Page 1
AntibiAntibiyyotiotiklerkler& &
Etki MekanizmalarıEtki Mekanizmaları
Doç. Dr. Cahit AKGÜLDoç. Dr. Cahit AKGÜLÇanakkale Çanakkale OnsekizOnsekiz Mart Üniversitesi Mart Üniversitesi
Fen Edebiyat Fakültesi Fen Edebiyat Fakültesi Kimya Bölümü, Biyokimya ABDKimya Bölümü, Biyokimya ABD
Page 2
Yaşa
yan
Yaş
Modern sağlık araçlarının yaşam süresine etkisi
19 yy
1935
19551985
Page 3
Antibiyotik - TanımlarESKİ: Çeşitli mikroorganizmalar tarafından
üretilen ve düşük konsantrasyonlarda kullanıldığında diğer mikroorganizmaların
büyümesini engelleyen kimyasallar
YENİ: Mikroorganizmalarca üretilen veya yarı/total kimyasal sentez yoluyla elde edilmiş, düşük konsantrasyonlarda kullanıldığında diğer
mikroorganizmaların büyümesini engelleyen kimyasallar
Page 4
Fleming ve Penisilin
Mikrorganizmalar antibiyotik üretirPenisilin, 1928
(Nobel Tıp Ödülü, 1945)
Page 5
İdeal bir antimikrobiyal ilacın özellikleri
•Mikroorganizmalara karşı seçici toksisite
•Mikrobisidal etki
•Kolay çözünür
•Uzun süre bozunmadan vücutta kalabilen
•Antimikrobiyal direnç gelişimine neden olmayan
•Enfeksiyon bölgesine kolay ulaştırılabilen
•Uygun fiyat
•Konakçının sağlığını olumsuz etkilemeyen (alerji vb)
İdeal ilaç yok
Page 6
Kontrol
Tetrasiklin(Bakteriyostatik)
Penisilin (bakterisidal)
İlaçuygulama
Canl
ı bak
teri
say
ısı
Zaman (saat)
Page 7
Antibiyotikler•Doğal olarak üretilen antimikrobiyal maddeler
–Bakteri, küf ve mantarların metabolik ürünleri
–Besin maddeleri ve yaşam alanı için üreticiye avantaj
sağlarlar
–Antibiyotik üreten bakteriler: Streptomyces, Bacillus vs.
–Küfler: Penicillium, Cephalosporium vs.
•Sentetik antibiyotikler: analoglar veya türevler
Page 8
Minimum toksisite &
Özgül hedef
Özgül olarak mikrobiyal mekanizmalar hedef
alınırken, insan hücrelerine olumsuz etkileri
olmamalı.
Page 9
Seçici toksisite(potansiyel hedefler)
– Hücre duvarı
– Nükleik asit sentezi
– Protein sentezi
– Hücre membranı
– Metabolik yollar (Örnek: Folik asit sentezi)
Page 10
Protein Sentezi
50S Altbiriminietkileyenler
30S Altbiriminietkileyenler
Hücre Membranı
Hücre Duvarı
DNA + RNA
Folik asit sentezi
Folik asit metabolizmasının inhibisyonuSülfonamidlerTrimetoprim
Replikasyon/transkripsiyon
inhibisyonu
Giraz inhibisyonu
RNA Polimeraz inhibisyonu
Kinolonlar, rifampin
Sentez ve tamirin inhibisyonuPenisilinler
SefalosporinlerVankomisinBasitrasin
MonobaktamlarFosfomisin
KloramfenikolEritromisinKlindamisin
Linezolid
AminoglikozitlerTetrasiklinlerStreptomisin
Amikasin
Polimiksinler
Page 11
Hücre duvarı sentezi inhibitörleri(seçici toksisite yüksek!!!)
β-Laktam Antibiyotikleri
– Penisilinler
– Sefalosporinler
– Karbapenemler
– Monobaktamlar
Page 12
Beta-laktamhalka yapısı
Page 13
Hücre duvarı sentezi inhibisyonu (β-laktamlar)
Bakterisidal
– Penisilin ve sefalosporinler
Glikan moleküllerinin çapraz bağlanmasını
sağlayan transpeptidaz enzimlerine bağlanarak
(yarışmalı) inhibe ederler.
