ANTIBIOTIKA bei NIERENERSATZVERFAHRENWinkler, J Antimicrob Chemother 2015 – Shields, Open Forum Infect Dis 2017 8. ... Miller, Superbugs & Superdrugs 2016 – Durand-Réville, 253rd

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3:3

4

BETALAKTAMASEHEMMER

Resistenzprobleme – Lösungsansätze

Lepper, Antimicrob Agents Chemother 2002 – Wright, Cell 2016 – Gu, Lancet Infect Dis 2017 – Chen, Lancet Infect Dis 2017

Lenggenhager, ECCMID 2017 P1249 htt

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BETALAKTAMASEHEMMER

Streifzug durch

die Betalaktamasen

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BETALAKTAMASEHEMMER

Entwicklung der Betalaktamasen

Miller, Superbugs & Superdrugs 2016

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BETALAKTAMASEHEMMER



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BETALAKTAMASEHEMMER



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BETALAKTAMASEHEMMER



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BETALAKTAMASEHEMMER



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BETALAKTAMASEHEMMER

Einteilung der Betalaktamasen

Durand-Réville, 253rd ACS National Meeting 2017

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4:5

8

BETALAKTAMASEHEMMER

Unterteilung der Betalaktamasen

BETA

LAKTAMASEN

SERIN

Betalaktamase

Klasse A

Breitspektrum

Betalaktamase

TEM-1, SHV-1

Extended-Spektrum

Betalaktamase (ESBL)

CTX-M-14/15

TEM-2, SHV-2

Carbapenemase KPC

Klasse C

Extendes-Spektrum

Cephalosporinase

AmpC

Klasse D

Carbapenemase OXA-48

Oxacillinase OXA-11

METALLO

Betalaktamase Klasse B Carbapenemase IMP, NDM, VIM

GRUPPE KLASSE SUBSTRAT ENZYM

BETALAKTAMASEHEMMER

Hemmung der Betalaktamasen


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BETALAKTAMASEHEMMER



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BETALAKTAMASEHEMMER



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BETALAKTAMASEHEMMER



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8

LÜCKEN IN DER ABDECKUNG

von Klasse D Betalaktamasen

BETALAKTAMASEHEMMER

Erreger & Resistenzmechanismen

Mischnik, Dtsch Med Wochenschr 2015 – Lübbert, Arzneiverordnungen in der Praxis 2016 – Karam, Crit Care 2016

BETALAKTAMASEHEMMER

Parenterale BLI-Kombinationen

Graninger, Universum Innere Medizin 2016

BETALAKTAMASEHEMMER

Temocillin

BETA

LAKTAMASEN

SERIN

Betalaktamase

Klasse A

Breitspektrum

Betalaktamase

TEM-1, SHV-1

Extended-Spektrum


CTX-M-14/15

TEM-2, SHV-2

Carbapenemase KPC

Klasse C

Extendes-Spektrum

Cephalosporinase

AmpC

Klasse D


Oxacillinase OXA-11

METALLO



BETALAKTAMASEHEMMER

Temocillin

Therapiealternative Temocillin

► AmpC- und ESBL stabil

► KPC aktiv in vitro

► KEINE AKTIVITÄT bei

OXA-48

Metallobetalaktamasen

P. aeruginosa

Balakrishnan, J Antimicrob Chemother 2011 – Forstner, Krankenhaushygiene up2date 2014 l Laterre, J Antimicrob Chemother 2014

BETALAKTAMASEHEMMER

Cefoxitin

BETA

LAKTAMASEN

SERIN

Betalaktamase

Klasse A

Breitspektrum

Betalaktamase

TEM-1, SHV-1

Extended-Spektrum


CTX-M-14/15

TEM-2, SHV-2

Carbapenemase KPC

Klasse C

Extendes-Spektrum

Cephalosporinase

AmpC

Klasse D


Oxacillinase OXA-11

METALLO



BETALAKTAMASEHEMMER

Cefoxitin

Dosierung (max.) 3 x 4.0 g

Aktivität - ESBL, Anaerobier

Indikation: HWI, Pyelonephritis

Nebenwirkung - Antikoagulantien & Blutungsgefahr

Guet-Revillet, Antimicrob Agents Chemother 2014

BETALAKTAMASEHEMMER

BLI-Kombinationen

Wright, Trends Microbiol 2016

BETALAKTAMASEHEMMER

Avibactam

Stachyra, Antimicrob Agents Chemother 2009 – Drawz, Clin Microbiol Rev 2010 – Coleman, Curr Opin Microbiol 2011 – Zhanel, Drugs 2013

