Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 1 Bacteriologie Antibiotica 1. AB werkzaam op het intermediaire metabolisme 2. AB die inwerken op de nucleïnezuren 3. AB die de eiwitsynthese storen a. 30S-inhibitoren b. 50S-inhibitoren 4. AB die de celwandsynthese storen 5. AB die de membraanfunctie storen 6. Andere AB
30
Embed
Antibiotica - wikimedica.medica.be · Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 1 Bacteriologie . Antibiotica . 1. AB werkzaam op het intermediaire
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 1
Bacteriologie
Antibiotica
1. AB werkzaam op het intermediaire metabolisme 2. AB die inwerken op de nucleïnezuren 3. AB die de eiwitsynthese storen
a. 30S-inhibitoren b. 50S-inhibitoren
4. AB die de celwandsynthese storen 5. AB die de membraanfunctie storen 6. Andere AB
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 2
2.1.2. AB werkzaam op het intermediaire metabolisme: SULFONAMIDEN (SA
structuur
) p.81
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • derivaten van sulfanilamide (= p-
• meest gebruikte uit de groep van de diaminopyrimidines (Fig4.4-CD4.13)
• (**) specifieke inhibitie van dihydrofolaatreductase • zeer snel bactericide • bruikbaar als AB:
o 50 000x meer affiniteit voor bacteriële enzym dan voor analoog bij zoogdieren → zeer specifiek
• combinatie sulfonamiden en trimethoprim: synergistisch enkel als bacterie voor beide AB gevoelig is
Opm.
• breedspectrum • bacteriostatisch • vele G+ en G- → actief
meeste anaeroben → resistent • gecombineerd met SA → synergisme
opm
: 20-100x sterker dan SA
• TMP-sulfonamidecombinatie: Opm.
o breedspectrum o bactericide werking tg vele G+ en
G-, ook Enterobacteriaceae o ook actief tg vele anaeroben
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • minder frequent bij combinatie dan voor
beide componenten afzonderlijk •
o mutatie mechanisme (TMP):
o Gram-: vaak door plasmide → codeert voor Δdihydrofolaatreductase
• combinatie met sulfonamiden = co-trimoxazol
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 4
2.2.1. AB die inwerken op de nucleïnezuren: QUINOLONEN (FLUOROQUINOLONEN
structuur
) p.83
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • grote groep • verbindingen gebaseerd op 4-
quinolone-kern • ≠ modificaties → ≠ fysische,
chemische, farmacokinetische en antimicrobiële eigenschappen
• belangrijkste substitutie: fluorgroep op positie 6 → activiteit ↗ tg G+ en G- = “fluoroquinolonen” (Fig4.5-CD4.14)
• gunstig • orale inname → uitstekende resorptie
(>70%) • piekserumconc.: na 2u. • lage binding aan proteïnen • T1/2: relatief lang (3-10u) → maar 1 of
2x/dag innemen • hoog penetratievermogen → [X] in
serum en weefsels voldoende om MIC te bereiken voor veel G+ en G-
• excretieo via nieren (meestal)
:
o via gal met reabsorptie via darm (soms)
• ook in moedermelk aangetroffen
• inhibitie van bacterieel DNA topoisomerase II = DNA gyrase en DNA
topoisomerase IV
• o katalyseert supercoiling vh cccDNA door proces van knippen-
passeren-ligeren → °gerelaxeerde DNA-molecule die spontaan negatieve supercoiling aanneemt
DNA gyrase
o reactie: 4 stappen (Fig4.6-CD4.15) binding gyrase aan DNA → stabilisatie positieve DNA-lus knippen DNA thv lus met 4-basenpaar overstekende
sequentie intacte DNA-segment vd lus gaat door het geopende
DNA → richting v lus omgedraaid van Re- nr Li-draaiend hersluiting DNA-streng
o Doelwit quinolonen: covalent gebonden gyrase-DNA intermediair → quinolonen stabiliseren dit splitsingscomplex → ˚blokkage voor DNA- en RNA-polymerasen
•
→ loskoppelen van verbonden dochterchromosomen na replicatie DNA topoisomerase IV
• snel bactericide bij concentraties dichtbij MIC:
o niet door blokkage DNA-topoisomerase o wel: opengebleven DNA-keten →˚endonucleasen ↗ → gaan de
strengen afbreken o
Eerst met bacteriostatische AB proteïnesynthese blokkeren → bactericide effect ↙ want geen synthese endonuclease
Opm.
