiti mari de aceste

alimente i de a ncepe s luai warfarin , vei avea nevoie de o doz mai mare de warfarin ca daca mananci cateva alimentebogate in vitamina K. Ceea ce conteaz nu este doza de warfarin , darINR .

Aproape toat lumea merge la cin , ocazional, i s mnnce mai multe legume dect de obicei mananci . Acest lucru vadetermina scderile INR ( crete riscul de a avea un cheag de sange ) , n aproximativ 36 la 72 de ore . Dei nu este recomandat ,

n cele mai multe cazuri, nimic nu se va ntmpla din nou, daca mananci o cantitate normala de legume .

Cel mai mare risc apare atunci cnd o persoan care ia warfarina decide s urmeze un regim alimentar i de a crete aportul lor desalate . Acest lucru tinde s reducINR pentru perioade mai lungi de timp i provoac un risc semnificativ de a dezvolta un cheag de

snge . Dac ar fi s treac la acest tip de dieta , pacientul ar trebui s spunei persoanei care supravegheaz admisie warfarinaastfel nct s putei verifica INR i ajusta doza .

O alt surs de vitamina K , care este adesea trecute cu vederea anumite suplimente alimentare . Publicitatea nu avertizeaznmod corespunztor a consumatorilor cu privire la coninutul de vitamina K a acestor produse . Medicii de multe ori trecut cu vedereaprea . Prin urmare , s fie atent cu anumite suplimente de vitamine i complexe , asigurndu-se c acestea au un coninut ridicat de

vitamina K.

De frunze de ceai verde contin o cantitate mare de vitamina K. Dac nu mncai frunzele sau ceai verde este consumat n exces ,aceasta nu este , de obicei, un motiv de ngrijorare .

Warfarina asemenea interacioneaz cu multe plante , unele dintre care sunt utilizate n produsele alimentare , cum ar fi ghimbir ,usturoi , ginseng si Ginkgo biloba . De asemenea, a constatat unele interaciuni cu uleiuri de ulei de limba-mielului i pete . Wort Sf.Ioan , uneori recomandat pentru a ajuta cu depresie usoara pana la moderata , interactioneaza cu warfarina a provoca o reducere aefectului anticoagulant , cu potenial de a provoca respingerea transplantului , aritmie , sau pierderea controlului asupra astmului i

convulsii .


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Diete sau post

n cazul n care aportul de vitamina K scade brusc din cauza unei schimbri de regim alimentar sau dintr-o dat boal post opuspoate fi cazul discutat n seciunea anterioar . Dac nu putei mnca cantitate normal de legume pentru dou sau trei zile , a

sczut devitamina K i INR ncepe s creasc ( risc crescut de sngerare ) . Este important de a avea INR controlate i doza dewarfarin ajustat, dac se ntmpl acest lucru . Acest lucru este uneori dificil , deoarece se poate simti grip aa de ru , sau

gastroenterita nu vrea s plece de acas , dar trebuie s spunei medicului dumneavoastr .

buturi

Consumul excesiv de alcool afecteaz , de asemenea, metabolismul warfarinei i poate ridica INR . Avnd n vedere c pacieniisunt advirte , pentru a evita consumul excesiv de alcool n timpul tratamentului cu warfarina .

ntre 2003 i 2004 , Comitetul pentru siguranta medicamentelor din Marea Britanie, a primit mai multe rapoarte de INR crescut iriscul de sngerare la persoanele care iau warfarina cu suc de afine . A datelor care dovedesc o relaie de cauzalitate sunt ncpuine , i o revizuire a anului 2006 nu a gsit aceast interac iune , cu toate acestea , mai muli autori au recomandat ca medicii sipacientii sunt constienti de aceasta posibilitate . Mecanismul care ar putea provoca aceast interaciune nu este clar nc .

Anticoagulant oral cu warfarin


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Warfarina este singurul anticoagulant oral disponibile n mediul nostru , utilizate pe scar larg pentru tratamentul pe termen lung cudebut att de previzibil i durata de aciune i biodisponibilitatea excelent , care are similitudine chimice mare cu vitamina K.

Exist i alte anticoagulante orale care mprtesc cteva caracteristici de warfarina , dar puin de efectele sale adverse suntutilizate , cum ar fi : derivai dicumarol i indandiones .

Warfarina este numit dup iniialele lassintetizo de grup , plus sufixul ( arina ) din lacumarina : Wisconsin , alumini , ResearchFoundation , plus sufixul .

Ci de administrarePe cale oral , se absoarbe rapid i complet , cu concentraii plasmatice maxime la o or dup administrare , au mbuntitbiodisponibilitatea warfarina de sodiu potasiu .Dei poate fi administrat parenteral este puin folosit .

doz

Sunt foarte variabile i trebuie s fie ajustate pentru fiecare pacient pentru a meninetimpul de protrombin (TP) sau n mod idealraportului normalizat internaional ( INR sau INR ) n limitele dorite utico terapeut . Acesta poate fi nceput cu doze relativ mari , cumar fi 5 la 20 de miligrame pe zi , n medie, de 10 mg n prima zi , cu care putei obine o prelungire a TP n 24 de ore pentru aceastaciune pe factor VII , atunci da, este titrat ntreinere poate i de la 1 la 20 mg / zi .

Recomandm evitarea folosirii de doze mari de ncrcare iniial , sau cei mai vechi de 20 de miligrame pe zi , care au avantaje fatade alte doze mai mici i sunt potenial mult mai periculos i dificil s se stabilizeze .

O modalitate practic de a ncepe este de a da 10 mg n prima zi i s controleze la ora 16 i n funcie de aceasta doza urmtoarese ajusteaz , dac este necesar s se nceap antiocuagulacin nu este urgent ca n cazul fibrilaiei atriale cronice pot fi ncepe cudoza de ntreinere i aproximativ 5 zile , un stat stabil este atins .

In cazuri de rezisten ereditar a dozei de warfarin poate necesita 5 pn la 20 ori mai mare , se crede c aceast rezisten sedatoreaz unei alterarea afinitii receptorilor de warfarin .

Se consider c un regim de intensitate sczut ( 2 INR la 3) este la fel de eficient ca cel de intensitate ridicat ( 3 INR la 4.5) sauchiar de intensitate foarte mare ( INR 7-10.8 ), dar cu complicaii minore .

Mecanismul de aciune

Factorii dependente de vitamina K ( II , VII , IX , X , proteina C i proteina S ) , constau dintr-o protein i o structur de glicoproteincare este inactiv din punct de vedere fiziologicpunct de vedere hemostatic normal i pot fi sintetizate n absena vitaminei K .Pentru aceti factori devin carboxilarea fiziologic activ a anumitor acid glutamic ( Glu ) prezent n structura sa , formnd astfel estenecesararray acidul carboxiglutamic ( Gla ) . Aceti factori i Gla ( carboxilat ) da capacitateamoleculei de a lega cationi bivaleni ,

cum ar fi calciu i fosfolipide membranare sunt activatori normale , deoarece se pare c este esenial legarea calciului la acetifactori , astfel nct acestea leaga de fosfolipidele membranei celulare .