Page 14
Hücre duvarı sentezi inhibitörleri(β-laktam olmayanlar)
– Vankomisin
Peptidoglikan zincirinin uzamasını engeller
* Gram (+) koklara karşı aktifken, (-) lere aktif
değildir (dış membranı geçebilecek kadar küçük
değil)
– Sikloserin – temel peptidoglikan altbirimlerinin
oluşumunu engeller
Page 15
Penisilin• Üretici: Küf mantarı (Penicillium chrysogenum)
• Geniş grup
– Doğal (penisilin G ve V)
– Yarısentetik (Ampisilin, Karbenisilin)
– Amoksisilin (Ampisilin analoğu)
• Yapı
– Tiazolidin halkası
– Beta-laktam halkası
– Değişken yan zincirler (R grupları)
Page 16
R grubu aktivitede belirleyicidir.
Beta-laktam halkasının kırılması ilacı etkisiz hale
dönüştürür
Penisilinlerin kimyasal yapısı
Page 17
Penisilinaz (β-Laktamaz)
Penisilinaz
Penisilin Penisiloik asit
β-laktam halkasıTiazolidin halkası
AugmentinAugmentin; ; amoksisilinamoksisilin + + klavulanikklavulanik asit asit
KlavulanikKlavulanik asit asit laktamazlaralaktamazlara bağlanırken, bağlanırken, amoksisilinamoksisilin
Penisilin Bağlayıcı Proteinleri (PBP) etkinsizleştirir.Penisilin Bağlayıcı Proteinleri (PBP) etkinsizleştirir.
Page 18
Protein sentezinin inhibisyonuProkaryotlar (70S) ve ökaryotlar (80S) farklı ribozom yapılarına sahiptirler ve prokaryot ribozomlarına özgü
antibiyotikler kullanılabilir• Aminoglikozitler
– 30S ribozoma bağlanırlar– mRNA nın yanlış okunmasına neden olurlar
• Tetrasiklinler– tRNA nın ribozomlara tutunmasını engellerler
• Kloramfenikol– 50S ribozoma bağlanırlar– Peptidil transferaz aktivitesini inhibe ederler
Page 19
2009 Nobel Kimya Ödülü2009 Nobel Kimya Ödülü
Ribozomların yapısını ve fonksiyonunu ayrıntılı şekilde
aydınlatan ve bu çalışmalarıyla yeni antibiyotiklerin
keşfine olanak sağlayan 3 araştırmacıya verilmiştir
Venkatraman Ramakrishnan
Thomas A. Steitz Ada E. Yonath
Page 20
• Geniş spektrum
• Örnekler
– Aminoglikozitler: Streptomisin, neomisin,
gentamisin, kanamisin, amikasin, tobramisin
– Tetrasiklinler
– Makrolidler: Eritromisin
– Kloramfenikol
Protein sentezi inhibitörleri
Page 21
Aminoglikozitler• Streptomyces bakterileri tarafından sentezlenirler
Gentamisin (aminoglikozit)
bakterisidal
30S altbirimine bağlanarak protein sentezini inhibe eder.
Page 22
Tetrasiklinler• Protein sentezi inhibitörü
• 30S altbirimine bağlanır ve aminoaçil-tRNA nın
ribozoma bağlanışı engellenir.
• Geniş spektrum, ucuz
• Bazı yan etkiler
Page 23
Makrolidler - Eritromisin
• Protein sentezi inhibitörü
• 50S altbirimine bağlanır
• Peptit bağı oluşumunu engeller
• Geniş spektrum
• Penisilin alerjisi olanlarda penisiline alternatif
• Cerrahiden önce profilaktik ilaç olarak yaygın
kullanım
Page 24
Kloramfenikol
• Protein sentezi inhibitörü
• Geniş spektrum
• Tifo ateşi, beyin abselerinin tedavisi
• Yan etkilerinden dolayı düşük kullanım –
aplastik anemi
Page 25
Aminoglikozit Tetrasiklinler
Eritromisin Kloramfenikol
Lakton halkası
Page 26
Polimiksinler ve kolistin
Membran yapılarını bozarlar
Gram (-) basillere karşı etkilidirler
Ciddi yan etkiler
Deri ve göz enfeksiyonlarında kullanılır
Plazma membran yapılarını bozanlar
Page 27
Deterjan özelliğine sahip bazı antibiyotik ve
antiseptikler, sitoplazma geçirgenliğini
değiştirerek [arttırarak] hücre için yaşamsal
önemi olan bileşiklerin dışarı sızmasına neden
olarak bakterisidal etki oluştururlar.
