1 ANTIALÉRGICOS Trataremos en este curso los antihistamínicos y las drogas antialérgicas relacionadas. INTRODUCCIÓN: La histamina [2-(imidazol-4-yl)etilamina ] fue sintetizada y estudiados sus efectos en sistemas biológicos modelo antes de que fuera encontrada en los tejidos. NH 3 + H 3 O NH 3 + H 2 O pKa 5.80 NH 2 a b NH 2 1 2 3 4 5 pKa 9.40 N NH N NH H HN N N NH En soluciones acuosas el equilibrio tautomérico del anillo imidazolico favorece aparentemente al derivado H-N en una proporción de 4:1. La forma base libre también, pero la forma cristalina de la sal monoclorohidrato prefiere el tautómero H -N A pH fisiológico existe un equilibrio de cationes tautoméricos con un porcentaje de mas del 98 % de monocatión, aproximadamente 3% de dicatión y casi nada de especie no protonada. Las dos formas protonadas son consideradas como las biológicamente activas.
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ANTIALÉRGICOS
Trataremos en este curso los antihistamínicos y las drogas antialérgicas
relacionadas.
INTRODUCCIÓN:
La histamina [2-(imidazol-4-yl)etilamina ] fue sintetizada y estudiados sus
efectos en sistemas biológicos modelo antes de que fuera encontrada en los
tejidos.
NH3
+ H3O
NH3
+ H2O
pKa 5.80
NH2ab
NH2
12
3
4 5
pKa 9.40
N NH N NHH
HN NN NH
En soluciones acuosas el equilibrio tautomérico del anillo imidazolico
favorece aparentemente al derivado H-N en una proporción de 4:1. La
forma base libre también, pero la forma cristalina de la sal monoclorohidrato
prefiere el tautómero H -N
A pH fisiológico existe un equilibrio de cationes tautoméricos con un
porcentaje de mas del 98 % de monocatión, aproximadamente 3% de
dicatión y casi nada de especie no protonada.
Las dos formas protonadas son consideradas como las biológicamente
activas.
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Características Fisiológicas de la Histamina
Es sintetizada en el aparato de Golgi de los mastocitos y basófilos por
decarboxilación enzimática de la histidina. Esta conversión es catalizada por
L-histidina decarboxilasa y utiliza fosfato de piridoxal como cofactor en este
proceso.
HNN
N
OM
N O
O
HCH3
P OH2C
H
HO
HNN
N
OM
N O
O
HCH3
P OH2C
-CO2
HNN
N
OM
H
HCH3
P OH2C
-H2O
H H
N
H
HNN
N
OM
CH2
HCH3
P OH2C
NHNN
N
OM
CH2
HCH3
P OH2C
N+H2OO
H
H
HN N NH2
HH + Piridoxal-PO4
=
HN N NH2
CO2H
Histamina
H
HistidinaNH
CHOOH
CH3
P OH2C
Piridoxal-PO4=
Formación de Base de Schiff
+
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Almacenamiento y liberación de Histamina
Se almacena en las glándulas secretoras de los mastocitos como un
complejo con condroitín sulfato.
El mecanismo de liberación de la histamina se produce por activación
celular de procesos de hipersensibilidad mediados por IgE.
La hipersensibilidad inmediata se inicia cuando moléculas de alergenos se
entrecruzan con los fragmentos Fab de las moléculas de anticuerpos IgE.
También se libera histamina en presencia de otras sustancias químicas
Los derivados con el anillo halogenado son ampliamente usados como
antihistamínicos de venta libre para alergias estacionales suaves.
Estos agentes se caracterizan por tener una larga duración de acción
antihistaminica y disminuida la incidencia de efectos sedativos cuando se
los compara con las series etilendiamina y etanolamina.
Este cambio estructural introduce un carbono quiral cuando los dos anillos
aromáticos son diferentes (Ejemplo: Fenilo y 2- Piridilo).
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RELACIÓN Estructura – Actividad (REA) de alquilaminas
Efectos estructurales y estereoquímicos
- Se han observado diferencias en la potencia entre enantiómeros. Por ejemplo: los S-enantiómeros son entre 200 y 1000 veces más potentes que los R.
- Los isómeros E- y Z de los alquenos, muestran marcadas diferencias
de potencia en ensayos con tejidos, Por ejemplo: la E-Pirrobutamina es 165 veces mas potente que las Z y la E- Triprolidina es 1000 veces mas potente que la Z.
- El Dimetindeno tiene rasgos similares a los dos anteriores en una
estructura cíclica más compleja. - La diferencia observada de potencia entre ambos isómeros
geométricos muestra que los dos anillos aromáticos probablemente tengan entornos de unión bastante diferentes.