• Verschillende bacteriën en verschillende quinolonen → eerste
doelwitmolecule ofwel gyrase ofwel topoisomerase IV ⇒ verschillende respons van ≠ bacteriën tov quinolonen
• 1e generatie
o enkel tg Enterobacteriaceae actief : nalidixinezuur (oudste quinolone)
→ urinewegchemotherapeuticum o niet meer gebruikt
• 2e generatie
o norfloxacine, ciprofloxacine, ofloxacine
: “fluoroquinolonen” (owv 6-fluorgroep)
o 20-100x actiever o AB breedspectrum → veel klinisch belangrijke
pathogenen o snel bactericide → MBC = of max. 2x MIC o zeer actief tegen:
vele gewone Gram- stafylokokken en streptokokken Pseudomonas (ciprofloxacine) anaerobe (sommige ~)
o matig actief tegen: Mycoplasma Chlamydia Rickettsia M. tuberculosis, leprae en avium
complex
• o levofloxacine, moxifloxacine nieuwste generatie
o spectrum ≈ 2e generatie MAAR toegenomen activiteit tegen Gram+
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • Mechanismen:
o chromosomale mutatie → synthese gewijzigd DNA-gyrase of topo-isomerase
o activatie van effluxpompen → transport terug naar buiten vooraleer ze binden aan doelwitenzym
• kruisresistentie tussen de ≠ quinolonen (snel ° tegen oude ↔ nieuwe)
• Cf. andere breedspectrum AB (analoog): o GI → misselijkheid, diarree [frequent] o Neurotoxisch → duizeligheid, slapeloosheid [weinig frequent] o Huidreacties → roodheid, jeuk [weinig frequent] o Beschadiging kraakbeen → niet aan kinderen/zwangeren
• Bep. quinolonen generatie 2/3 → zware neveneffecten → niet meer of zéér uitzonderlijk (hepatotoxiciteit, fotosensibilisatie, hartritme)
• 1ste generatie → urinaire infecties ↔ nu nog zelden
• 2de en 3de generatie → vele ≠ infecties o Ambulant + thuis o Respiratoire, intestinale, urinaire, huid/weke
delen, SOA’s, been/gewrichtsinfecties • NIET aan kinderen /zwangeren
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 5
2.2.2. AB die inwerken op de nucleïnezuren: RIFAMYCINE
: sterk bactericide werking tegen obligate anaeroben (Gram- en Gram+)
• heterocyclische component met 5-ringstructuur (Fig4.8-CD4.17)
• zeer vetoplosbaar • snel absorptie vanuit GI • snelle verspreiding in alle weefsels • penetratie van BH-barrière • bereikt therapeutische waarden in
abcessen en etterophopingen • lichtjes aan plasmaproteïnen gebonden
• niet-geïoniseerde metronidazole → snel
opgenomen door anaerobe B ↙ selectiviteit: intracellulaire reductie tot actieve vorm → electronentransportproteïnen hiervoor enkel in anaeroben gevolgfacultatieve anaeroben en aeroben steeds resistent behalve Gardnerella vaginalis
• binden aan 30S-ribosoom inhibitie ribosomale proteïnesynthese • ≠ in affiniteit en graad van binding van ≠ aminoglycosiden •
o interferentie met binding van formyl-methionyl tRNA aan de ribosomen inhibitie correcte initiatie
streptomycine
o ook: mistranslatie van mRNA o exacte bindingsplaats: interface S12-proteïne van de 30S subeenheid en nt.
523 in 16S rRNA •
o interferentie met decoderingsplaats vh 16S RNA vd 30S-subeenheid ontstaan fouten bij aflezen RNA opstapeling gevormde proteïnen in cytoplasmamembraan verstoren CM ⇒ celdood
neomycine, kanamycine, gentamycine
o zeer hoge concentraties: binding tweede plaats → gedeeltelijke ophef distortie ↔ wel nog misreading ⇒ bactericide effect tgv deficiënte proteïnen trager
o passieve diffusie ↑ iav AB die synthese CW inhiberen (bv. penicilline) o Gram- → passage door buitenmembraan via porines o verstoten van kationen noodzakelijk voor stabilisatie VZ en LPS van
buitenmembraan ⇒ verstoren structuur buitenste membraan Gram- gevolg
2. vervolgens door actief transport doorheen CM → ophoping AB in cytoplasma : antagonistisch effect Ca2+ en Mg2+
o concentratie-afhankelijke stap o vereist binding aminoglycoside aan anionische componenten in CM o energie- en zuurstofafhankelijk
gevolgen→ strikt anaeroben ongevoelig aan aminoglycosiden
:
→ lage O2-spanning (bv hypoxische cel) ⇒ transfer AB naar bacterie ↘ • transport aminoglycosiden door bacteriële membraan: vergemakkelijkt bij
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 8
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • frequentst: aminoglycoside-inactiverende enzymen
o plasmide-gecodeerd o waarschijnlijk < AB-producerende MO o deze genen → vaak geassocieerd met transposons → snelle verspreiding van deze
resistentievorm tussen ≠ soorten o activiteit
inbouw acetylgroep op NH2-functie van het AG :
inbouw adenyl-/fosfaatgroep op OH-functie van het AG ⇒ naam: “aminoglycoside-acetylerende (AAC), -fosforylerende (APH) of –adenylerende (AAD) enzymen”
o effect verhinderen activatie van het transportsysteem door CM
:
↓ binding aan ribosomen ⇒ °resistentie o sommige enzymen → meerdere varianten (iso-enzymen) → verschillend substraatpatroon o enzymen steeds specifiek gericht tegen bepaalde OH- of NH2-groep → ingewikkeld patroon
van kruisresistentie binnen deze familie obv aan-/afwezigheid van dergelijke gemeenschappelijke groep
o lokalisatie in cytoplasmamembraan
:
• wijziging proteïnen in buitenmembraan
o chromosomaal gecodeerd o bij Enterobacteriaceae + P. aeruginosa ⇒ resistentie tegen alle aminoglycosiden o effect
verstoring transport aminoglycosiden doorheen celwand :
AB bereiken het cytoplasma niet o transportproces: actief →O2 nodig
o inductie van deze resistentievorm: door blootstelling aan subletale concentraties
• veranderingen thv ribosoom o chromosomaal gecodeerd o effect
: geen binding aan ribosoom
• andere mechanismen: o verhoogde [Ca2+]medium → resistentie ↗ o mutant P. aeruginosa → overmaat buitenmembraanproteïne → resistentie gentamycine ↗ o lage pH (bv urine, abcesholte) → resistentie ↗
• nefrotoxiciteit
o partieel reversiebel o verschillend
streptomycine: zwak toxisch in ernst:
toxiciteit ↗ voor gentamicine, kanamycine
neomycine: té toxisch voor systemisch
o mechanisme accumulatie in cortex in
lysosomiale vacuolen → interactie met anionische fosfolipiden
:
o drugmonitoring: kleine therapeutische marge actieve ↔ toxische dosis ⇒ regelmatige controle nodig van serumspiegels
• ototoxiciteit o irreversibel o uiting
duizeligheid bij streptomycine en gentamicine (96% bij dosis 2g/dag)
:
gehoorproblemen met doofheid: dihydrostreptomycine, kanamycine, neomycine
• allergiserend: o enkel streptomycine → handschoenen o andere: weinig
• oude groep:
o streptomycine, kanamycine o vroeger: TBC o nu: niet meer beschikbaar
• nieuwe groep: o gentamycine, tobramycine,
netilmicine, amikacine o minder gevoelig voor AG-
modifiërende enzymen
• meestal combinatie met: o β-lactams bij ernstige infecties
(Gram-, sepsis) o AB actief tegen Gram+ (endocarditis)
• preferentieel gebruik
o gentamycine, tobramycine ?