Page 28
Kolistin (Polimiksin E)
Polimiksin B1
Page 29
• Rifamisinler (rifampisin/rifampin)
– RNA sentezi inhibisyonu
– Antituberküloz aktivitesi
• Kinolonlar ve florokinolonlar
– Siprofloksasin
– DNA Giraz inhibisyonu
– İdrar yolu enfeksiyonları
Nükleik asit sentezi inhibitörleri(seçici toksisite düşük)
Page 30
R: genellikle piperazin
F: Flor (florokinolonlar)
Kinolon antibiyotikleri - Yapı
Page 31
Folik asit sentezi
Sülfonamidler
– PABA (para-aminobenzoik asit) analogları
– Yarışmalı enzim inhibisyonu
– DNA, RNA, amino asit metabolizması inhibisyonu
Seçicilik: İnsan hücreleri folik asidi ortamdan hazır alabilir,
Bakteriler ise ortamdaki folik asidi hücre duvarındn
geçiremez ve kendilerinin sentezlemesi gerekir
Page 32
Sülfonamidler enzimin aktif merkezine bağlanmak üzere PABA (para-aminobenzoik asit) ile yarışır
Normal metabolik yol
Page 33
Sülfonilamid Trimetoprim
Page 34
Antimikrobiyal direnci
• Bir antimikrobiyalin daha önce etki
edebildiği bir mikroba karşı etkinliğini
kısmen veya tamamen kaybetme durumu
Page 35
1. Antibiyotik modifikasyonu: Bazı bakteriler antibiyotiği kesen
veya modifiye eden enzimlere sahiptirler (Penisilinaz)
2. Girişin engellenmesi: Membran antibiyotiğe geçirgen değildir
(imipenem)
3. Antibiyotik girişinden daha hızlı dışarı atılır (tetrasiklin)
4. Hedefte değişiklik: Hedef yapısındaki değişiklikden dolayı
antibiyotik istenen hedefine bağlanamaz
5. Antibiyotiğe dirençli alternatif hedef (genellikle enzim)
üretilmesi (MRSA da alternatif penisilin bağlanma proteini
oluşumu (PBP2a))
Antibiyotik Direnç Mekanizmaları
Page 36
Direnç Mekanizmaları
Hawkey, P. M BMJ 1998;317:657-660
Penisilinler,Sefalosporinler
Tetrasiklin
Streptococcus pneumoniae
penisilin direnci
MRSA penisilin bağlanma proteiniPBP2A
Imipenem dirençliPseudomonas aeruginosae
1
2-34
5
Page 37
PlazmidlerBakteriyel DNA
Page 38
Antimikrobiyal direnç gelişimine neden olan bazı faktörler
• Antimikrobiyalin optimum dozunun altında dozlara
maruz kalma
• Gereksiz kullanım
• Direnç geni taşıyan mikroorganizmalara maruz
kalma
Page 39
Konjugasyon
• Bakteriler konjugasyonla gen değişimi
gerçekleştirebilirler.
• İki organizma arasında sitoplazmik köprü
vasıtasıyla genetik materyal değişimi
• Birbiriyle ilişkili olmayan bakteri türleri
arasında da olabilir
Page 40
Uygun olmayan antibiyotik kullanımı• Reçetelendirmede hata
• Antibiyotiklerin viral
enfeksiyonlarda kullanımı
• Doktor kontrolü olmadan satılan
antibiyotikler
• Dirençli mikroorganizmaların
hijyen eksikliğinden dolayı
hastanelerde yayılması
Page 41
Uygun olmayan antibiyotik kullanımı
• Hatalı duyarlılık testleri
• Gıda hammaddelerinde antibiyotik kullanımı
• Antibiyotik üretiminden kaynaklanan hatalar ve
son kullanım tarihi geçmiş antibiyotik kullanımı
Page 42
Tedavi için uygun ilacın bulunması
• Enfeksiyon ajanının tespiti
• Duyarlılık testi yapılması
• MIC (Minimum İnhibitör konsantrsayonu)
belirlenmesi
Page 43
Antimikrobiyallere direnç gelişimiyle mücadele
• Yeni antibiyotiklerin geliştirilmesi
• Direnç oluşumlarının yerel ve uluslararası takibi
• Antimikrobiyal kullanımını sınırlandırma
• Dar spektrumlu antibiyotiklerin kullanımı
• Antimikrobiyal karışımlarının kullanımı
Page 44
Sonuç olarak• Antibiyotikler modern yaşamın bir parçası
• Enfeksiyonlarla baş etmenin vazgeçilmez öğeleri
• Gereksiz ve aşırı kullanımdan kaynaklanan sorunlar (direnç)
• Daha etkili, daha düşük toksisiteli, daha özgül yeni
moleküllere duyulan sürekli ihtiyaç
• İlaç endüstrilerinin yüksek bütçeler ayırdıkları bir alan
(Satışlar açısından 2. büyük terapötik kategori)
• Kimyagerlerin önemli katkılarının (sentez, modifikasyon,
izolasyon, teşhis, saflaştırma vb.) olabileceği bir
araştırma alanı