Pentru aceasta estecarboxilarea posribosomal este esenialprezena vitaminei K , motiv pentru care , n absena acestor factoripot fi rezumate n partea sa structural , care sunt antigenic activ , dar fiziologic inactiv i poate aciona de asemenea ca inhibitori aiMai multe reacii de coagulare .

Mecanismul de aciune al warfarinei se bazeaz pe similaritatea lor chimice a vitaminei K, care antagonizeaz competitiv dinmoment ce ambele ( K vit i warfarina ) interacioneaz cuacelai loc pe aceti factori dependente de vitamina K , i warfarinamicri vitamina K prevenind carboxilarea aceti factori , acelai lucru se ntmpl n absena vitaminei K. De aceea,efectulwarfarinei se face pe factorii care pot fi inhibate n carboxilare imanifestarea acestui efect depinde denjumtire i carboxilat ,sautimpul de acestea lent pentru a fi metabolizate , astfel explicnd ntrziere ntre momentul n care se atinge concentraia maximde medicament n plasm i efectul maxim anticoagulant .

Deoarece factorul VII are cea mai scurt de njumtire , este responsabil pentru prelungirea PT n primele 24 de ore , darefectulanticoagulant vrful este ntrziat 72-96 ore, prinnjumtire mai lung celorlali factori , care este de aproximativ 20 de ore iIX , X

timp de 40 ore , i 60 ore pentruII .

Deoarece timpul de njumtire este prea scurt PROTEMA C , similar cu cea a factorului VII , de asemenea, scade rapid cu ea ,contracarnd astfel posibil efect antitrombotic cauzat de scderea factorului VII n primele ore .

Reacia normal a carboxilarea resturilor de acid glutamic de protrombin i toi factorii dependente Vit K ( Glu ) pentru aformacarboxilat ( GLA ) este catalizat de o carboxilazei vitamina K dependente , care necesit o form redus a acest Vit K ( KH2 sauhidrochinona ) pentru aceast reacie reziduuri glutamat carboxilate se formeaz , astfel, fiind carboxilat de protrombin i ali factorii vit KH2 este oxidat pentru a forma epoxid .

Vit K epoxid generate lasfritul acestei reacii trebuie s revin laforma de vit K epoxid reductaza aciune o , i vit K s fie redus dinnou la KH2 sa format prin aciunea VITAMINA K REDUCTAZEI

Warfarina inhiba reductaza epoxid i , eventual, ntr-o msur mai mic cu reductazei vitaminei K , provocnd o epuizare n ficat iplasm vitamina K redus ( KH2 ) ca vit K este sechestrat sub form de epoxi , reducnd astfelcarboxilarea de factori dependentevit K ( II , VII , IX , X i Protemas C i S ) .

Prin urmare, induce warfarina producia hepatic de factori dependente vit K sau parial carboxilat i decarboxilat ntre carboxilatavea mai puine deeuri , reduce activitatea procoagulant .


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Warfarina este un amestec racemic de doi izomeri optic activi ( enantiomeri) form S i R , fiindS cinci ori mai puternic ca unantagonist de vitamina K pentru a forma R. Warfarina nu acioneaz ncirculaie , dar o face n ficat i acioneaz numai in vivo ,care se numete procoagulante indirect , spre deosebire de heparin care acioneaz in vivo i in vitro aa numitul coagulant direct .Efectul warfarinei nu este o aciune imediat i a format deja trombilor , dar ntinderea i previne formarea de noi trombi .

Modificatori efectul anticoagulant

Muli factori afecteaz rspunsul la warfarina , ceea ce face o terapie de dificil , care merit o cooperare foarte bun de la pacient ,care trebuie s primeasc o educaie adecvat de ctre echipa de sntate . Aceti factori includ : fiziologice , patologice sau

medicamente , care pot mri sau micora rspunsul anticoagulant cu warfarina . Nu vreau s trec cu vederea un factor importantlegat de echipa de ingrijire a sanatatii ( medici , tehnicieni de laborator ), responsabil pentru ghidarea managementul pacientului .

Consumul cronic de warfarin pot induce variaii n relaia doz - rspuns , din motive nc neclare . Variaiile n dieta modificaraspunsul , astfel ca dieta diete modifica raspunsul , pentru ca dietele bogate in legume verzi si suplimente nutritive bogate in vit K ,poate reduce rspunsul la warfarina , n timp ce dietele sarace sau Statele malabsorbie crete rspunsul .

De asemenea, ei crescrspunsul anticoagulant cu warfarina : ficat pentru a reduce sinteza de factori de coagulare , strihipermetabolici cum ar fi febra i hipertiroidismul , probabil pentru c crete catabolismul vit K factori dependeni , boli aleintestinuluisubire itraseul bil , insuficien cardiac congestiv , aparent prin congestia ficatului , antimicrobiene pentru a elimina floreiintestinale bacteriene , dei efectul de potenare este minim dac exist ali factori relevani , n uremie prin modificarealegareamedicamentelor de proteinele .

Interaciunea lor cu anumite rezultate medicamente a crescut n rspuns anticoagulant , cele mai frecvente sunt : ASA inhib , deasemenea, functia trombocitelor atunci cnd este administrat n doze mari poate antagoniza vit K i rni mucoasa gastrica .

Fenilbutazon , i mai mult funcia plachetar i modificarea mucoasei gastrice poate crete fracia liber a warfarinei prindeplasarea legarea sa de albumina si de a inhibametabolizarea S. enantiomer

Penicilin n doze mari i moxolactam modifica functia trombocitelor . Cloralhidrat deplaseaz , de asemenea, albumin .Medicamente care modific metabolismul warfarinei poate face ntr-o manier stereospecific , adic pe R sau S , sau un modnespecific pe ambele enantiomeri . Inhibareametabolismuluiforma S , poate mbunti i mai multefectul anticoagulant careinterfera cu metabolismul de forma R , de exemplu : fenilbutazona , sulfamide trimetoprim . metronidazol . n timp ce doar cimetidinai metabolismul inhib omeprazol R i amiodarona inhib metabolismul dintre cele dou forme .

Alte medicamente afecteaz farmacodinamia warfarinei , fr a afecta nivelurile plasmatice de cefalosporine a doua i a treiageneraie , sporind efectul prin inhibarea intercinversin clinic de vit K , creterea tirozin catabolism . Eritromicina i unele steroizianabolizani spori efectul ntr -un mod nc neclar .

Diaree i utilizarea de purgativ tip special de ulei pentru a lega vit K. Ele cresc , de asemenea, malnutritie rspuns : carcinoame ,boli de colagen . deficit de vitamina K i alopurinol .

Scderea rspunsului anticoagulant cu warfarina : sarcin pentru mama , dar nu la fat , ipost- compesacin insuficienei cardiacestat , deoarece n aceste cazuri, se constat o cretere a sintezei de factori de coagulare dependeni vit K , poate explica rezistenaapare uneori la aceti pacieni . Colestiramina scade absorbtia de warfarinei , n timp ce barbiturice . rifampicin i carbamazepinacrete metabolismul warfarinei prin inducerea enzimelor hepatice : alcoolism cronic poate s acioneze n mod similar . Scade , deasemenea, rspunsul sindrom nefrotic , mixedem , diabet zaharat , edem , hiperlipidemie , iar rezistena genetic menionat anterior. Diuretice i Vit C in doze mari poate reduce efectul acestora . Antiacidele greu afecta absorbia de warfarin .Pentru scopuri practice trebuie s considerm c toate medicamentele au capacitatea de a interaciona cu warfarin i modificaefectul anticoagulant , fie acionnd asupra farmacocineticii sale prin modificarea sa de absorbie , de transport . metabolismul i /sau eliminare : sau care acioneaz n farmacodinamica sale prin inhibarea sintezei de factori dependeni vit K , cretereacatabolismului acesteia ( Dintre factorii ) sau prin interferarea cu alte ci de hemostaz : att la toi pacienii cu tratamentanticoagulant warfarin , care este de gnd s nceap un alt medicament este necesar s se monitorizeze ndeaproape PT i INRn timpul fazelor iniiale ale noului medicament .

