Antibiotika und PPI: Wie können wir unser Mikrobiom schützen? Assoz. Prof. Dr. Vanessa Stadlbauer- Köllner Medizinische Universität Graz
AntibiotikaundPPI:WiekönnenwirunserMikrobiomschützen?
Assoz.Prof.Dr.VanessaStadlbauer-Köllner
MedizinischeUniversitätGraz
Bakterielle„Mitbewohner“
Mikrobiom
• MehrBakterienalsmenschlicheZellen• 100BillionenBakterien(1014)• Mehrals1000Spezies• Gewicht1.5-2kg• OhneBakterienLebenunmöglich
Verteilung
Einflussfaktoren
• Nahrung– Art der Lebensmittel (Ballaststoffe)– Mikroorganismen in der Nahrung
• Medikamente– Antibiotika, Protonenpumpenhemmer,
Statine, Betablocker….• Immunsystem• Genetische Faktoren• Umwelteinflüsse
– Infektionen• Frühkindliche Faktoren
– Sectio vs. natürliche Geburt– Stillen
(Zhernakova 2016)
Dysbiose
OpportunistischePathogene
ErhöhtePermeabilitätBakterielleTranslokation
Inflammation
Resilienz
ANTIBIOTIKA
Antibiotika-assoziierte Diarrhoe
• Definition– Durchfall während oder bis 2
Monate nach Antibiotikatherapie
• Häufigkeit 5-25%• Höchstes Risiko
– Kinderundältere Menschen
Häufig Selten
Cephalosporine (3./4.Generation)
Metronidazol
Ampicillin/Amoxicillin Fluorochinolone
Clindamycin Rifampin
AnderePenicilline
Makrolide
Tetrazykline
Trimethoprim/Sulph-methoxazol
Pathogenese
• ÜberwucherungpathogenerMikroorganismen– Clostridiumdifficile(10–20%)– C.perfringens,Staph.aureus,Klebsiellaoxytoca,Salmonellasp.
• BeeinflussungderFunktiondernormalenintestinalenFlora– Kohlenhydratmetabolismus– Gallensauremetabolismus
• DirekteNebenwirkungvonAntibiotika:– Allergisch/toxischerEffekt– pharmakologischeEinflusseaufDarm-Motilitat
EffektaufdasMikrobiom
(Modi,JCI2014)
Prophylaxe
• SinnvollerAntibiotika-Einsatz• Isolationbis48hnachSistierenderDiarrhoe• Händewaschen(SEIFE!,Desinfektionsmittelwirkungslosgegen
Sporen)• Kontakthygienemassnahmen
ModulationdesMikrobioms
(adaptiert nach Nature,2012)
Probiotische Stämme
• Lactobacillus– rheuteri– rhamnosus– casei– acidophilus
• Bifidobacterium– infantis– longum– breve– lactis– bifidum
• Streptococcusthermophilus
• E.coliNissle• Enterococcusfaecium• Lactococcus• Saccharomycesboulardii
WiewirkenProbiotika?
(Stadlbauer 2015)
Prophylaxe mit Probiotika
(Daneman,Goldenberg2013)
Wann?
• 19RCTs,C.difficileInfektionverhindern
• Effektamstärkstenwenninnerhalbderersten2TagenachAntibiotikastartgegeben
• 18%RisikoerhöhungmitjedemTag,andemdasProbiotikum spätergegebenwird
(Shen 2017)
Welche Präparate?
• Lactobacillus(rhamnosus,casei)
• Bifidobakterien• Enterococcusfaecium• Saccaromycesboulardii• einfacheProbiotika,
mehrstämmigeProbiotika,Multi-Spezies-Präparate?
(Steyer2012)
Welche Präparate?
• AufKeimzahl achten• Multispeziespräparate
– größere Überlebenschancen– bessere Chanceauf
Besiedelung– finden vonökologischen
Nischen– größere Vielfalt an
Eigenschaften
(Chapman2011-2014,Bischoff,Coning2008)
• additive/synergistischeWirkung
• SymbiosevonStämmen
Omnibiotic AAD
Verfügbare Präparate
Einfache ProbiotikaEnterococcusfaecium SF68(Bioflorin)
– Kapseln,Keimzahl 7.5x106/Kapsel
Lactobacilluscasei rhamnosus(LCR35)(Antibiophilus)
– Kapseln,Beutel,2,5x106/Kapsel bzw.1.5x109/Beutel
Saccharomycesboulardii (Yomogi)– Kapseln,2,5x109/proKapsel
MultispeziespräparateOmnibiotic 10AAD,Omniflora,Kijimea,Lactobact,Colomed,Sanfloral,Nutrimmun…
Mikrobiom-ModulationalsTherapie
• FäkaleMikrobiota-Transplantation• Abder3.Erkrankung/2.Rezidiv• NachadäquaterVortherapie• BeifulminanterC.diff Infektionnach
VersagenderStandardtherapienach48h(UltimaRatio)
• AuchsterilerStuhlwirkt• Bakteriophagen?