- Estas observaciones proveen evidencia que sugiere que se requiere
una distancia de 5-6 Angstrons entre la amina terciaria alifática y uno de los anillos aromáticos en el sitio de unión al receptor.
N
Cl
Distancia entre lossustituyentes Z
Distancia entre lossustituyentes E
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Antihistamínicos Tricíclicos
Estructura General y Relación Estructura Actividad:
X
Y
Espaciador NR1
R2
X= C,CH,N, etc.
Y= CH2, S, O, NH, CH2O, CH2CH2, CH=CH, etc.
Espaciador= dos o tres carbonos.
R1, R2= Me o un anillo de cinco miembros.
- Los dos anillos aromáticos pueden conectarse entre si a través de
átomos adicionales, por ejemplo: heteroátomos como S u O, o a través
de una cadena de dos o tres carbonos.
- Las fenotiazinas ( Y=S, X=N) contienen cadenas alquílicas ramificadas
o no, de dos o tres carbonos entre el nitrógeno fenotiazínico no básico
y la amina alifática.
- Difieren de los derivados fenotiazínicos antipsicóticos en los que la
cadena es usualmente de tres carbonos de largo, no ramificada y
carecen de sustitución en el anillo aromático.
- Se necesita que los dos anillos aromáticos no estén en el mismo plano
para unirse al receptor H1.
- Los compuestos en los que el átomo de S ha sido reemplazado por
dos metilenos, también son activos y tienen propiedades estimulantes
del apetito por lo que se usan también en tratamientos de anorexia.
- Algunos derivados tienen piridina en lugar de uno de los anillos
bencénicos.
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Ejemplos de Antihistamínicos tricíclicos
Z
Y
Droga Nombre comercial Y Z
Prometazina Fenergan S
NN
CH3
CH3
CH3
Piratiazina SN
N
Trimeprazina Temaril S N NCH3
CH3CH3
Metdiazina Tacaril S N
NCH3
N
CH3
OCH3 N
N
CH3Ciproheptadina
(Periactin) Azatadina( Optimina)
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Antihistamínicos de Segunda Generación
No sedativos
Los agentes que se han introducido al mercado en los últimos 20 años que
tienen una selectividad H1 mejorada, escasa o ninguna propiedad sedativa y
que tienen efecto antialérgico aparte de antihistamínico se llaman
Antihistamínicos de Segunda Generación.
Estos agentes no atraviesan la barrera Hematoencefálica probablemente
debido a su naturaleza anfotérica (la mayoría son switeriones a pH
fisiológico)
Ejemplos más representativos:
CHO N
OH
CH3
CH3
R
N
N HN N
OCH3
F AstemizolTerfenadina (R=CH3)Fexofenadina (R= CO2H)
N
N
Cl
R
Loratadina R=
Desloratadina (R=H)
N
N
H3C Acrivastina
CH O N
O
H3C R
CH3
Ebastina (R=CH3)Carebastina (R=CO2H)
HOOC
CH N NO COOH
Cl
CetirizinaC
O
OCH2CH3
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Terfenadina y Fexofenadina:
CHO N
OH
CH3
CH3
R
Terfenadina (R=CH3)Fexofenadina (R= CO2H)
Fueron los primeros agentes de esta segunda generación de
antihistaminas que incluyen a: Astemizol, Cetirizina y Loratadina.
El metabolito ácido de Terfenadina, la Fexofenadina también se incluye
en este grupo.
La Terfenadina fue hace algunos años el más recetado de los
antihistamínicos no sedativos (Teldane), pero con el tiempo se descubrió
que podía producir en algunos pacientes peligrosas arritmias cardíacas
concomitante a la asociación con otras drogas como Ketoconazol o
Antibióticos Macrólidos. En la actualidad no se vende en los Estados
Unidos.
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ASTEMIZOL
El Astemizol, es el producto de una extensa investigación sobre varios
Benzimidazoles. Estos benzimidazoles, pueden ser considerados como 4-
aminopiperidinas en las cuales el grupo 4-amino porta los dos anillos
aromáticos, uno en la estructura del Benzimidazol y el otro como un 4-
fluorfenilderivado unido a uno de los nitrógenos. Sus derivados
Demetilastemizol y Norastemizol también son activos.
También tiene efectos graves indeseados sobre el miocardio, como la
Terfenadina. En presencia de otros medicamentos (sustratos e
inhibidores de Citocromos ) muestra gran toxicidad.
Se reportaron efectos adversos potenciales por interacción con otras