Lahiri, Antimicrob Agents Chemother 2013 – Toussaint, Ann Pharmacother 2014

BETALAKTAMASEHEMMER

Wirkungsspektren im Vergleich I

Lagacé-Wiens, Core Evid 2014

BETALAKTAMASEHEMMER

Inaktivierung durch Hydrolyse

Ehmann, PNAS 2012 – Lahiri, Antimicrob Agents Chemother 2013

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017 1

4:5

8

BETALAKTAMASEHEMMER

AmoxiClav & AmpiSulb

BETA

LAKTAMASEN

SERIN

Betalaktamase

Klasse A

Breitspektrum

Betalaktamase

TEM-1, SHV-1

Extended-Spektrum


CTX-M-14/15

TEM-2, SHV-2

Carbapenemase KPC

Klasse C

Extendes-Spektrum

Cephalosporinase

AmpC

Klasse D


Oxacillinase OXA-11

METALLO



BETALAKTAMASEHEMMER

Clavulansäure

Livermore, J Antimicrob Chemother 2008

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BETALAKTAMASEHEMMER

Amoxicillin/Clavulansäure

Andes, Clin Microbiol Infect 2005 – Mikrobiologie AKH & MU Wien – www.eucast.org

ERFOLG VERSAGEN

≤ 1 mg/L 81% 19%

2 mg/L 67% 33%

4 mg/L 27% 73%

8 mg/L 11% 89%

THERAPIEMHK

BETALAKTAMASEHEMMER

pro&con BLBLI bei ESBL

Harris, Lancet Infect Dis 2015

BETALAKTAMASEHEMMER

Ceftolozan/Tazobactam

BETA

LAKTAMASEN

SERIN

Betalaktamase

Klasse A

Breitspektrum

Betalaktamase

TEM-1, SHV-1

Extended-Spektrum


CTX-M-14/15

TEM-2, SHV-2

Carbapenemase KPC

Klasse C

Extendes-Spektrum

Cephalosporinase

AmpC

Klasse D


Oxacillinase OXA-11

METALLO



v20170408

BETALAKTAMASEHEMMER


Riera, JAC 2001 – Livermore, CID 2002– Zhanle, Drugs 2007 – Davies, JAC 2011 – Crandon, AAC 2012 – Cubist, Data on file 2014

– Bassetti, Future Microbiol 2015

BETALAKTAMASEHEMMER


Zhanel, Drugs 2014 – Wagenlehner, Lancet 2015 – Krause, Arzneimittelprofil 2017

STAPHYLOKOKKEN-LÜCKE !!

BETALAKTAMASEHEMMER

Ceftazidim/Avibactam

BETA

LAKTAMASEN

SERIN

Betalaktamase

Klasse A

Breitspektrum

Betalaktamase

TEM-1, SHV-1

Extended-Spektrum


CTX-M-14/15

TEM-2, SHV-2

Carbapenemase KPC

Klasse C

Extendes-Spektrum

Cephalosporinase

AmpC

Klasse D


Oxacillinase OXA-11

METALLO



BETALAKTAMASEHEMMER


Endimiani, Antimicrob Agents Chemother 2009 – Cowley 2016 – Microbe 2016 – Temkin, Antimicrob Agents Chemother 2017

BETALAKTAMASEHEMMER


Leroy, Antimicrob Agents Chemother 1984 – Merdjan, ECCMID 2010 PO1598 – Berkhout, ICAAC 2013 PO A-1023

Coleman, Antimicrob Agents Chemother 2014

BETALAKTAMASEHEMMER


STAPHYLOKOKKEN-LÜCKE !!