o bij resistentie: netilmicine, amikacine o variabiliteit in enzymatische
resistentie → steeds antibiogram nodig
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 9
2.3.1.2. AB die de eiwitsynthese storen / 30S-inhibitoren: TETRACYCLINE
(Fig4.12-CD4.21) • vormen moeilijk oplosbare chelaten met
bivalente en trivalente kationen vnl. Ca, Mg, Al en Fe
• fluoresceren na UV-bestraling • 1ste derivaten
o tetracycline, oxytetracycline, chloortetracycline, lymecyline
:
Nieuwe derivateno doxycycline, minocycline →
grootste vetoplosbaarheid → betere penetratie in bacteriën zoals S. aureus
:
• orale inname → opgenomen vanuit maag en
dunne darm o minst: chloortetracyline (35%) o best: minocycline en doxycycline (90%)
• voedsel, melk of divalente ionen → absorptie↓↓
• snel + uitgebreid verdeeld over lichaam → bijna in alle weefsels en vloeistoffen
• dringen binnen in de cel (leukocyten, Mφ) • beperkte biotransformatie • excretie
o via nieren en GI :
• ondergaan enterohepatische cyclus: excretie via gal → resorptie vanuit darmkanaal → t ½ ↑↑
• inhibitie proteïnesynthese via ≠ mechanismen:
o voornaamste effect: verhindert binding aminoacyl
tRNA → acceptorplaats mRNA-ribosoomcomplex
: binding ad 30S-subeenheid
ook in zoogdiercellen ↔ echter groter effect in bacterie (grotere concentraties)
reversibel intracellulaire concentratie-afh.
⇒ enkel bacteriostatisch • penetratie in bacteriecel:
o diffusie o energie-afhankelijk carriergemedieerd systeem
⇒ hoge concentraties (10-20x) in gevoelige bacteriële cellen
• breedspectrum • zowel:
o gram+ / gram- o aeroob/anaeroob
• activiteit van deze groep ↓ door stijgende resistentiepercentages
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • kruisresistentie tussen alle tetracyclines uitgezonderd minocycline • intensief gebruik → veel resistentie (vnl. strepto- en stafylokokken) → gelimiteerd gebruik • Drie mechanismen
1. Tetracycline-efflux :
Mbv exportproteïne: katalyseert uitwisseling tussen tetracycline-divalent-metaalkationcomplex en 1 proton
2. Ribosoomprotectie Mbv oplosbaar proteïne homoloog met GTPases die rol spelen in
proteïnesynthese 3 klassen van ribosoomprotectie-resistentiegenen:
• perorale toediening → snel opgenomen vanuit GI • plasma:
o 40-60% reversibel gebonden aan albumine o vrije fractie → verdeelt zich snel in bijna alle
weefsels o ook: CSV en CZS
• wordt gemetaboliseerd • excretie
: urine - gal
• bindt 50S-subeenheid → inhibeert proteïnesynthese door interferentie met vorming nieuwe peptidenbindingen
• blokkage van P-centrum = peptidyltransferasecentrum: o In centrum 50S subeenheid o peptidenbinding tussen COOH-groep (groeiende
peptideketen) en NH2-groep van het aminoacyl-tRNA
• ook in zoogdiercellen → inhibitie mitochondriale proteïnesynthese (vooral beenmerg)
• breedspectrum • bacteriostatisch tegen meeste Gram+, vele
Gram- en vele anaeroben • natuurlijk resistente stammen:
o Pseudomonas o Proteus o Mycobacteriën
• Niet gebruikt in combinatie met bactericide AB • antagonistisch met penicillines
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • chromosomaal:
o traag en stapsgewijs o mechanisme
: cel wordt ondoordringbaar voor AB
• plasmide-gecodeerd o meest frequent o mechanisme
o CAT-genen: zeer verspreid bij ≠ pathogenen
: bacteriecel produceert chlooramfenicol acetyltranferase (CAT) ⇒ AB geïnactiveerd
o minstens 12 ≠ CAT-genen geïdentificeerd _________________________________________________________
2.3.2.2. THIAMFENICOL p. 100
• analoog van chlooramfenicol • para-nitrogroep w sulfomethylgroep • ± = spectrum, maar minder krachtig • verschillen
o minder nevenwerkingen met chlooramfenicol:
o ≠ farmacokinetische eigenschappen betere verdeling minder toxisch
o ook ↓hematopoëse, maar niet fataal • klinisch gebruik: idem chlooramfenicol
• irreversibele aplastische pancytopenie
o niet dosisafhankelijk (1 op 30.000-50.000) o kan fataal zijn - bij overleven ⇒ ° leukemie o ° tot >130 dagen na stopzetting gebruik o gestoorde rijping bloedcellen in beenmerg ⇒
o uitlokking aplastische anemie: toxische intermediairen die verband houden met nitrogroep (cf. thiamfenicol: geen nitrogroep ⇒ geen aplastische anemie)
• beenmergsuppressie o dosisafhankelijk - reversiebel o door effect op mitochondriale proteïnesynthese o thiamfenicol ⇒ geen beenmergsuppressie
• gray baby syndroom o bij pasgeborenen o oorzaak
o hypothermie, hypotonie, flauwte
: onvoldoende glucoronidatie van chlooramfenicol ⇒ accumuleert
o ook indien moeder op einde zwangerschap behandeld met chlooramfenicol
