ANTIBIOTHERAPIE CHEZ LE PATIENT DIALYSE 15ème réunion annuelle du Club des Jeunes Néphrologues Vendredi 20 mars 2015 Dr Blandine Aloy Service ICAR Service de Néphrologie Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris
ANTIBIOTHERAPIE
CHEZ LE PATIENT DIALYSE
15ème réunion annuelle du Club des Jeunes Néphrologues
Vendredi 20 mars 2015
Dr Blandine AloyService ICARService de NéphrologieGroupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris
Liens d’intérêts
2
Le Service ICAR/SiteGPR® a lié des partenariats industriels permettant desoutenir les activités du service :
• Roche• Gilead Sciences• Vifor Pharma• Daiichi Sankyo• Ipsen Pharma
Principes et Définitions1 :
- Les liens d’intérêts peuvent susciter des conflits d’intérêts- Tout lien d’intérêt ne constitue pas un conflit d’intérêts
1Haute Autorité de Santé. Guide des déclarations d’intérêts et de gestion des
conflits d’intérêts. Juillet 2013
Infectiologie et insuffisance rénale
3
J- Anti-infectieux
généraux à usage
systémique
47%
Classe thérapeutiques les plus consultées sur le SiteGPR® en 2014
J- Antiinfectieux généraux à usagesystémique
N - Système nerveux
A - Voies digestives et métaboliques
M - Muscles et squelette
C - Système cardiovasculaire
Autres
4
Infectiologie et insuffisance rénale
Rang DCI
1 Pipéracilline/Tazobactam
2 Ofloxacine
3 Sulfaméthoxazole + Triméthoprime
4 Amoxicilline
5 Ciprofloxacine
6 Ceftriaxone
7 Imipenem + Cilastatine
8 Vancomycine
9 Amoxicilline + Clavulanate
10 Ceftazidime
• Adaptations posologiques en ligne : DCI les plus consultées par des néphrologues en 2014
Les 10 DCI les plus consultées par les
néphrologues sont des anti infectieux
5
2ème cause de décès chez les patients IRC t
Maladies infectieuses chez le patient IR
Rapport REIN 2012, Agence de Biomédecine
Médicaments et Dialyse
6Solak Y et al. Am J of ther. 2013
+ de 90% des dialysés ont reçu au moins un médicaments non adapté à leur fonction rénal!
Etude rétrospective
n =172
217 prescriptions entre 2007 et 2010
Services de chirurgie et médecine
Médicaments et Dialyse
7Solak Y et al. Am J of ther. 2013
Principales questions du néphrologue…
8
• Administration à posologie usuelle ou adaptée?
• Administration en bolus ou administration prolongée?
• Administration avant ou après la séance?
• Dose de charge ou pas?
• Dosage plasmatique au pic ou résiduelles?
Administration à posologie usuelle ou adaptée?
9
1) Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001.10
bsorption
istribution
étabolisme
limination (excrétion)
A
D
M
É
« Effet de l’organisme sur le médicament »
Quelques rappels (1)
A
D
É
M
Administration à posologie usuelle ou adaptée?
Absorption chez le patient dialysé (1)
11
Estomac
Intestin
Foie
Veine cave
inférieure
Circulation
systémique
Veines
mésentériques
Veine
porte
� du métabolisme
Modificationsdu pH gastrique
� de la perméabilité� du métabolisme
Vancomycine per os pour infections à C. DifficileNormalement pas d’absorption chez le patient normorénal,
F =33% retrouvé chez un patient hémodialysé!
(1) Yamazaki S, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2009
(2) Pettit N, et al. Pharmacotheray. 2015
12
Distribution chez le patient dialysé
� du volume de distribution
� de la liaisonaux protéines
Compartimentspériphériques
Doxycycline : diminution de la liaison aux protéines plasmatiques, augmentation de la fraction libre
Benzylpénicilline : modification de la distribution à la BHE (chez le rat)
Houin G et al. Brit J Clin Pharmac. 1983
Naud J et al. J Clin pharmacol. 2012
1) Vanholder R, et al. Kidney Int 2003.
2) Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001. 13
Métabolisme chez le patient dialysé
� du captagehépatique
� de l’activitéenzymatique
14
Erythromycine :
� Chez le patient à fonction rénale normale : élimination urinaire minoritaire (5 à 15%), élimination principalement dans bile et fecès.
� Chez le patient IR : augmentation des concentrations plasmatiques.
� Diminution du captage hépatique et de la clairance hépatique.
� Conséquence : diminution de 25 à 50 % de la posologie chez le patient IR dont le DFG <15 ml/min
Sun H. et al. Clin Pharmacol Ther. 2010
Erythromycine chez le patient dialysé
15
Erythromycine chez le patient dialysé
Sun H. et al. Clin Pharmacol Ther. 2010
1) Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001.16
Elimination chez le patient dialysé
� de la filtration glomérulaire
� de la sécrétiontubulaire
� de la réabsorptiontubulaire
17
Doxycycline chez le patient dialysé
Doxycycline :
� Chez le patient à fonction rénale normale : élimination rénale sous forme active (40%) et hépatobiliaire .
