Dadang Irfan Husori, M.Sc., Apt. Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara
DefinisiGout adalah penyakit yang diakibatkan oleh terjadinya
pengendapan garam asam urat dan kristal asam urat didalam atau disekitar jaringan lunak, atau terjadinyakristalisasi asam urat di saluran kemih. Pengendapanterjadi akibat tingginya kadar asam urat di dalam tubuh(hiperurisemia). Sendi-sendi tempat terjadinya pengendepan terutama
adalah jari-jari kaki, dengkul/lutut, tumit, pergelangantangan, jari tangan dan siku menimbulkan nyeri, inflamasi dan kekakuan.
- peningkatan biosintesis asam urat- penurunan ekskresi asam urat
-
hiperurisemia
Asam urat adalah produk akhir normal dari degradasi senyawa purin.
Asam urat di eksreksi terutama melalui ginjal
Manusia tidak memiliki uricase enzim untuk memecah asam urat menjadi bentuk larut lagi.
Hiperurisemia : terjadinya sebagai peningkatan simpangan deviasi 2 poin di atas nilai normal 7,0 mg/dL.
Konsentrasi 7,0 mg/dL ini merupakan batas kelarutan untuk (monosodium urat/MSU) dalam plasma.
Pada konsetrasi yang lebih tinggi, MSU lebih mungkin untuk mengendapkan dalam jaringan.
ETIOLOGI
4
Purin
hipoxanthin
xanthin
Asam urat
Xanthin
oksidase
Ekskresi
Sal. cerna
Ekskresi
Sal. Kemih
Deposisi pada
jaringan
Kristal asam urat microtophi
Fagositosis(infl
amasi akut dan
arthritis
Sumber Purin Alkohol, kopi & soft drink
Melinjo dan emping
Kacang-kacangan
Asparagus, jamur, bayam matang, dan sawi
Daging kambing
Jeroan dan gajih (lemak)
Kerang-kerangan
Bebek dan kalkun
Salmon, mackerel, sarden, kepiting, udang, dan beberapaikan lainnya
Krim (termasuk es krim)
Epidemiologi Insiden meningkat secara signifikan selama beberapa dekade terakhir.
Sekitar 2,1 juta di seluruh dunia
Insiden puncak terjadi pada di atas usia 40 (tetapi dapat terjadi pada semua usia)
Gout adalah 5X lebih umum pada laki-laki daripada perempuan pra-menopause.
Insiden pada wanita meningkat setelah menopause???
Setelah usia 60, insiden pada wanita mendekati tingkat pada pria.
Prevalensi hiperurisemia : 2,6-47,2% bervariasi pada berbagai populasi.
Prevalensi gout : 1-15,3%.
Insidensi gout : - 4,9% (kadar asam urat darah >9 mg/dL) - 0,5% (kadar 7-8,9 mg/dL)- 0,1% (7 mg/dL)
- Insidensi kumulatif gout : 22% setelah 5 tahun, pada >9 mg/dL
Epidemiologi
Classification of Hyperuricemia Overproduksi Asam Urat
Sekitar 10% pada kasus hiperurisemia Genetic disorders: kesalahan mekanisme regulasi sintesis nukleotida purin. Defisiensi HGPRT (Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase) Enzim yang mengkatalisis konversi hiposantin menjadi inosin monofosfat dan guanin
menjadi guanosin monofosfat. HGPRT mengkatalisis produksi nukleotida.
superactivity PRPP (5-phospho-α-D-ribosyl 1-pyrophosphate) synthetase. Mentransfer senyawa fosforibose menjadi berbagai produk seperti AMP, GMP
Ekstresi Asam Urat yang menurun >90% dari kasus hiperurisemia Brkurangnya laju sekresi tubular, peningkatan reabsorpsi tubular, berkurangnya filtrasi
asam urat
Faktor Resiko Keturunan
Pria
Wanita menopause
Penggunaan obat (Diuretics, aspirin, siklosporin)
Gagal ginjal
Penyakit hematologi
Alkohol
Konsumsi tinggi danging dan seafood
Hipertensi
1. Hiperurisemia, kadar asam urat dalam darah meninggi.2. Gout akut: nyeri hebat, bengkak, merah dan teraba panas padapersendian dan akan sangat terasa pada waktu bangun tidur di pagihari.3. Terdapat kristal urat yang khas dalam cairan sendi(pemeriksaan).4. Adanya serangan pada satu sendi, terutama sendi ibu jari kaki.5. Sendi terlihat kemerahan.6. Pembengkakan asimetris pada satu sendi.7. Tidak ditemukan bakteri pada saat serangan dan inflamasi.
Manifestasi klinis
Serangan Gout Hiperurisemia Asimptomatik
Umumnya abnormalitas biokimia Simpangan deviasi 2 poin di atas nilai normal Kdr asm urat Mayoritas tidak mengalami simptom
Acute Intermittent Gout (Gout Arthritis) Mengalami serangan akut gout.