• o gebruik chlooramfenicol verboden in dieren bestemd
voor consumptie kan nog in vlees aanwezig zijn
Opmerking:
• NOOIT voor gewone infecties • wel bij specifieke infecties:
o tyfus o bacteriële meningitis < H. influenzae als resistentie tegen alternatieve AB
• veel gebruikt in 3de wereld tegen Gram- zoals Salmonella, Vibrio, Rickettsia
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 11
2.3.2.3. AB die de eiwitsynthese storen / 50S-inhibitoren: MACROLIDE
structuur
N p. 101
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • macrocyclische lactamring met X # C-atomen met
aminosuiker aan gebonden (Fig4.14-CD4.23)
• 14 C-atomen: o erythromycine (oudste) o afgeleide hiervan:
telithromycine bevat ketogroep = ketoliden
o semisynthetische neomacroliden: rixithromycine clarithromycine dirithromycine
• 15 C-atomen: o semisynthetische azithromycine
bezit N in ring = azaliden • 16 C-atomen:
o spiramicine oud en weinig gebruikt
• erythromycine: geïnactiveerd door maagzuur • andere macroliden:
o omgeven met beschermende laag of o vorming stabiele zouten en esters
⇒ beschermen tegen maagzuur • nieuwe derivaten:
o niet of slechts matig actiever dan oude o peroraal beter geresorbeerd
• alle macroliden: o hoog distributievolume o sterk intracellulair opgestapeld o slechts kleine hoeveelheden in CSV o uitgebreide metabole inactivatie o excretie
→ vnl. via gal
• binden aan 23S rRNA op 50S-subeenheid van de ribosomen ⇒ inhibitie translocatie (= nodig voor peptidenketenverlenging)
• effect beperkt tot groeiende bacteriecellen
• vooral aerobe en anaerobe
Gram+ (uitz. enterokokken) • verder:
o Neisseria o Campylobacter o Chlamydia o Rickettsia o Mycoplasma o Legionella ⇒ 1ste keuze antibiotica !
• meeste Gram-: resistent • kunnen worden gecombineerd
met: o penicillines o cefalosporines o aminoglycosiden
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik 1. methylatie van het 23S rRNA ⇒ macroliden kunnen
niet meer binden → erythromycineRES o geeft kruisresistentie tegen andere
macroliden/lincosamiden o chromosomaal of plasmide-gecodeerd o constitutief of geïnduceerd
2. efflux o actief naar buiten pompen AB → [AB]intracellulair
te laag om bacteriostatisch effect o geen volledige kruisresistentie tussen
macroliden 3. soms beide mechanismen samen • Gram- (enkele uitzonderingen): macroliden rakjen niet
door buitenmembraan ⇒ natuurlijk resistent
• weinig voorkomend • op plaats van injectie: pijn en zwelling • belangrijkste: gastrointestinaal
o grote dosissen via perorale weg: misselijkheid braken diarree
• cardiovasculair hartritmestoornissen (QT-
verlenging) (idem als quinolonen)
• duidelijke anti-inflammatoire effecten
• infecties v bovenste (en onderste)
luchtwegen o ECHTER
• huidontstekingen
: ↑resistentie van pneumokokken tegen macroliden
• ontstekingen van de weke delen
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 12
2.3.2.4. AB die de eiwitsynthese storen / 50S-inhibitoren: LINCOSAMIDE
structuur
N p. 103
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • kleine groep AB • derivaat van een zwavelbevattende
octose (Fig4.15-CD4.24) • natuurlijk voorkomend in deze groep:
o lincomycine o celesticetine
• semisynthetische lincomycine: o clindamycine
• goede resorptie • goede verdeling over weefsels • concentratie in CSV nooit > 20%
• gebruik o meest actief tegen Gram+$ o belangrijkste: behandeling van patiënten met levensbedreigende
infecties geassocieerd met vancomycine-resistente Enterococcus faecium (VREF) ←bacteriostatisch effect
o NIET actief tegen Enterococcus faecalis
2.3.2.5.2. VIRGINIAMYCINE
p. 105
• Virginiamycine M = Streptogramin A • binding specifieke plaatsen A- en B-site ⇒ ∆conformatie in ribosomen nabij peptidyltransferasecentrum • perorale toediening:
o absorptie onregelmatig → daarom enkel lokaal gebruik (strooipoeder tegen wondinfecties) o plasmatiters laag
• belangrijkste gebruik: groeibevorderaar veekweek (kuikens – biggen): o voederefficiëntie ↗ o gewicht jonge dieren + 4 à 5% (zelfde voedselinname)
• vanaf 1 juli 1999 → verboden additief in voeder (EU) o reden: oa omdat Synercid gebruikt wordt in de humane geneeskunde
2.3.2.6. AB die de eiwitsynthese storen / 50S-inhibitoren: FUSIDANES• fusidinezuur:
p. 105
o steroïde ringstructuur o geen hormonale werking o beperkte anti-inflammatoire werking
• bindt elongatiefactor → inhibeert translatie • zeer eng spectrum → ~beperkt tot stafylokokken (slecht doordringend in Gram- bacteriën) • goede orale resorptie • snelle ontwikkeling resistentie ⇒ combinatietherapie gewenst met ander AB (Rifampicine, clindamycine, fluoroquinolone, etc). • geen kruisresistentie met andere AB • indicaties
