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Modulateur: prolonge l’action du Modulateur: prolonge l’action du neurotransmetteur en potentialisant ses effets ; neurotransmetteur en potentialisant ses effets ; pas d’effet majeur sur l’activation du Rnpas d’effet majeur sur l’activation du Rn
Stimule à doses thérapeutiques la transmission Stimule à doses thérapeutiques la transmission cholinergique par modulation allostérique des Rn cholinergique par modulation allostérique des Rn en plus de ses effets antiChEen plus de ses effets antiChE
Pas d’effet de désensibilisation lors Pas d’effet de désensibilisation lors administration chronique et donc pas de perte de administration chronique et donc pas de perte de sensibilité à ce traitement ( d’où les bons sensibilité à ce traitement ( d’où les bons résultats à 4ans )résultats à 4ans )
≠≠des autres IChE : forme de tolérance à long des autres IChE : forme de tolérance à long terme avec expression accrue AChE en réponse terme avec expression accrue AChE en réponse au blocage pharmacologique au blocage pharmacologique
RIVASTIGMINE ET INHIBITION RIVASTIGMINE ET INHIBITION DE LA DE LA
BUTYRYLCHOLINESTERASEBUTYRYLCHOLINESTERASE
DEUX ENZYMES HYDROLYSENT DEUX ENZYMES HYDROLYSENT L’ACETYLCHOLINE (ACH)L’ACETYLCHOLINE (ACH)
La régulation intrasynaptique de l’ACh La régulation intrasynaptique de l’ACh implique:implique:
et Butyrylcholinesterase (BuChE)et Butyrylcholinesterase (BuChE)
Weinstock et al. CNS Drugs 1999Weinstock et al. CNS Drugs 1999
BuChE : substiut de l’AChE chez les souris mutées KO AChE-
En l’absence d’AchE,
Les souris:
survécurent jusqu’à l’âge adulte présentaient une voie cholinergique
intacte.
BuChE semble compenser l’absence d’AChE
Mesulam et al. Neuroscience 2002
BamH I Nhe I Xba I BamH I Nhe Hind III EcoR I Hind III BamH I
1 6
neoKnockout allele:
Centre catalytique de l’AChE et Centre catalytique de l’AChE et de la BuChEde la BuChE
BuChEAChE
Trp279
Phe330
ACh
CERVEAU SAICERVEAU SAINN
AChEAChE BuChEBuChE Spécifique de l’AChSpécifique de l’ACh Hydrolyse ACh et autres esters Hydrolyse ACh et autres esters Régule 80% du taux d’ACh Co-régule 20% du taux d’AChRégule 80% du taux d’ACh Co-régule 20% du taux d’ACh
Darvesh et al. Nature Rev 2003Darvesh et al. Nature Rev 2003
Inhibition de la BuChE et performances Inhibition de la BuChE et performances cognitives chez l ’animalcognitives chez l ’animal
Inhibition spécifique de BuChE chez le rat sainInhibition spécifique de BuChE chez le rat sain- jeune:- jeune: augmentation de la concentration augmentation de la concentration
d’Acétylcholine dans le cortex d’Acétylcholine dans le cortex et amélioration des capacités et amélioration des capacités
d ’apprentissaged ’apprentissage- âgé: - âgé: amélioration de la mémorisationamélioration de la mémorisation
Giacobini et al. Proc Soc NeuroSci 1996Giacobini et al. Proc Soc NeuroSci 1996
Inhibition spécifique de BuChE sur cultures cellulaires => Inhibition spécifique de BuChE sur cultures cellulaires => diminution de concentration des précurseurs du peptide diminution de concentration des précurseurs du peptide amyloïde => diminution des dépôts amyloïdesamyloïde => diminution des dépôts amyloïdes
Ikari et al. NeuroReport 1995Ikari et al. NeuroReport 1995
Données confirmées sur modèles animaux pathologiquesDonnées confirmées sur modèles animaux pathologiquesHaroutunian Brain Mol Res 1997Haroutunian Brain Mol Res 1997
Corrélation Inhibition d’AChE et BuChE par la Corrélation Inhibition d’AChE et BuChE par la Rivastigmine / Amélioration clinique de patients Rivastigmine / Amélioration clinique de patients
AlzheimerAlzheimerEtude de 11 patients (Suède) atteints de Maladie Etude de 11 patients (Suède) atteints de Maladie
d’Alzheimerd’AlzheimerSur 12 mois prospectiveSur 12 mois prospectiveMesure de AChE et BuChE sérum + LCR Mesure de AChE et BuChE sérum + LCR Avant et pendant un traitement par Rivastigmine Avant et pendant un traitement par Rivastigmine
(doses 6 à 12 mg / 24h) (doses 6 à 12 mg / 24h)
=> Corrélation entre Amélioration ADAS Cog => Corrélation entre Amélioration ADAS Cog MMS et Grober Buschke et inhibition AChE et MMS et Grober Buschke et inhibition AChE et BuChE sérique et LCR (p< 0.001)BuChE sérique et LCR (p< 0.001)
Darreh-Shori et al. Neurology 2002Darreh-Shori et al. Neurology 2002
Bullock et al. Cur Med Res Opin 2005Bullock et al. Cur Med Res Opin 2005
- 994 patients MA modérée - modérément - 994 patients MA modérée - modérément sévèresévère
- Rivastigmine vs Donépézil- Rivastigmine vs Donépézil
- suivi 2 ans (SIB, GDS, ADCS-ADL, MMSE, - suivi 2 ans (SIB, GDS, ADCS-ADL, MMSE, NPI)NPI)
- génotypage BuChE et ApoE- génotypage BuChE et ApoE
Même efficacité prolongée sur SIB , MMSEMême efficacité prolongée sur SIB , MMSE
Bullock et al. Cur Med Res Opin 2005Bullock et al. Cur Med Res Opin 2005
Supériorité de Rivastigmine / Donépézil Supériorité de Rivastigmine / Donépézil lorslors
Donépézil, Rivastigmine et Galantamine Donépézil, Rivastigmine et Galantamine ont tous montré leur efficacité à ont tous montré leur efficacité à préserver la voie cholinergique lors de préserver la voie cholinergique lors de MAMA
Mais des différences existent:Mais des différences existent:
- liées à des propriétés - liées à des propriétés pharmacocinétiques différentespharmacocinétiques différentes
- liées à des mécanismes d’action - liées à des mécanismes d’action pouvant expliquer des effets variables pouvant expliquer des effets variables selon le stade de la MAselon le stade de la MA
CONCLUSIONCONCLUSION
De plus en plus de preuves cliniques De plus en plus de preuves cliniques de l’association BuChE et démences de l’association BuChE et démences sont en faveur de son implication sont en faveur de son implication délétère dans le déclin cognitif délétère dans le déclin cognitif
Mais il manque encore des études de Mais il manque encore des études de corrélation d’activités enzymatiques / corrélation d’activités enzymatiques / génotypes et déclin cognitifgénotypes et déclin cognitif