Metabolism i eliminare

99 % dintre warfarin circul legat de albumin , astfel difuzeaz foarte puin n lichidul cefalorahidian , urina , laptele , i se

acumuleaz rapid n ficat . Cei doi enantiomeri sunt metabolizate in ficat, prin diferite ci precum :R face prin reducerea sau alcooliwarfarina se excret n urin i forma S oxidarea a 7 - hidroxi - warfarina este excretat n bil . Un efect anticoagulant observabileste ntrziat 24 la 36 ore, ceea ce este timpul necesar pentruK vit factori dependeni decarboxilat nlocui normal sintetizatanterior ca acestea din urm sunt metabolizate .

Durata medie de via

Este variabil , variind de la subiectii normali 31-58 ore cu o medie de 44 de ore.

Gama terapeutic i de monitorizare ( control)

Timpul de protrombin ( PT) este cea mai comuna metoda utilizat pentru controlul de anticoagulant oral cu warfarin i reflectdoza dat 36 pn la 48 ore mai devreme . Acest TP este sensibil la mai mici trei din cele patru vit procoagulanti dependente K.acestea sunt : II , VII i X i a prelungi nivelele plasmatice TP trebuie s fie sub 10 % din normal .

PT este realizat adugarea practic tromboplastin i calciu pentru citrat plasma pacientului . Tromboplastin este o substan

fosfolipide i proteine extrase din esuturile care conin factor tisular i fosfolipide necesare pentru a promova activarea factorului Xde factor VII : aceast tromboplastin are diferite origini : cerebrale , pulmonare , placenta , ceea ce face ca sensibilitatea lavariaiile factorilor II , VII i X este de asemenea diferit : astfel nct pentruacelai nivel de anticoagulare o tromboplastin puinsensibile se extinde unele TP , n timp ce mai sensibil se extinde peste , se produce rezultatele TP nu fie posibil universalize : cu


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alte cuvinteacelasi TP cu diferite thromboplastins reflect diferite grade de anticoagulant : i anume csensibilitatea inferioar a maitromboplastin ar fi gradul de anticoagulare pentru un interval terapeutic dat i altfel de tromboplastin superior sensibilitate .

De cele de mai sus singur TP extensie nu este un parametru bun de monitorizare a acestor pacienti . de asemenea, expresia TP caprocent din normal poate fi interpretat i nu recomand :

Pentru a depi INR mai sus ( International Normalized Ratio ), sau INN ( International Normalized Ratio ) , n scopul de astandardiza raportarea TP a fost creat .

INR se obine ca :INR = pacient TP

Controlul TP

ISI ( Index Sensibilitate Internaional ) este o msur a sensibilitii unei anumite reducerea factorilor Vit K - dependente ,comparativ cu o tromboplastin de referin internaional , care este sursa de tromboplastina creierului uman care are o ISI de 1 .AstfelISI detromboplastina internaional de referin este 1 i scade casensibilitatea unui tromboplastin acestei creteri ISI ISI attcei cu aproape 1 este mai precis dect cele cu o mai mare ISI . Pentru toate aceste motive , se recomand carezultatul TP trebuies fie prevzute cuINR la aceti pacieni .

Conversia de TP a INR pierde parial fiabilitate cu unele tipuri de sisteme automatizate n etapele iniiale ale tratamentului cuwarfarina sau cand tromboplastina este foarte sensibil ( ridicat ISI ) .

Cnd anticoagulant cu warfarina este iniiat monitorizarea zilnic este recomandat timp de cinci zile , apoi de dou ori pesptmn timp de 1-2 sptmni , apoi sptmnal 1 timp de 1-2 luni , n funcie destabilitateaINR , care n cazul n care rmne

stabil , permite un control continuu de 1-2 ori pe lun .La trecerea de la heparin la warfarin , se recomand s le dea mpreun timp de 3-5 zile , n aceast perioadtimpul decoagulare ( CT ) este nc indicator valabil de efectul heparinei caTC este minim afectat de warfarin , i TP nu este un indicatorcorect aefectului warfarinei cum mai este prelungit cu heparin i ncetarea heparina poate fi scurtat uor .

Trebuie s ne amintim c TTP este afectat de heparina si warfarina .

Unii autori recomanda utilizarea de rutina de warfarina timp de dou zile dup ntreruperea heparinei avnd n vedere riscultrombotic cauzat de scderea de antitrombin III de heparin , de asemenea, utilizarea concomitent de heparin cu iniierea dewarfarin poate fi justificat de rapid scdea de protein C nainte de un factor de reducere de coagulare , favoriznd astfelapariia de evenimente trombotice .

Msurarea concentraiilor plasmatice de warfarin, nu este util pentru a monitoriza eficacitatea lor .

intervalul terapeutic

Bazat pe dou gama larga terapeutic INR de utilizare practic astzi : O gam terapeutic de intensitate mai mic , cu un INR de 2-3i o intensitate mai mare , cu un INR de pn la 3,5 . Aceast intensitate mai mare este cea mai recomandat la pacienii cu protezevalvulare , n timp ce n alte

indicii de intensitate mai mic recomandat . Masa de mare intensitate ( INR la 10,8 ) arata o eficacitate mai mare dect altele , dardac complicaii hemoragice majore . Curnd un monitor portabil care ofer INR la cteva minute de mingea de snge luate vor fidisponibile : i este de ateptat s ajung la factori care determin antigenic decarboxilat .

Pe bazaTP . intervalul optim variaz semnificativ de 1.3-4 oricontrolul . n funcie de tromboplastina folosit , prin urmare, importanaINR .

direcii

1 . Prevenirea primar i secundar de tromboembolism venos .

Dou . De prevenire a emboliei sistemice la pacientii cu fibrilatie atriala .

Trei . De prevenire a emboliei sistemice la pacienii cu proteze valve mecanice si tip de tesut .

Aprilie. Prevenirea recurenei infarctului miocardic .

Poate . Prevenirea de moarte subit la pacienii cu infarct miocardic acut .

6 . Prevenirea embolie la pacienii cu valvular ( valve native ) , dei eficacitatea sa n aceast situaie nu a fost demonstrat .

7 . Prevenirea embolie sistemului nervos central .

8 . Prevenirea infarctului miocardic acut la pacienii cu boal arterial periferic .

9 . ntratamentul trombozei venoase profunde , n care se pare c doze mici prelungi1.2 TP la 1,3 ori controlul sunt la fel de eficienteca dozele mai mari .

10 . Pentru tratamentul antitrombin III .

11 . Pentru tratamentul deficienei de cofactor II de heparina .