: ernstige stafylokokkeninfecties, maar uitsluitend op antibiogram
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 14
2.4.1. AB die de celwandsynthese storen: D-CYCLOSERIN
structuur
E p. 106
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • natuurlijk voorkomend AZ • fermentatieproduct van
Streptomyces garyphalus • synthetisch aangemaakt • structureel analoog van D-alanine
(Fig4.16-CD4.25)
• praktisch volledig geresorbeerd • hoge serumconcentraties • penetratievermogen zeer goed in:
o cellen + lichaamsvloeistoffen o CSV, abcessen
• excretieo via urine
:
o na 24h : 50%: o na 2dagen: 65-70% o rest: wordt gemetaboliseerd
• inhibitie van: o alanine racemase
op irreversiebele wijze L-alanine D-alanine
o D-alanyl-D-alanyl-synthetase vormt D-alanyl-D-alanine
• deze inhibities ⇒ geen vorming celwandprecursor UDP-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamyl-L-aminozuur-D-alanyl-D-alanine
• bactericide • breed spectrum • actief tegen veel Gram+, Gram- • actief tegen Mycobacterium
tuberculosis • activiteit wordt tegengewerkt door D-
alanine
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • zeldzaam • ontwikkelt traag • in combinatie met andere AB →
resistentie vertraagd • geen kruisresistentie met andere AB
• geen absorptie na orale inname • goed verdeeld in serumvloeistoffen • slecht in CSV • relatief zwakke penetratie in weefsels • binding aan proteïnen:
o vancomycine: 10-55% o teicoplanine: > 95%
• o via urine
excretie:
o traag
• geen rechtstreekse inhibitie van enzymen betrokken bij synthese
celwand MAARo complexen met PG-precursoren
:
o inhiberen op sterische wijze incorporatie v PG-precursoren in celwand
• vnl. transglycosylatiereactie verhinderd • glycopeptides: grote hydrofiele moleculen → H-bruggen met
eindstandige D-alanyl-D-alaninegedeelte van de MurNac/GleNac-pentapeptiden
• vancomycine/teicoplanine: o kunnen niet door cytoplasmamembraan o binden doelmolecule die getransloceerd werd via
undecaprenyl-lipidencarrier ⇒ accumulatie van de cytoplasmatische precursor
• smal spectrum • alleen actief tegen Gram+ • grote polaire moleculen → slechte
penetratie → niet actief tegen Gram- • zeer traag bactericide bij concentraties
meestal dicht bij MIC-waarden
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik
o vooral bij enterokokken • oorzaak
o ontstaan van PG-precursoren met ↓affiniteit voor vancomycine ?
o vorming dehydrogenase (op transposon gelegen): pyruvaat → D-lactaat (=reductie)
van deze precursoren?
ligase: esterbinding tussen D-alanine en D-lactaat gevormde D-Ala-D-Lac depsipeptide vervangt D-Ala-D-Ala dipeptide in
synthese PG → binding AB wordt verhinderd • genetische elementen die coderen voor deze resistentie: vanA, B, C, D, E → zowel op:
o transponeerbare elementen als o chromosomen
o stafylokokken en MRSA: ook glycopeptidenresistentie beschreven intermediair/volledig → VISA of GISA en VRSA mechanisme
mogelijk: overproductie van PG-precursoren → onduidelijk
overdracht van-elementen enterokokken → stafylokokken: enkel in labo S. haemolyticus:
van nature resistent aan teicoplanine gevoelig aan vancomycine
• vancomycine
o IM: pijn en necrose o daarom: steeds IV o snelle infusie: → histamine-vrijzetting
⇒ “redneck”- of “red men” syndroom (verspreide roodheid)
uitzonderlijk: o nierfunctieverlies o haarverlies
o belangrijkste: doofheid vnl. bij ouderen en patiënten met NI ⇒ drugmonitoring aangeraden bij
vancomycine • teicoplanine
o veel minder nevenwerkingen
• belangrijkste
• ook: in combinatie met aminoglycosiden:
: infectie met methicilline-resistente stafylokokken (MRSA, MRSE)
o behandeling endocarditis door penicilline-resistente streptokokken
• oraal: o acute stafylokokken-enterocolitis o pseudomembraneuze enterocolitis <
o penicilines o cefalosporines o carbapenems o monobactams
• (1 en 2: best gekend)
• interfereren met biosynthese van PG-laag • bij deze biosynthese: belangrijke rol voor de serineproteasen:
o D,D-transpeptidase → crosslinking tussen aanliggende PG-ketens in groeiende CW
o endopeptidasen → vernietiging peptidenbindingen (< °transpeptidase-activiteit) ⇒ °nieuwe groeiplaatsen voor de PG-keten
o D,D-carboxypeptidase → hydrolyse eindstandige D-Ala-D-Ala-eenheden van het disacharidepeptide met vrijzetting van 1 D-Ala → vernietiging potentiële transpeptidaseplaats → enzym controleert graad van brugvorming van het PG.