(Kump2014,Ott2017)
PROTONENPUMPENHEMMER
WiekönntenPPIsdasMikrobiombeeinflussen?
• DirekteundindirekteEffekte• Direkt
– PPIshemmenH+/K+P-TypATPase
– Bakterien,Pilze,ProtozoenhabendieseATPase auch
• Indirekt– pHÄnderungbeeinflusst
ZusammensetzungdesMikrobioms
• Bakterienkönnensichbesservermehren
• EingebrachteBakterienkönnennichtvernichtetwerden
• 45Patienten,18mitPPI– KeineÄnderunginalpha-DiversitätundtaxonomischerZusammensetzung
– Bakterienanzahl100xhöhermitPPI(Kultur)
– MitPPI:SputumundMagensaftclusternzusammen
VerändernPPIdieMikrobiomzusammensetzung?
(Tsuda 2015)
• Cross-sectional,PPI>5Jahre,61Probanden– KeineUnterschiedeinalpha-Diversity– Bacteroides ¯ Firmicutes
VerändernPPIdieMikrobiomzusammensetzung?
(Clooney2016)
• 1815Individuen,211PPIEinnahme
• PPIvermindernDiversität• KeimederMundflora,
Enterococcus,Staphylococcus,E.coli
VerändernPPIdieMikrobiomzusammensetzung?
(Imhan 2016)
• Cross-over,12Probanden,4WochenPPI– Enterokokken,
Streptokokken,Mikrokokken,Staphylokokken,Clostridiales ¯
• AnstieginGenen,diemitbakteriellerInvasionzutunhaben
• HöheresRisikofürC.diff?
VerändernPPIdieMikrobiomzusammensetzung?
(Freedberg,2015)
Clostridiumdifficile
• 23Studien:RR1.69• 47Studien:RR1.47,NNH1:3825/Jahr• USA:7-8MillionenVerschreibungen/Jahr• BeiKindern:Risiko10xhöheralsbeiH2Blockern
(Janarthanan AJG2012,Alhamdi PONE2016,Freedberg 2015)
AndereDarminfekionen
• ErhöhtesRisikofürSalmonellen,Campylobacter jejuni,E.coli,Vibrio cholerae,Listerien• Reisediarrhoe:OR6,9• pHimMagen,Translokation,bakteriellerOvergrowth,verminderteDiversität,
Immunmodulation
(Bavishi 2011)
Pneumonie
• Voralleminnerhalbderersten30TagederPPIEinnahme
• KeineRisikoerhöhungbeiH2Blockern• Gründe
– pH-Erhöhung– Mikrobiomveränderungen– Mikroaspiration– direkterEffektaufProtonenpumpenim
Respirationstrakt
(Johnstone 2010)
Pilzinfektionen
• PostoperativeintraabdominelleCandida-Infektionenhäufiger
• RisikofürCandidainfektioneninOropharynx undÖsophaguserhöht
(Liu2015,Cat 2008,Daniell 2015,Kim2013)
InfektionsrisikobeiZirrhose
• NACSELDKohorte• PPIEinnahme:OR2,94für
neuerlicheInfektion
(O´Leary2015)
SpontanbakteriellePeritonitis
(Trikudanathan,2011)
Ursache:BakterielleTranslokation
• Zirrhose:erhöhtePermeabilitätundTranslokation
• Magensäure-ReduktionerhöhtintestinalePermeabilitätundbakterielleTranslokationweiter
• Verschreibunghäufigwegenportal hypertensiverGastropathie undÖsophagusvarizen
(Sanchez2015,Merli 2015,Trikudanathan 2011)
KomplikationenundMortalität
• RisikofürHEsteigt• DosisabhängigerEffekt• Hypothese
– Mikrobiomveränderungen– Mikronährstoff-Mangel
• PPIsindunabhängigerPrädiktorfürMortalität
(Tsai 2017,Dultz 2015)
HypothesePPI
Oralisierung desDarm-Mikrobioms
IntestinaleInflammation Barriere-Störung
BakterielleTranslokation
HepatischeInflammationVerschlechterungderLeberfunktion
EntwicklungvonKomplikationen
Infektionen
Tod
Zusammenfassung
• Dysbiose – Resilienz• EinflussfaktorMedikamente
– Antibiotika– PPI
• KeinMedikamentohneNebenwirkungen– Indikationenbeachten– Risikogruppenbeachten
• PPIbeiZirrhose:besondersgefährlicheKombination
• ModulationdesMikrobioms– BeiAADetabliert– BeiPPIinEntwicklung