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12 . Pentru tratamentul trombozei asociate cu hemoglobinuria paroxistica nocturna .

13 . Util n profilaxia trombozei venoase dupa interventii chirurgicale old i obstetric , dar att de dificil de utilizat n doze micistabilit pentru acest scop , este mai bine s folosii n aceste cazuri, heparina i warfarina s plece la pacientii cu risc foarte ridicatatent selectate .

14 . Pentru a reduceincidena trombozei venoase la pacientii cu catetere permanen pentru care astfel de doze mici ( 1 la 2 regimmg / zi ) nu modific parametrii de coagulare utilizate .

Precauii i contraindicaiiPrima msur de precauie pe care ar trebui s avem atunci cnd vom merge pentru a ncepe terapia cu warfarin este de a face oselecie corect pacient , de exemplu, ar trebui s fie administrat numai atunci cand pacientul sau un membru apropiat al familiei si asume responsabilitatea de a pstra un control adecvat : acesta trebuie s fie , de asemenea, un laborator cu capacitatea de aefectua aceste controale i trebuie s aib antidoturile necesare pentru a trata complicatiilor sale , acest lucru este esenial s se ian considerare reedin al pacientului , ocupaie i socio - cultural, nainte de a ncepe acest nivel medicaie .

Utilizarea sa este contraindicat la : , la pacienii cu deficit PROTEMA C , sau tulburri de coagulare , intervenii chirurgicale recentealesistemului nervos , ochi sau mai mari , sarcinaposibilitatea de hemoragie fetale i potenialul teratogen al ulceraii ale tractuluigastro-intestinal , pericardit , endocardita bacterian , hipertensiune malign , insuficiena renal , boli hepatice . alcoolism ,puncie lombar , eclampsie , printre altele . n timp ce toate nu sunt contraindicaii absolute pentru utilizare , fie s fie foarte atenipentru administrare , atunci cnd este necesar s-l dea . Ar trebui s existe , de asemenea, foarte precaut atunci cnd pacienii cuinfarct miocardic recent , anemie i la pacienii cu vrsta peste 65 de ani sau cu accident vascular cerebral recent sau vechi este dat, amintindu-i c warfarina nu este indicat la pacientii cu accident vascular cerebral embolic sau DIC .

Garanii i de manipulare

Hemoragia este principala complicaie i depinde n primul rnd de intensitatea activitii anticoagulante iprezena uneia sau a maimultor factori care crescrspunsul la warfarin .

n cadrul grupului de pacieni cu risc crescut de sngerare sunt : Cei peste 65 de ani , cei cu antecedente de accident vascularcerebral vechi sau recent , cu anemie cu insuficienta renala acuta , cu o istorie de hemoragii gastro-intestinale .

Hemoragia apare cndINR este sub 3 este adesea asociat cu o cauza principala de tipul unei leziuni organice la acest nivel , deexemplu, n tractul digestiv i warfarin determin sngerare este evident . Aceste hemoragii pot s apar n timp ce PT sau INR nintervalul terapeutic nu astfel nct s fie ntotdeauna prevenite , prin urmare, importana de monitorizarea atent a pacientului .

Supradozaj warfarina poate manifesta initial ca petesii , hematurie microscopica , sangerarile menstruale excesive , echimoze .hemoptizie , hemoragie gastro-intestinal , vnti , dar , n general, se poate produce orice tip spontan sau hemoragie secundar .

Ali factori care cresc incidenta complicatiilor sunt insuficient controlate fie de pacient sau de laborator medic i durata tratamentului

.Sangerarea este de obicei minim dup leziuni minore sau interventii chirurgicale , astfel nct , uneori, nu trebuie s oprii de droguri.

Sngerarea major sunt mult mai probabil la pacientii cu accident vascular cerebral ischemic i tromboembolism venos , posibildatorit prevalenei mare de factori de risc asociai , cum ar fi hipertensiune arteriala , cancer i altele . Cu toate acestea, s-a artatc exist o frecven mai mare de sngerare la femei .

Tratamentul de sngerare

Pentru a reduce sau inversa efectul anticoagulant al warfarinei se pot realiza una sau mai multe dintre urmtoarele msuri ,nfuncie deseveritatea sngerrii i de urgen :

1 . ntreruperea de warfarin .

Dou . Administra vitamina K - 1 .Trei . nlocui contactoarele de vitamina K dependente de coagulare , plasma sau concentrate de factor .

Prin pur i simplu oprirea warfarina poate inversa efectul su , care are dou sau mai multe zile , avnd n vedere de mult timp denjumtire . Administrarea de vit K scurteaz INR mai repede , n funcie de doza . igravitatea efectului anticoagulant , la dozemai mari ( 10 i 15 ) MGRS reversie este rapid , cu efecte benefice la 6 ore i normalizarea PT n 24 de ore , dar are dezavantajulc pacienii devin adesea rezistente la warfarin pn la mai mult de o sptmn , de problemele continuat warfarina , deoarecesunt necesare cantiti mari de acest lucru.Aceast problem a rezistenei warfarin poate fi evitat prin utilizarea de doze mici devitamina K ( 0,5 pn la 1 MGR) cu care un efect acceptabil se realizeaz n 8 pn la 24 ore. Vit K care trebuie administrat estedeK - 1 ( fitonadion ) , i cK - 3 ( menadiona ) este ineficient ca antidot pentru sngerare tratament anticoagulant , iar acest vit K - 1poate fi administrat oral sau intravenos la aceti pacieni , dup caz , i n doze de pn la 50 mgr / doz .

nlocuirea factorilor de plasm sausub form de concentrat de factor are un efect imediat , dar trebuie s in cont de dilatareavolum care provoac . In viaa n pericol pacient sngerare , fie prin mrimea sau localizarea lor ca nSNC sau pericard ,utilizareamai multor factori intravenos vit K este recomandat. Inainte de interventii chirurgicale elective , warfarina , heparina poate fi

schimbat n timpul su propriu . Cnd nici un rspuns la vit K este o complicaie ar trebui s ia n considerare tipul de boli de ficatsau DIC .

La aduli o doz de 4-6 saci de 50 CC de plasm proaspt congelat , sunt de obicei necesar s se mreasc factori dependeni vitK la niveluri hemostatice care sunt peste 30 % .


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Atunci cnd sngerarea este lumina sau exist numai TP superextinderea sau un INR foarte mare cu dozei de warfarin suspendasau suspendarea medicamentului este consolidarea warfarina este de ajuns . Tratamentul de obicei, depinde deseveritateadefectului . n scopuri practice, se pot face urmtoarele recomandri :

1 . Dac INR estepeste intervalul terapeutic dar sub 6 , iar pacientul nu este sngerare i nu este necesar o inversare rapid aefectului , putei sri peste doza urmtoare i apoi dau doze mai mici dect cele primite .

Dou . DacINR este mai mare de 6 i mai mic de10 fr sngerare . sau este necesar o inversare mai rapide , poate fi

administrat n doze mai mici vit K 1 mgr i se ateapt la 24 de ore de monitorizareINR , dup aceste 24 ore, doza poate fi repetat, dac este necesar , atunci cnd warfarina este repornit putei face la doze mai mici .