• β-lactam AB inhiberen (door er covalent aan te binden) werking van: o D,D-transpeptidase o D,D-carboxypeptidase
= penicilline-bindingsproteïnen (PBP): aard relatief specifiek voor soort # varieert van soort tot soort elke PBP welbepaalde functie
• ≠ β-lactam AB → ≠ in activiteit op diverse soorten bacteriën o oorzaak
≠ in penetratiesnelheid ?
≠ in affiniteit voor ≠ PBP’s o Gram+: diffusie β-lactams door PG-laag: passief →
gemakkelijke hechting β-lactams aan doelmolecule o Gram-: β-lactams moeten hydrofobe buitenmembraan
o infecties < Gram+ (vooral streptokokken, stafylokokken → hebben bijna allemaal een penicillinase)
o sommige gevoelige Gram- • voordelen
o uitzonderlijke activiteit tegen gevoelige bacteriën penicilline:
o bactericide effect o grote veiligheid
• nadeleno enge spectrum
penicilline:
o enkel actief tegen groeiende bacteriën o wijdverspreide resistentie (± 90% stafylokokken)
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 19
2.4.5.1.2. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: PENICILLINE V (FENOXYMETHYLPENICILLINE
structuur
) p. 118
farmacokinetiek klinisch gebruik werkingsspectrum • verkregen door toevoeging fenoxyazijnzuur
als precursor aan cultuurbodem
• stabiel in zuur midden (↔ penicilline G) ⇒ per os toediening • meeste penicillines kort t ½ → toediening om 4-6 uur nodig
• kinderen: siroop → angina tgv
β-hemolytische streptokokken
• cf. penicilline G • minder actief per gewichtseenheid
dan penicilline G
2.4.5.1.3. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: PROCAÏNE-BENZYLPENICILLINE, BENZATHINE-BENZYLPENICILLIN
farmacokinetiek - klinisch gebruik
E p. 118
• probleem
o intramusculaire toediening → langzame vrijgave in bloed: : snelle eliminatie penicillines → zoektocht naar vormen met trage resorptie na inspuiting
voldoende hoge plasmaconcentraties gedurende langere tijd echter: lagere concentraties dan normale toediening penicilline G
• procaïnezout benzylpenicilline: o weinig oplosbaar in water o IM-inspuiting → penicilline langzaam vrij → bloedspiegel houdt 12 à 18 uur aan o echter: lage bloedspiegels → toediening procaïnepenicilline steeds in combinatie met penicilline G
• benzathine (N, N’-dibenzylethyleendiamine): o vormt praktisch onoplosbaar zout met penicilline G o IM-inspuiting → benzylpenicilline langzaam vrij o toediening slechts om de paar dagen maar bereikt nooit therapeutische concentraties o profylactisch tegen recidiverende infecties van gevoelige bacteriën
• bloedspiegels: o benzylpenicilline: 10 µg/ml penicilline o procaïne- benzylpenicilline: 1 µg/ml penicilline o benzathine- benzylpenicilline: 0.1 µg/ml penicilline
→ deze preparaten: tegenwoordig verdrongen door semisynthetische penicillines
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 20
2.4.5.1.4. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: METHICILLINE, ISOXAZOLYLPENICILLINES (OXACILLINE, CLOXACILLINE, FLUCLOXACILLINE)
p. 119
structuur farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • substitutie van een grote zijketen op de
penicillinekern (Fig4.22-CD4.31) • deze zijketen → sterische hindering:
o β-lactamasen kunnen niet aanvallen op β-lactamring
o deze penicillines weerstandig aan β-lactamase-enzymen geproduceerd door resistente Gram+ (vnl. S. aureus)
• isoxazolylpenicillines:
o zuurstabiel o oraal o opname: 50-80%
• methicilline o zuurlabiel → enkel parenteraal
• allen: sterk gebonden aan proteïnen (50-90%) • goede verdeling in interstitiële vocht • dringen niet goed in CSV • eliminatie
o snel: t ½ = 1-2h :
o vnl. via urine
• lagere activiteit tegen Gram+ dan penicilline G • niet actief tegen Gram- • uitsluitend gebruikt tegen penicillinase-producerende
stafylokokken (meer dan 90% stafylokokken → penicillinase)
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik
• infecties door β-lactamase-producerende stafylokokken • bijna alle stafylokokken: penicillinase ⇒ deze AB aangewezen therapie bij stafylokokken-infecties door
niet-methicilline-resistente stafylokokken
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 21
2.4.5.1.5. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: β-LACTAMASE-GEVOELIGE BREEDSPECTRUMPENICILLINES
p. 120
structuur farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • semisynthetisch gemaakt vanaf APZ • hydrofiele zijketen → gemakkelijker via
porines doorheen buitenmembraan van sommige Gram-) binnendringen
• best gekende (Fig4.23-CD4.32): o aminopenicillines o ampicilline o amoxycilline
• daarnaast: o esters van ampicilline: pivampicilline o condensaten: hetacilline
• mecillinam : • ook tot deze groep • andere structuur
• ampicilline
o matig geabsorbeerd (30-40%) ⇒ prodrugs (esters/condensaten) gemaakt → gehydrolyseerd bij doorgang GI kanaal → vrijzetting ampicilline
• amoxycilline o perorale toediening (voorkeur op ampicilline)
want: betere absorptie bij voedselinname → geringere remming
o iets snellere bactericide • ampicilline-amoxycilline: beide zuurstabiel • farmacokinetische eigenschappen beide ≈ met
penicilline G maar: o minder gebonden aan proteïnen (20%) o iets langere t ½: 1,5h