BETALAKTAMASEHEMMER


Kaushik, Future Microbiol 2017 – Monogue, Antimicrob Agents Chemother 2017

BETALAKTAMASEHEMMER

Cefto/Taz & Cefta/Avi

Shields, ICAAC 2015 – Gonzalez, Ann Lab Med 2017

BETALAKTAMASEHEMMER


Kühnen, Dtsch Beratungszentrum Hygiene Freiburg 2016 – Kresken, ECCMID 2017 PO1235

BETALAKTAMASEHEMMER


Aktivität gegen Carbapenem-

resistente Enterobakterien - keine Aktivität gegen

Metallobetalaktamasen

etwa 10% CEF-AVI-Resistenz

Plasmid blaKPC-3 Mutation

Resistenz innerhalb KPC -

loop

primär CEF betroffen, weshalb

Bindung von AVI behindert

USA: "… widely used against

off-label CRE infections"

Winkler, J Antimicrob Chemother 2015 – Shields, Open Forum Infect Dis 2017

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BETALAKTAMASEHEMMER

KPC-3-Resistenz & AVI-Kombinationen

Resistenzentwicklung unter laufender Therapie

- 10 – 19 Tage

- mikrobiologische Kontrolle notwendig

- kein Hinweis im Tiermodell oder Phase-II-Studien

- variable AVI-Konzentration in klinischer Realanwendung

CAZ-AVI eher resistent als CPT-AVI

- Resistenzentwicklung nicht AVI-bedingt

- Resistenzentwicklung eher CAZ-bedingt

CPT-AVI-Mutanten geringeren MHK-Anstieg

MHK anderer Betalaktame fallend bis sensibel

- Ertapenem, Meropenem

- Cefepim, Ceftriaxon

Vazquez, Curr Med Res Opin 2012 – Lucasti, J Antimicrob Chemother 2013 – Livermore, Antimicrob Agents Chemother 2015

Shields, Antimicrob Agents Chemother 2017

BETALAKTAMASEHEMMER

KPC-3-Resistenz unter CAZ-AVI-Therapie


BETALAKTAMASEHEMMER

KPC-3-Resistenz unter CAZ-AVI-Therapie


BETALAKTAMASEHEMMER

AmpC-Resistenz unter CEF-TAZ-Therapie

Haidar, Clin Infect Dis 2017

BETALAKTAMASEHEMMER

Ausblick

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3

BETALAKTAMASEHEMMER

Avibactam & Relebactam

BETALAKTAMASEHEMMER

Aztreonam/Avibactam

Singh, J Antimicrob Chemother 2015 – Biedenbach, Antimicrob Agents Chemother 2015

BETALAKTAMASEHEMMER

Imipenem/Relebactam

Hecker, J Med Chem 2015

BETALAKTAMASEHEMMER

Meropenem/Vaborbactam

MPR 30.08.2017

BETALAKTAMASEHEMMER


Stintzi, PNAS 2000 – Mendes, ICAAC 2010 – Page, Ann NY Acad Sci 2013 – Lapuebla, Antimicrob Agents Chemother 2015

Chellat, Angew Chemie 2016

BETALAKTAMASEHEMMER


Castanheira, Antimicrob Agents Chemother 2017

BETALAKTAMASEHEMMER

Avibactam bis Vaborbactam

Drawz, Rev Clin Microbiol Rev 2010 – Toussaint, Ann Pharmacother 2015

BETALAKTAMASEHEMMER

Cefiderocol

Stintzi, PNAS 2000 – Page, Ann NY Acad Sci 2013 – Chellat, Angew Chemie 2016

Fallagas, ECCMID 2017 P064 – Portsmouth, ECCMID 2017 – Hackel, IDSA 2017 PO1828

http://www.google.at/url?sa=i&rct=j&q=siderophore+transport+gram+negative&source=images&cd=&cad=rja&docid=Z9aV_7FSoAvicM&tbnid=ZyPxAIMbwbzVhM:&ved=0CAUQjRw&url=http://lib.znate.ru/docs/index-134165.html?page=4&ei=pxxGUbCFCou7PePAgegG&psig=AFQjCNE8UrHURAsYI7OMloK2l9GBUBPg0Q&ust=1363635651960000

BETALAKTAMASEHEMMER

Cefepim/Zidebactam

Moya, ID week 2016

BETALAKTAMASEHEMMER

Diazabicylooctanon ETX2514

Betalaktamasehemmung

Avibactam vs ETX2514

Tommasi, ECCMID 2017

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4:5

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BETALAKTAMASEHEMMER

Diazabicylooctanon ETX2514

Miller, Superbugs & Superdrugs 2016 – Durand-Réville, 253rd ACS National Meeting 2017

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BETALAKTAMASEHEMMER

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