Trei . DacINR este mai mare de 10 i mai puin de 20 , nici o sngerare , anticoagulant poate fi administrat vit K n doze de 3 pnla 5 mg regim este de ateptat 12 or

ANTICOAGULACIN ORAL CON WARFARINA La warfarina es el nico anticoagulante oral disponible en nuestro medio, ampliamente utilizado para laterapia a largo plazo por lo predecible de su inicio y duracin de accin y su excelente biodisponibilidad,que tiene gran similitud qumica con la vitamina K.Existen otros anticoagulantes orales que comparten varias de las caractersticas de la warfarina pero quepor sus efectos adversos poco se usan, como son: el dicumarol y los derivados de las indandionas.La warfarina debe su nombre a las siglas del grupo que lassintetizo, ms el sufijo (arina) de lacumarina:Winsconsin, Alumini, Research, Foundation, ms el sufijo.Vas de administracinPor va oral, se absorbe rpida y totalmente, alcanzando concentraciones plasmticas mximas una horadespus de su administracin, teniendo mejor biodisponibilidad la warfarina sdica que la potsica.A pesar de que se puede administrar por va parenteral sta poco se utiliza.DosisSon muy variables y se deben ajustar en cada paciente para mantener el tiempo de protrombina (TP) oidealmente el ndice internacional normalizado (INR o IIN) en el rango terap utico deseado. Se puedeiniciar con dosis relativamente altas, como 5 a 20 miligramos diarios, en promedio 10 miligramos elprimer da, con la cual se puede lograr una prolongacin del TP en 24 horas por su accin sobre el factorVII; luego s se ajusta la dosis de mantenimiento que puede i de 1 a 20 miligramos/da.Se recomienda evitar el uso de grandes dosis de carga inicial, o sea aquellas mayores de 20 miligramosda, las cuales no tienen ventajas sobre dosis menores y s son potencialmente ms peligrosas y difcilespara estabilizar.Una forma prctica para iniciar es dar 10 miligramos el primer da y realizar un control a las 16 horas ysegn ste se ajusta la dosis siguiente; si la necesidad de iniciar la antiocuagulacin no es urgente como

en el caso de la fibrilacin auricular crnica se puede iniciar con la dosis de mantenimiento y en ms omenos 5 das se logra una fase estable.En los casos de resistencia hereditaria a la warfarina se pueden requerir dosis 5 a 20 veces mayores; secree que dicha resistencia se debe a una alteracin en la afinidad del receptor de la warfarina.Se considera que un rgimen de baja intensidad (INR de 2 a 3) es tan eficaz como aquel de altaintensidad (INR de 3 a 4.5) o an de muy alta intensidad (INR de 7 a 10.8) pero con menorescomplicaciones.Mecanismo de accinLos factores dependientes de vitamina K (II, VII, IX, X, protena C y protena S), constan de una

estructura protica y glicoprotica la cual es fisiolgicamente inactiva desde el punto de vistahemosttico normal y se pueden sintetizar en ausencia de vitamina K. Para que estos factores sevuelvan fisiolgicamente activos se requiere la carboxilacin de ciertos residuos de cido glutmico (glu)presentes en su estructura, formndose as los cidos gama carboxiglutmico (Gla). Estos Gla (factores


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ya carboxilados) le dan a la molcula la capacidad de ligarse a cationes bivalentes como el calcio y afosfolpidos de la membrana que son los activadores normales; ya que al parecer es indispensable launin del calcio a estos factores para que ellos se unan a los fosfolpidos de la membrana.Para que dicha carboxilacin posribosomal se de, es indispensable la presencia de vitamina K, es poresto que en ausencia de esta se pueden sintetizar dichos factores en su parte estructural, los cuales sonantignicamente activos; pero fisiolgicamente inactivos y adems pueden actuar como inhibidores devarias reacciones de coagulacin.El mecanismo de accin de la warfarina se basa en su similitud qumica con la vitamina K a la cualantagoniza en forma competitiva, ya que ambas (vit K y warfarina) interactan con el mismo sitio sobreestos factores dependientes de vitamina K; as la warfarina desplaza la vitamina K impidiendo lacarboxilacin de dichos factores, igual sucede en ausencia de vitamina K. Es por esto que el efecto de lawarfarina se hace sobre los factores susceptible a ser inhibidos en su carboxilacin y la manifestacin deeste efecto depende de la vida media de los ya carboxilados, o sea del tiempo que estos demoran enmetabolizarse, explicando as la demora entre el momento en que se logra la mxima concentracinplasmtica del medicamento y su efecto anticoagulante mximo.Como el factor VII tiene la vida media ms corta, es el responsable de la prolongacin del TP en lasprimeras 24 horas, pero el efecto anticoagulante pico se demora 72 a 96 horas por la vida media ms

larga de los otros factores, que es aproximadamente 20 horas para el IX, 40 hrs para el X, y 60 horaspara el II.Como la vida media de la protema C tambin es corta, similar a la del factor VII, igualmente disminuye enforma rpida con ste, posiblemente contrarrestando as el efecto antitrombtico ocasionado por ladisminucin del factor VII en las primeras horas.La reaccin normal de carboxilacin de los residuos de cido glutmico de la protrombina y de todos losfactores dependientes de Vit K (Glu) a su forma carboxilada (Gla) es catalizada por una CARBOXILASADEPENDIENTE DE VITAMINA K, la cual requiere la forma reducida de esta vit K (KH2 o Hidroquinona);durante esta reaccin se forman los residuos glutamato carboxilados, quedando as la protrombina ydems factores carboxilados y la vit KH2 es oxidada a su forma de epxido.El epxido de vit K. generado al final de esta reaccin debe retornar a la forma de vit K por accin de unaEPOXIDO REDUCTASA, y de vit K nuevamente se debe reducir a su forma KH2 por accin de unaREDUCTASA DE VITAMINA K.La warfarina inhibe la EPOXIDO REDUCTASA y posiblemente en menor grado la REDUCTASA ENVITAMINA K, ocasionando una deplecin en hgado y plasma de la vitamina K reducida (KH2), ya que lavit K es secuestrada en su forma de epxido, disminuyendo as la carboxilacin de los factoresdependientes de vit K (II, VII, IX, X y protemas C y S).Por esto la warfarina induce la produccin heptica de factores dependientes de vit K descarboxilados oparcialmente carboxilados y entre menos residuos tenga carboxilados, menor es su actividadprocoagulante.La warfarina es una mezcla racmica de dos ismeros pticamente activos (enantiomeros) la forma S yR; siendo la S cinco veces ms potente como antagonista de vitamina K que la forma R. La warfarina noacta en la circulacin, sino que lo hace en el hgado y acta nicamente in vivo, por lo cual se le llamaprocoagulante indirecto, a diferencia de la heparina que acta in vivo e in vitro por lo cual se le llamaanticoagulante directo. El efecto de la warfarina no es inmediato y no tiene accin sobre un trombo yaformado, pero evita su extensin y la formacin de nuevos trombos.Modificadores del efecto anticoagulanteMuchos factores afectan la respuesta a la warfarina, haciendo que sea una terapia difcil, que ameritagran colaboracin por parte del paciente, quien debe recibir adecuada educacin por parte del equipo desalud. Estos factores pueden ser: fisiolgicos, patolgicos o medicamentosos, los cuales puedenaumentar o disminuir la respuesta anticoagulante a la warfarina . No quiero pasar por alto un factor

importante relacionado con el equipo de salud (laboratoristas-mdicos) encargados de guiar el controldel paciente.