• breedspectrum • deze penicillines: gelijkaardige AB activiteit • amoxycilline en pivampicilline: • betere absorptie uit GI → hogere weefselconcentraties • activiteit tegen Gram+ en anaeroben ≈ penicilline G • MAAR grotere activiteit tegen bepaalde Gram-:
o enterobacteriën: E. coli P. mirabilis Salmonella Shigella
o H. influenzae o M. catarrhalis
• gevoelig aan β-lactamasen • synergistisch met aminoglycosiden tegen Gram+, vaak
ook tegen gevoelige Gram-
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • door productie β-lactamasen:
o wijdverspreid ⇒ effectiviteit↓↓ o remedie → combinatie met β-
• vaak plasmide-gecodeerd bij Gram- • geassocieerd met resistentie tegen
andere AB
• mogelijke verstoring normale darmflora → 10%
patiënten: diarree o amoxycilline: minder frequent (door betere
absorptie) • maaglast: verbetert indien samen met voedsel • intolerantie tegen penicillines (allergie)
• bactericide, niet-toxische AB • breder spectrum dan penicilline G • betere verdeling in lichaam • grote kans op resistentie → monotherapie beperkt • kunnen nog gebruikt bij:
o respiratoire infecties door gevoelige bacteriën (pneumokokken) o urinaire infecties
• in combinatie met β-lactamase-inhibitoren: • zeer vaak gebruikt voor allerlei infecties verworven buiten ziekenhuis:
respiratoir urinair huid weefsel
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 22
2.4.5.1.6. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: β-LACTAMASE-GEVOELIGE PENICILLINES MET UITGEBREID SPECTRU
structuur
M p. 121
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • Fig4.24-CD4.33 • deze groep omvat: • carboxypenicillines met
zuurfunctie in de zijketen: o carbenicilline o ticarcilline
≈ typisch voor penicillines: o binding aan plasmaproteïnen (20-
60%) o korte plasma t ½= 1h
• ticarcilline, piperacilline:
o breedste spectrum o actief tegen
alle Enterobacteriaceae (uitgezonderd Klebsiella) non-fermenters:
o Pseudomonas o Xanthomonas o Acinetobacter
behoud van activiteit tegen Gram+ o gevoelig voor hoge concentraties β-lactamasen:
ontstaan van resistente stammen binnen vele species gedeeltelijk herstel van de activiteit:
o door toevoeging β-lactamase-inhibitors: ticarcilline + clavulaanzuur = ticar-clavulanaat piperacilline + tazobactam = pipera-tazobactam
o geen herstel activiteit tegen resistente: P. aeruginosa S. marcescens
• uitgebreid spectrum door: 1. binding aan andere PBP’s dan deze waaraan ampicilline bindt (PBP3, septaal
mureïnezuursynthetase) 2. verhoogde penetratie in Gram- bacteriën 3. ongevoeligheid voor sommige soortspecifieke chromosomale β-lactamasen
• Pseudomonas: o resistent tegen meeste penicillines + cefalosporines o oorzaak: productie speciaal type β-lactamase → weerstaan slechts enkele AB
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik
• voorbehouden voor ernstige infecties met risico op aanwezigheid Pseudomonas aeruginosa (→ ° ernstige
opportunistische infecties) • combinatie met aminoglycosiden mogelijk → initiële behandeling van ernstige infecties (sepsis,
endocarditis) tot verwekker geïdentificeerd is • profylactisch en empirisch bij menginfecties en gemengd aerobe-anaerobe infecties (abdominale chirurgie)
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 23
2.4.5.1.7. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: PENICILLINES MET GRAMNEGATIEVE ACTIVITEIT MAAR ONGEVOELIG VOOR β-LACTAMASE VAN ENTEROBACTERIË
structuur
N p. 123
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • temocilline: methoxy-derivaat van
ticarcilline • toevoeging van deze substituent:
o activiteit ↘ tegen Gram+ en bepaalde Gram- (non-fermenters)
• breed spectrum • matige antimicrobiële activiteit • weerstandig aan β-lactamase van stafylokokken • matig resistent aan β-lactamase van Enterobacteriaceae • inactief tegen P. aeruginosa • cefoxitine:
o effectief tegen vele anaeroben (oa. Bacteroides fragilis) o minder actief tegen stafylokokken
• cefuroxime:
o alternatief voor behandeling matige ernstige respiratoire infecties
2.4.5.2.3. Cefalosporines van de derde generatie
p. 127
• grote β-lactamase activiteit + sterke activiteit tegen Gram- o ceftriaxone o cefotaxime o ceftazidime
• ceftazidime:
o minder actief tegen stafylokokken o goede activiteit tegen Pseudomonas & andere non-fermenters (↔ andere
cefalosporines) • ceftriaxone:
o zeer lange plasma t ½ • tegenwoordig: vele β-lactamasen aanwezig op plasmiden → afbraak
• nog breder spectrum dan 3de generatie • zowel actief tegen Gram- als Gram+
• beperkt tot kliniek:
o ernstige infecties bij immuungecomprommiteerden ongekende oorzakelijke kiemen mogelijks resistente kiemen na aantonen resistente kiemen
• intraveneus
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 27
2.4.5.3. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: MONOBACTAM
structuur
S p. 128
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • monocyclische ring β-lactam (*) • productie door bacteriën • eenvoudige structuur gemakkelijke
chemische synthese • enig gebruikte: aztreonam (*) verrassend want men verwachtte dat bicyclische ring van β-lactams noodzakelijk structureel element was voor AB activiteit
• enkel parenteraal • typische farmacokinetiek van β-lactams:
o goede weefseldistributie o proteïnebinding 50% o eliminatie
snel :
via urine
• relatief resistent aan β-lactamasen • zeer actief tegen:
o reeks β-lactamase-producerende Gram- staafjes (inclusief P. aeruginosa)
• inactief tegen: o Gram+ en anaeroben
• aztreonam: o spectrum ≈ aminoglycosiden MAAR
minder toxisch betere activiteit bij zure pH wordt niet geïnactiveerd door etter
o activiteit tegen Enterobacteriaceae ≈ cefalosporines 3de generatie
o even gevoelig of bestendig voor dezelfde β-lactamasen
o minder actief tegen Pseudomonas dan ceftazidime
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik
• ≈ andere β-lactams:
o reactie op plaats injectie o huiduitslag o diarree o misselijkheid o braken
• voorbehouden kliniek → alternatief voor 3de generatie cefalosporines
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 28
2.4.5.4. AB die de celwandsynthese storen: β-LACTAM SUBGROEPEN: CARBAPENEM
structuur
S p. 129
farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum • reeds > 40 ≠ structuren:
streptomyceten → fermentatieproduct • belang
o sterke activiteit tegen Gram+ en Gram-
:
o inclusief hele reeks normaal resistente stammen
• thans gebruikt (Fig4.29-CD4.38): o imipenem o meropenem
• zeer stabiel tegen meeste chromosomale en plasmide-gecodeerde β-lactamasen o binden β-lactamase ↔ geen hydrolyse o alleen vernietigd door metallo-β-lactamasen
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik
• zeer stabiel tegen meeste chromosomale en plasmide-gecodeerde β-lactamasen o binden β-lactamase ↔ geen
hydrolyse o alleen vernietigd door metallo-β-
lactamasen • andere vorm resistentie:
o Pseudomonas o door ↓ penetratie (sluiten of
verdwijnen van porines specifiek voor carbapenems
• imipenem → ernstige neurologische neveneffecten
⇒ vooral meropenem gebruikt • klassieke neveneffecten:
o diarree o misselijkheid o braken
• risico: mensen met een voorgeschiedenis van penicillineallergie
• zeer effectief in humane geneeskunde:
o infecties van ongekende aard o polymicrobiële infecties o ziekenhuisinfecties bij immuungecompromiteerden
• effect⊕ ladingen → verplaatsen Ca2+ en Mg2+ → stabiliseren membraan door fosfolipiden te verbinden
:
• gevolgpermeabiliteit ↗↗ ⇒ lekken
:
• binden aan oppervlak bacterie ↔ dringen cel niet binnen
• gevoeligheid voor polymyxines: afhankelijk van fosfolipidengehalte celwand
• enige AB → bactericide tegen niet-metaboliserende bacteriën
• alle polymyxines: gelijkaardig spectrum • snel bactericide • selectief voor Gram-:
o uitwendige membraan + groot # fosfolipiden
• zowel delende als rustende bacteriën • merkwaardige
o antagonistisch tegen koortsreactie bij inspuiten LPS van S. typhimurium
eigenschappen:
o voorkomt shockreactie bij inspuiten E. coli-endotoxinen
• synergistisch met ≠AB: o erythromycine o clindamycine o β-lactams o tetracyclines
door desorganisatie van buitenmembraan en vervolgens cytoplasmatische membraan
resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik • volledige kruisresistentie tussen alle polymyxines • verworven resistentie → uiterst zeldzaam:
o door ↓ permeabiliteit bij P. aeruginosa • ontstaan resistentie → bij ≠enterobacteriën door groei in aanwezigheid van ↑
concentratie polymyxine
• zeer nefrotoxisch → schade aan
tubulaire epitheelcellen nieren • neurotoxisch
• diarree door:
o E. coli o Salmonella
• zelden of nooit voorgeschreven door potentiële toxiciteit
• wel gebruik in zalven en collyria → goed voor lokale behandeling infecties van huid en slijmvliezen
• resistentie geen probleem → behandeling topicale infecties P. aeruginosa (vnl. bij brandwonden)
Armando De Palma – Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 30
2.6. Andere antibiotica p. 132
2.6.1. Nitrofuranen
• nitrofurantoïne + 3-hydroxy-methyl-derivaat (nifurtoïnol) → synthetische AB
p. 132
• uitsluitend voor urineweginfecties • bactericide tegen Gram+ en Gram- • meestal resistent: Proteus en Pseudomonas • resistentie: ontstaat zeer langzaam • goede resorptie oraal • zeer snelle excretie via urine (t ½= 20 minuten) ⇒ geen algemeen antibacterieel effect 2.6.2. Tuberculostatica
• specifieke AB → enkel actief tegen Mycobacterium tuberculosis of andere Mycobacterium-species
p. 132
• altijd associatie → tegengaan resistentie • resistentie < door selectie chromosomale mutanten • meest gebruikte:
o isoniazide (INH) o rifampicine
beide sterk bactericide → zowel intra- als extracellulair M. tuberculosis andere mycobacteria → vaak natuurlijk resistent
o pyrazinamide uitsluitend actief in zure pH → ideaal tegen gefagocyteerde mycobacteria (kunnen aanvankelijk nog repliceren in Mφ) inactief tegen M. bovis en weinig actief bij chronisch geworden TBC
o ethambutol traag bactericide tegen extracellulaire kiemen
• tuberculostatica → normaal 1 gift/dag • aanvangstherapie: meestal associatie van 3 tuberculostatica (bv. NIH-rifampicine-pyrazinamide) • later → associatie van 2 en vervanging pyrazinamide door ethambutol • andere mycobacteriën dan M. tuberculosis → bepaalde algemene AB (bv. macroliden, quinolonen) • aminoglycosiden: actief tegen meeste mycobacteriën ↔ langdurige therapie: probleem ivm gehoor- en nefrotoxiciteit