� Chez le patient IR et dialysé: pas de modification significative de AUC et t1/2 : compensation de la diminution de l’élimination urinaire par une augmentation de l’élimination hépatobiliaire.
� Conséquences : pas de modifications de la posologie chez le patient IR et dialysé.
Houin G et al. Brit J Clin Pharmac. 1983
Jeffe JM et al. J Pharmacokinet Biopharm. 1973
Barza M et al. Am J Hosp Parm. 1977
181) Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001.
bsorption
istribution
étabolisme
limination
A
D
M
É
Modifiés/altérés chez le patient IR
�� des concentrationsplasmatiques
Administration à posologie usuelle ou adaptée?
Il existe des modifications pharmacocinétiques chez le patient dialysé!
Conséquences chez le patient dialysé
19
• Surdosage : risque de toxicité
Surdosage = surmortalité
AMINOSIDES OtotoxicitéNéphrotoxicité (ClRR)GLYCOPEPTIDES
PENICILLINES Neurotoxicité
FLUOROQUINOLONES Pas de toxicité dose-dépendante
• Sous-dosage : risque majeur d’inefficacité
Sous dosage = surmortalitéPatient en état critique, réanimation
Administration à posologie usuelle ou adaptée?
20
21
Modalités d ’adaptation posologique chez le patient dialysé
1) Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001.
Méthode de la dose
Méthode de l’intervalle
Méthode mixte
3 méthodes
Méthode de l’intervalle : de l’intervalle entre 2 administrations
Cas des ATB CONCENTRATION-DEPENDANTS :
Aminosides et Fluoroquinolones
Bactéricidie intense et rapide, liée au pic22
Cas des ATB TEMPS-DEPENDANTS :
Pénicillines et Glycopeptides
Bactéricidie liée au temps de contact
Méthode de la Dose :
de la dose unitaire et maintien de l’intervalle
Adaptation de la posologie des antibiotiques
23
Sulfaméthoxazole : médicament à élimination hépatique dont les métabolites sont éliminés par voie
rénale : prolongement de l’activité pharmacologique et/ou apparition d’effets toxiques
Méthode mixte : � la dose unitaire et � l’intervalle entre 2 administrations
Adaptation de la posologie des antibiotiques
Administration en bolus ou administration prolongée?
24
25
BOLUS OU ADMINISTRATION PROLONGEE?
• Bactéricidie lente, liée au temps de contact
• Temps de contact > CMI doit être le plus long possible
• EPA faible
Perfusion prolongée
• Bactéricidie rapide et intense
• V augmente avec C
• Efficacité pic-dépendant
• EPA important
Administration en bolus
Antibiotiques TEMPS DEPENDANTS :
Β lactamines et glycopeptides
Antibiotiques CONCENTRATION DEPENDANTS :Aminosides et Fluoroquinololes
Dosage plasmatique au pic ou aux résiduelles?
26
27
Dosage plasmatique des résiduelles ou du pic ?
Attention à l’effet rebond après la
séance de dialyse
et à l’adsorption sur la membrane
Ex de la Vancomycine : sur les 3–6 heures suivant la séance : rebond des concentrations de 16–36% : phase de redistribution � dosage plasmatique
avant la séance suivante!
Vandecasteele SJ. Semin Dial 2011
Attention à la marge
thérapeutique
Aminosides : toxicité liée à l’AUC
Dosage des résiduelles Dosage du pic
Antibiotiques TEMPS DEPENDANTS :
Β lactamines et glycopeptides
Antibiotiques CONCENTRATION DEPENDANTS :Aminosides et Fluoroquinololes
Administration avant ou après la séance?
28
29
Antibiotiques en dialyse
Administration avant ou après la séance? Elément de réponse : Le VD
Rappel : Volume de distribution : Ensemble des compartiments anatomiques et virtuels dans lesquels les médicaments sont distribués.
• VD large (> 0,8 L/kg) Peu d’influence de l’EERAdministration indifféremment avant ou après la séance
Cas des ATB lipophiles : macrolides ; FQ (sauf lévoflo et ciproflo) ; tétracyclines ; chloramphénicol ; rifampicine
• Vd faible : répartition du médicament dans le liquide extra-cellulaire, épuration par l’EER, via le secteur vasculaire.
Administration après la séance de dialyse
Cas des ATB hydrophiles : β lactamines (sauf ceftriaxone et oxacilline) ; Aztréonam ; aminosides ; glycopeptides;
daptomycine ; linézolide
Dose de charge?
30
31
Antibiotiques en dialyse
Dose de charge?