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El uso crnico de la warfarina puede inducir variaciones en la relacin dosis-respuesta, por razones aunno claras. Variaciones en la dieta modifican la respuesta, de suerte que dietas ricas en la dieta modificanla respuesta, de suerte que dietas ricas en vegetales verdes y en suplementos nutricionales ricos en vitK, pueden disminuir la respuesta a la warfarina, mientras que dietas pobres o estados de mala absorcinaumentan la respuesta.Tambin aumentan la respuesta anticoagulante a la warfarina: la hepatopata al disminuir la sntesis defactores de la coagulacin, estados hipermetablicos como la fiebre y el hipertiroidismo probablementeporque aumentan el catabolismo de los factores dependientes de vitK,enfermedades del intestinodelgado y de la va biliar, insuficiencia cardaca congestiva al parecer por congestin heptica, losantimicrobianos al eliminar la flora intestinal bacteriana, aunque su efecto potenciador es mnimo si noexisten otros factores concomitantes; en uremia al alterarse la unin de la droga a las protenas.Su interaccin con ciertos medicamentos resulta en un aumento de la respuesta anticoagulante, los mscomunes son: el ASA que adems de inhibir la funcin plaquetaria cuando se da en grandes dosis puedeantagonizar la vit K y lesionar la mucosa gstrica.La fenilbutazona, que adems de alterar la funcin plaquetaria y la mucosa gstrica, puede aumentar lafraccin libre de la warfarina al desplazarla de su unin con la albmina y al inhibir el metabolismo delenantiomero S.La penicilina en grandes dosis y el moxolactam alteran la funcin plaquetaria. El hidrato de doral tambinla desplaza de la albmina. Las drogas que alteran el metabolismo de la warfarina lo pueden hacer enuna forma estereoespecfica, es decir sobre la forma R o S; o en una forma inespecfica sobre ambosenantimeros. Las que inhiben el metabolismo de la forma S, pueden aumentar ms el efectoanticoagulante que las que interfieren con el metabolismo de la forma R; por ejemplo: Fenilbutazona,Trimetropm sulfa. metronidazol. mientras que cimetidina y omeprazol inhiben solamente el metabolismode la forma R y la amiodarona inhibe el metabolismo de las dos formas.Otros medicamentos afectan la farmacodinamia de la warfarina sin afectar sus niveles plasmticos, comolas cefalosporinas de segunda y tercera generacin, que potencian su efecto al inhibir la intercinversinclnica de la vit K; la tirosina al aumentar el catabolismo. La eritromicina y algunos esteroides anablicospotencian su efecto en una forma aun no clara.La diarrea y el uso de catrticos sobre todo de tipo aceitoso al ligar la vitK.Tambin aumentan larespuesta la desnutricin: carcinomas, enfermedad del colgeno. dficit de vit K y alopurinol.Disminuyen la respuesta anticoagulante de la warfarina: El embarazo para la madre ms no para el feto,y el estado post- compesacin de la falla cardaca, ya que en estos casos se da un aumento en lasntesis de los factores de coagulacin dependientes de vit K, pudiendo explicar la resistencia que aveces se presenta en estos pacientes. La colestiramina disminuye la absorcin de la warfarina, mientraslos barbitricos. rifampicina y carbamazepina aumentan el metabolismo de la warfarina al inducir lasenzimas hepticas: el alcoholismo crnico puede actuar en forma similar. Tambin disminuye larespuesta el sndrome nefrtico, mixedema, diabetes mellitus, el edema, hiperlipidemia y en lamencionada resistencia gentica. Los diurticos y la Vit C en grandes dosis pueden disminuir su efecto.Los anticidos prcticamente no afectan la absorcin de la warfarina.Con fines prcticos debemos considerar que todas las drogas tienen la capacidad de interactuar con lawarfarina y alterar su efecto anticoagulante, bien sea actuando sobre su farmacocintica al alterar suabsorcin, transporte. metabolismo y/o eliminacin: o actuando sobre su farmacodinamia al inhibir lasntesis de los factores dependientes de vit K, al aumentar su catabolismo (De los factores) o al interferircon otras vas de la hemostasia: por lo que en todo paciente anticoagulado con warfarina en quien se vaa iniciar otra droga es necesario vigilar estrechamente el TP e INR durante las fases iniciales de la nuevadroga.METABOLISMO Y ELIMINACINEl 99% de la warfarina circula unida a la albmina, por lo cual difunde muy poco al lquidocefalorraqudeo, orina y leche, y se acumula rpidamente en el hgado. Los dos enantiomeros sonmetabolizados en el hgado por vas diferentes as: la forma R lo hace por reduccin o alcoholes de

warfarina que son excretados por la orina: y la forma S por oxidacin a 7-hidroxi-warfarina que se eliminapor la bilis. Un efecto anticoagulante observable se demora de 24 a 36 horas, que es el tiempo requeridopara que los factores dependientes de vit K descarboxilados reemplacen a los normalespreviamente sintetizados como estos ltimos van siendo metabolizados.


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Vida mediaEs variable, oscilando en personas normales de 31 a 58 horas, con un promedio de 44 horas.Rango teraputico y monitoreo (control)El tiempo de protrombina (TP) es el mtodo ms comn utilizado para el control de la anticoagulacinoral con warfarina y refleja la dosis dada 36 a 48 horas antes. Este TP es sensible a la disminucin detres de los cuatro factores procoagulantes dependientes de vit K. estos son: II, VII y X y para que seprolongue el TP sus niveles plasmticos deben ser inferiores al 10% de lo normal.El TP bsicamente se realiza aadiendo calcio y tromboplastina al plasma citratado del paciente. Latromboplastina es una sustancia proteico-fosfolpidica extrada de tejidos que contienen el factor tisular yel fosfolpido necesario para promover la activacin del factor X por el factor VII: esta tromboplastinatiene diferentes orgenes: cerebro, pulmn, placenta, lo cual hace que la sensibilidad a las variaciones enlos factores II, VII y X tambin sea diferente: de tal forma que para un mismo nivel de anticoagulacinuna tromboplastina poco sensible prolonga poco el TP, mientras que otras ms sensibles lo prolongams, esto hace que los resultados del TP no se puedan unlversalizar: en otras palabras un mismo TPcon diferentes tromboplastinas refleja diferentes grados de anticoagulacin: o sea que a menor

sensibilidad de la tromboplastina mayor debe ser el grado de anticoagulacin para obtener un rangoteraputico dado y lo contrario para una tromboplastina de mayor sensibilidad.Por todo lo anterior la sola prolongacin del TP no es un buen parmetro para el seguimiento de estospacientes. igualmente la expresin del TP como un porcentaje de lo normal puede ser mal interpretado yno se aconseja:Con la finalidad de superar todo lo anterior se creo el INR(International Normalized Ratio) o INN (Indice Internacional Normalizado), para as poderestandarizar el reporte del TP.El INR se obtiene as:

INR = TP del paciente

TP ControlEl isi (ndice de sensibilidad internacional) es una medida de sensibilidad de una tromboplastina dada ala reduccin de los factores dependientes de vit K, comparada con una tromboplastina de referenciainternacional que es la de origen de cerebro humano, la cual tiene un isi de 1. De esta forma el isi de latromboplastina de referencia internacional es de 1 y a medida que disminuye la sensibilidad de unatromboplastina este isi aumenta por lo que aquellas con un isi cercano a 1 proporciona mayor precisinque aquellas con un isi ms alto. Por todo esto se recomienda que el resultado del TP se debeproporcionar con el INR en estos pacientes.La conversin del TP al INR pierde parcialmente confiabilidad con algunos tipos de sistemasautomatizados, en las fases iniciales del tratamiento con warfarina o cuando la tromboplastina es muy

poco sensible (isi alto).Cuando se inicia la anticoagulacin con warfarina se recomienda realizar control diario por cinco das,luego dos veces a la semana por 1 a 2 semanas, luego 1 vez semanal por 1 a 2 meses dependiendo dela estabilidad del INR, el cual si permanece estable, permite continuar el control 1 a 2 veces por mes.Cuando se pase de heparina a warfarina se recomienda darlas juntas por 3 a 5 das, durante steperodo el tiempo de coagulacin (TC) es aun valido indicador del efecto de la heparina ya que el TC esmnimamente afectado por la warfarina; y el TP no es un correcto indicador del efecto de la warfarina yaque tambin es prolongado por la heparina y al suspender la heparina se puede acortar levemente. Debemos recordar que el TTP es afectado por la heparina y la warfarina.Algunos autores recomiendan el uso rutinario de warfarina durante dos das despus de suspender laheparina dado el riesgo trombtico ocasionado por la disminucin de la antitrombina III por la heparina;igualmente el uso concomitante de heparina con el inicio de la warfarina puede ser justificado por la


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rpida disminucin de la protena C, antes de que se de una disminucin de los factores de lacoagulacin, favoreciendo as la aparicin de procesos trombticos.Medir los niveles plasmticos de la warfarina no es de utilidad para controlar su eficacia.Rango teraputicoCon base en el INR existen dos grandes rangos teraputicos de utilidad prctica en la actualidad: Unrango teraputico de menor intensidad con un INR de 2 a 3 y otro de mayor intensidad con un INR hastade 3.5. ste de mayor intensidad es el ms recomendado en los pacientes con prtesis valvulares,mientras que en las demsindicaciones se recomienda el de menor intensidad. Regmenes de alta intensidad (INR hasta 10,8) nomuestran mayor eficacia que los otros, pero si mayores complicaciones hemorrgicas. Pronto sedispondr un monitor porttil que suministra el INR en minutos de sangre tomada del pulpejo: y seespera poder llegar a determinar antignicamente los factores descarboxilados.Con base en el TP. el rango ptimo varia significativamente de 1.3 a 4 veces el control.dependiendo de la tromboplastina utilizada, de aqu la importancia del INR.Indicaciones

1. Prevencin primaria y secundaria del tromboembolismo venoso.2. Prevencin del embolismo sistmico en pacientes con fibrilacin auricular.3. Prevencin del embolismo sistmico en pacientes con prtesis valvulares de tipo mecnico y tisular.4. Prevencin de recurrencia de infarto agudo de miocardio.5. Prevencin de muerte sbita en pacientes con infarto agudo del miocardio.6. Prevencin del embolismo en pacientes con valvulopatas (Vlvulas nativas), aunque su eficacia

en sta situacin no se ha demostrado.

7. Prevencin del embolismo al Sistema Nervioso Central.8. Prevencin del infarto agudo del miocardio en pacientes con enfermedad arterial perifrica.9. En el tratamiento de la trombosis venosa profunda, en el cual parece que las dosis pequeas que

tan solo prolongan el TP 1.2 a 1.3 veces el control son tan efectivas como dosis ms grandes.10. Para el tratamiento de la deficiencia de antitrombina III.11. Para el tratamiento de la deficiencia del cofactor II de la heparina.12. Para el tratamiento de la trombosis asociada a hemoglobinuria paroxstica nocturna.13. til en la profilaxis de trombosis venosa despus de ciruga de cadera y obsttricas, pero por lo

difcil de usar en dosis bajas fijas para este fin, es mejor emplear en estos casos la heparina y dejarla warfarina para pacientes de muy alto riesgo cuidadosamente seleccionados.

14. Para reducir la frecuencia de trombosis venosa en pacientes con catteres a permanencia para locual se utiliza la dosis tan bajas (1 a 2 mgrs/da) que no alteran los parmetros de coagulacin.

Precauciones y contraindicacionesLa primera precaucin que debemos tener cuando vamos a iniciar terapia con warfarina es la de realizaruna adecuada seleccin del paciente, es decir solo debe administrarse cuando el paciente o un familiar

cercano se RESPONSABILICE para seguir un adecuado control: adems debe existir un laboratorio conla capacidad de realizar estos controles y se debe disponer de los antdotos necesarios para eltratamiento de sus complicaciones, por todo esto es indispensable tener en cuenta el sitio de residenciade paciente, su ocupacin y nivel socio-cultural antes de iniciar este medicamento.


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Se contraindica su uso en: embarazo por la posibilidad de hemorragia fetal y su potencial teratognico;en pacientes con deficiencia de protema C, o con enfermedades hemorrgicas, en cirugas recientes delsistema nervioso, del ojo o mayores; ulcera del tracto gastrointestinal, pericarditis, endocarditisbacteriana, hipertensin arterial maligna, insuficiencia renal, enfermedad heptica. alcoholismo,puncin lumbar, eclampsia entre otras. Si bien no todas son contraindicaciones absolutas para su uso, sise debe ser muy cauteloso para su administracin cuando sea necesario darla. Igualmente se debe sermuy cauteloso cuando se administre a pacientes con infarto de miocardio reciente, con anemia y enpacientes mayores de 65 aos o con accidente cerebrovascular reciente o antiguo, recordando que lawarfarina no est indicada en pacientes con ACV emblico ni con CID.Colaterales y sus manejosEl sangrado es la principal complicacin y depende fundamentalmente de la intensidad de laanticoagulacin, y de la presencia de uno o ms de los factores que aumentan la repuesta a la warfarina. Dentro del grupo de pacientes con mayor riesgo para sangrar estn: Los mayores de 65 aos, aquelloscon antecedentes de ACV antiguo o reciente, con anemia con insuficiencia renal aguda conantecedentes de sangrado digestivo.La hemorragia que ocurre cuando el INR es menor de 3 con frecuencia se asocia a una causasubyacente del tipo de una lesin orgnica a ese nivel, por ejemplo a nivel del tracto digestivo y lawarfarina hace que el sangrado sea evidente. Estas hemorragias se pueden presentar estando el TP oINR dentro del rango teraputico por lo cual no siempre se pueden prevenir, de aqu la importancia delestricto seguimiento del paciente.La sobredosis de warfarina se puede manifestar inicialmente con presencia de petequias, hematuriamicroscpica, sangrado menstrual excesivo, equimosis. hemoptisis, sangrado digestivo, hematomas;pero en general se puede producir cualquier tipo de hemorragias espontnea o secundaria. Otros factores que aumentan la incidencia de las complicaciones son el mal control bien sea por partedel paciente, del laboratorio o del mdico y la duracin de la terapia.El sangrado usualmente es mnimo despus de lesiones o cirugas menores, por lo que en ocasiones nose necesita suspender la droga.Los sangrados mayores son ms probables en pacientes con ACV isqumico y tromboembolismovenoso, posiblemente debido a la alta prevalencia de factores de riesgo asociados como hipertensinarterial, cncer y otros. An no se ha podido comprobar que exista una mayor frecuencia de sangradosen las mujeres.Tratamiento del sangradoPara reducir o revertir el efecto anticoagulante de la warfarina podemos realizar una o ms de lassiguientes medidas, de acuerdo a la severidad del sangrado y de la urgencia:1. Suspender la administracin de warfarina.2. Administrar vitamina K-1.3. Remplazar los tactores de coagulacin dependientes de vitamina K, con plasma, o concentrados de