AUSSI CONDITIONNEE PAR LE VD
• Médicaments lipophiles : pas de dose de charge car large diffusion tissulaire.• Exception des FQ pour lesquelles on souhaite une forte Ctissulaire rapidement
• Médicaments hydrophiles : Importance de la dose de charge pour atteindre rapidement une concentration sanguine efficace.
• Chez l’IRC, du VD : possibilité d’ la dose de charge
Lautrette A. Réanimation. 2010.
32
Antibiotiques en dialyse
Autres facteurs à prendre en compte :
• Le Poids moléculaire
Ex. les glycopeptides ont un PM très élevé
� Importance de la technique : -Hémodialyse : échanges selon un gradient de concentration
Impact sur les petites molécules en concentration élevée dans le sang
- Hémofiltration : échanges selon un gradient de pression
Impact sur les molécules de taille moyenne, indépendamment de la concentration
Les glycopeptides seront d’avantage éliminés par une méthode convective (hémofiltation) que par diffusion (hémodialyse)
• La liaison aux protéines plasmatiques
Médicament à forte liaison aux PP + hypoalbuminémie : risque +++ d’épuration précoce
Focus sur Vancomycine et Aminosides
33
Adaptation de la posologie des antibiotiques
34
• Patient normorénal : Élimination majoritaire par le rein sous forme inchangée. Poso usuelle : 2g/j ou 30 mg/kg/j
• Chez l’IR, diminution de la clairance corporelle totale : risque d’accumulation et d’apparition d’EI dose-dépendant
(troubles digestifs, neutropénie, ototoxicité et néphrotoxicité).
• Chez le patient HD : 20 à 30 mg/ kg en dose de charge, max 1500 mg puis 500 à 1000 mg en entretien en fonction des taux résiduels
• Administration après la séance (dialysable)
• Importance du suivi thérapeutique pharmacologique : Résiduelles avant la séance de dialyse : 15 -20 mg/L
Zelenitsky SA, Clin Infect Dis 2012
Vandecasteele SJ. Antimicrob Chemother. 2013
Vandecasteele SJ. Semin Dial 2011
Marquet P. STP 2004
Vancomycine et dialyse : état des connaissances
35
-Dose charge liée au poids +++
-Administration en fin de séance
Zelenitsky SA, Clin Infect Dis 2012
Vandecasteele SJ. Semin Dial 2011
Vancomycine et dialyse : état des connaissances
Vancomycine et dialyse : état des connaissances
36
http://app.azsintjan.be/vancomycindosecalculator/
Vandecasteele SJ. Antimicrob Chemother. 2013
37
Aminosides et dialyse
Aminosides et dialyse
38Veinstein A. AAC 2013
BALANCE BENEFICE-RISQUE…
• Recommandations FDA : administration à dose réduite après la séance, DUJ (limite latoxicité rénale et auditive)
• Depuis plusieurs années, des études suggèrent la possibilité d’une administration avantla séance
(Sowinski CJASN 2008 ; Teigen J Clin Pharmacol 2006 ; Dang J Clin Pharmacol 2006 ; Kamel
Mohamed CJASN 2007…)
• Etude monocentrique prospective observationnelle française menée chez 10 patients :Genta 6 mg/kg sur 30 min, séance 30 min après fin de perfusion.• Cmax élevée (>20 mg/L) : efficacité• C24h > recommandations• C48h < 2 mg/L• AUC0-24h > recommandations (70 to 120 mg · h/L) : toxicité…
39
• Administration à posologie usuelle ou à posologie adaptée
Antibiotiques TEMPS DEPENDANTS :
Β lactamines et glycopeptides
Antibiotiques CONCENTRATION DEPENDANTS :Aminosides et Fluoroquinololes
Perfusion prolongée
Dosage des résiduelles
Administration en bolus
Dosage du pic
ATB LIPOPHILESFluoroquinolones; Macrolides
ATB HYDROPHILESPénicillines, Aminosides
Vd large : Pas de dose de charge…pas sûr!
Administration avant ou après la séance
Vd faible : Dose de charge;
Administration après la séance
Antibiothérapie chez le patient dialysé
40
Pour des réponses pratiques et rapides : www.sitegpr.com
Merci de votre attention
41
1. Seuls les médicaments à élimination urinaire majoritaire nécessitent une adaptation de posologie chez le patient dialysé.
2. L’érythromycine, à élimination hépatobiliaire majoritaire, ne s’adapte pas chez le dialysé.
3. La dialysance d’un antibiotique dépend entre autre de son volume de distribution, de son poids moléculaire et de la méthode de dialyse.
4. Le dosage du pic plasmatique est recommandé lors d’une prescription d’aminosides.
5. Le dosage des résiduelles est recommandé lors d’une prescription de vancomycine.
Quelles sont les affirmations vraies?