factores.Con el solo hecho de suspender la warfarina podemos revertir su efecto, lo cual demora dos o ms das,dada su larga vida media. La administracin de vit K acorta mucho ms rpido del INR dependiendo dela dosis que se de. y de la severidad del efecto anticoagulante; con dosis altas (10 a 15 mgrs) lareversin es rpida con buen efecto en 6 horas y normalizacin del TP en 24 horas; pero tiene elinconveniente que con frecuencia los pacientes se tornan resistentes a la warfarina hasta por ms deuna semana, haciendo problemtica la continuacin de la warfarina, ya que se requieren grandes dosis

de esta. Este problema de resistencia a la warfarina se puede evitar usando dosis pequeas de vit K (0.5a 1 mgr) con la que se logra un efecto aceptable en 8 a 24 horas. La vit K que se debe administrar es laK-1 (fitomenadiona), ya que la K-3 (menadiona) es ineficaz como antdoto para las hemorragias poranticoagulantes orales, y esta vit K-1 se


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puede administrar por va oral o intravenosa en estos pacientes segn el caso, y en dosis hasta de 50mgr/dosis.El reemplazo de factores con plasma o en la forma de concentrado de factores produce un efectoinmediato, pero se debe tener en cuenta la expansin de volumen que ocasionan. En sangrados queamenacen la vida del paciente, bien sea por su magnitud o su ubicacin como en el SNC o pericardio, seaconseja el uso de factores ms vit K intravenosa. Previa a ciruga electiva, la warfarina se puedecambiar por heparina en su momento adecuado. Cuando no hay respuesta a la vit K se debe pensar enuna complicacin del tipo de una hepatopatia o una CID.En adultos una dosis de 4 a 6 bolsas de 50 CC de plasma fresco congelado, son generalmentenecesarias para aumentar los factores dependientes de vit K a niveles hemostticos, que son arriba del30%.Cuando el sangrado es leve o solo existe alargamiento excesivo del TP o un INR muy alto, consuspender una dosis de warfarina o suspendiendo la droga que est potenciando la warfarina essuficiente. En general el tratamiento depende de la severidad del defecto. Con fines prcticos se puedenhacer las siguientes recomendaciones:1. Si el INR est por arriba del rango teraputico pero menor de 6 y el paciente no est sangrando y no

se requiere una rpida reversin del efecto, se puede omitir la prxima dosis y luego dar dosis mspequeas que las que reciba.2. Si el INR es mayor de 6 y menor de 10 sin sangrado. o se requiere una ms rpida reversin, se

puede administrar vit K en dosis menores de 1 mgr y se espera hasta 24 horas controlando el INR;al cabo de estas 24 horas se puede repetir la dosis si es necesario; cuando se reinicie la warfarinase puede hacer a dosis ms bajas.

3. Si el INR es mayor de 10 y menor de 20, sin sangrado, anticoagulante se puede administrar vit K endosis de 3 a 5 mgrs y se espera 12 horas.

Warfarin: Interazioni con altri farmaci(a cura della dott.ssa Cinzia Cupani, Istituto di Farmacologia, Facolt di Medicina e Chirurgia, Universitdi Messina)Farmaco interferente EffettoAcarbose E' stato pubblicato un solo caso di interazione (il cui meccanismo e la

cui incidenza non sono conosciuti). I valori di INR dovrebbero esseremonitorati accuratamente durante il primo mese di terapia.

Acetaminofene Pu determinare un aumento dell'INR in maniera dose-dipendente.Sono stati segnalati casi dei emorragia. Singole dosi o decorsi brevi (es.alcuni giorni) di terapia con acetaminofene sono probabilmente sicuriper la maggior parte dei pazienti che assumono warfarina. I medici

dovrebbero stare attenti ad un incremento dell'INR se l'acetaminofeneviene assunto a elevate dosi (>1.3 g/die) e per un tempo superiore a 10-14 giorni.

Ac.Ascorbico (viatamina C) E' stato segnalato che alte dosi (es. 5-10 g/die) di vitamina possonodiminuire gli effetti anticoagulanti della warfarina. Nessun interventoclinico sembra essere necessario.

Ac. Etacrinico Sebbene ci siano dati limitati, stato segnalato un incremento dellaipoprotrombinemia quando il farmaco stato somministrato inconcomitanza con warfarina. Altri diuretici dell'ansa sono stati utilizzatisenza correre rischi, pertanto si dovrebbero utilizzare questi altri.

Ac. Nalissidico Spiazza la warfarina dai siti di legame delle proteine aumentandonel'effetto anticoagulante. E' necessario diminuire il dosaggio dellawarfarina.

Ac. Nicotinico (Niacina) E' di solito associato ad un piccolo e statisticamente significativoincremento (media del 4%) del tempo di protrombina. Sebbene


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raramente, vi la possibilit che un'interazione farmacodinamica possacapitare in alcuni pazienti gi stabilizzati in terapia con warfarina. E'prudente monitorare periodicamente i valori dell'INR se viene sia iniziatao sospesa la terapia con niacina. L'uso di farmaci OTC a base diac.nicotinico dovrebbe essere evitato in pazienti in terapia conwarfarina.

Ac. Valproico Spiazza la warfarina dai suoi siti di legame causando un aumento deglieffetti anticoagulanti

Aglio Aumenta l'attivit della warfarinaAllopurinolo Alcuni dati suggeriscono un'interferenza con il metabolismo della

warfarina. L'INR dovrebbe essere monitorato accuratamente neipazienti che assumono anticoagulanti orali in associazione adallopurinolo.

Alimenti Molti alimenti contengono vitamina K. Fonti occulte di vitamina Kincludono la nutrizione enterale, multivitaminici e molti cibi.Cibi che contengono grosse quantit di vitamina K:

te verde

cavoletto di Bruxellescavolo verdeCibi che contengono una moderata-alta quantit di vitamina K:

asparagoavocadobroccolocavolocavolfioreverza verdelattugafegatosemi di soiaolio di semi di soialenticchiasenaperapaprezzemolocipolla verdespinaci

Aloperidolo Riduce gli effetti anticoagulanti. E' necessario monitorare i parametridella coagulazione e rivedere i dosaggi della warfarina

Alotano Aumenta l'attivit della warfarinaAminoglutemide E' una interazione dose-dipendente. La clearance della warfarina pu

aumentare di 3-5 volte entro 2 settimane dell'inizio o dall'increme

Anticoagulantele Orale

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