Intercritical Gout Pasien mengalami serangan gout dalam interval waktu berbeda.
Chronic Tophaceous Gout Kondisi penyakit gout sudah stabil Terjadi deposisi kristal asam urat, inflamasi sel Biasanya terjadi setelah 10 tahun atau lebih mengalami acute intermittent gout.
Patogenesis Inflamasi pada Gout Hiperurisemia memicu akumulasi asam urat di
ekstraseluler
Terbentuk kristal asam urat
Kristal asam urat terdeposit di jaringan
Inisiasi terjadi inflamasi
Serangan
TUJUAN PENGOBATAN
Gout diobati tanpa menimbulkan komplikasi
Mengakhiri serangan gout
Mengendalian rasa sakit dan inflamasi
Mencegah serangan berikutnya
Mencegah komplikasi seperti batu ginjal
20
Purine nucleotides
hypoxanthine
xanthine
Uric acid
Xanthine
oxidase
Alimentary
excretion
Urinary
excretion
Tissue deposition
in excess
Urate crystal microtophi
Phagocytosis
with acute
inflammation
and arthritis
uricosurics
colchicine NSAID
Allopurinol
Oxypurinol
Manajemen Pengobatan 1. Terapi Non farmakologi
A. diet makanan yang mempunyai purin tinggi
B. Menghindari konsumsi alkohol
C. Mengurangi stress
D. Berat badan normal
E. Minum air putih dalam jumlah cukup
F. Mengurangi konsumsi lemak (pembakaran lemakmenghasilkan energi dan keton, keton menghambatekskresi asam urat
DIET Makanan yang sebaiknya dihindari adalah makanan yang banyak mengandung purin tinggi.
Penggolongan makanan berdasarkan kandungan purin:
Golongan A: Makanan yang mengandung purin tinggi (150-800 mg/100 gram makanan) adalah hati, ginjal, otak, jantung, paru, lain-lain jeroan, udang, remis, kerang, sardin, herring, ekstrak daging(abon, dendeng), ragi (tape), alkohol serta makanan dalam kaleng.
Golongan B: Makanan yang mengandung purin sedang (50-150 mg/100 gram makanan) adalah ikanyang tidak termasuk golongan A, daging sapi, kerang-kerangan, kacang-kacangan kering, kembangkol, bayam, asparagus, buncis, jamur, daun singkong, daun pepaya, kangkung.
Golongan C: Makanan yang mengandung purin lebih ringan (0-50 mg/100 gram makanan) adalahkeju, susu, telur, sayuran lain, buah-buahan.
Pengaturan diet sebaiknya segera dilakukan bila kadar asam urat melebihi 7 mg/dl dengan tidakmengkonsumsi bahan makanan golongan A dan membatasi diri untuk mengkonsumsi bahanmakanan golongan B. Juga membatasi diri mengkonsumsi lemak serta disarankan untuk banyakminum air putih. Apabila dengan pengaturan diet masih terdapat gejala-gejala tingginya asam uratdarah, sebaiknya berkonsultasi dengan dokter terdekat untuk penanganan lebih lanjut.
Hal yang juga perlu diperhatikan, jangan bekerja terlalu berat, cepat tanggap terhadap gejala, danrutin memeriksakan diri ke dokter. Karena sekali menderita, biasanya gangguan asam urat akan terusberlanjut.
Obat urikosurik : me↑ ekskresi asam urat, me (-) konsentrasi dlm plasma
Kolkisin : efek thd mobilitas granulosit
Alopurinol : inhibitor selektif tahap akhir biosintesis asam urat
Senyawa NSAID yg tdk mengandung salisilat dpt menghasilkan peredaan simtomatik, & bbrp juga bersifat urikosurik
2. Terapi Farmakologi
Pengobatan piraiAkut : Menghentikan proses inflamasi
Menghilangkan gejala (terapi simptomatis)
Kronis : Menurunkan kadar asam urat
Memobilisasi asam urat
Menghambat pembentukan tofi
Menghilangkan penyebabnya (terapi kausatif)
Kolkisin Sgt efektif thd artritis pirai untuk :
Serangan akut
Profilaksis serangan
Kolkisin : suatu alkaloid yg berasal dari colchicum autumnale
Kolkisin
Sifat farmakologis
A. Efek pada pirai
tidak mempengaruhi ekskresi asam urat melalui ginjal atau konsentrasi dlm darah
menghambat migrasi granulosit ke daerah radang serta me↓ aktivitas metabolik & fagositik granulosit
shg me(-) pelepasan asam laktat & enzim proinflamatory yg terjadi selama fagositosis dan memutus siklus yg mengarah pd respon peradangan
Neutrofil yg terpajan ke kristal urat, menelan kristal tsb & menghasilkan suatu glikoprotein senyawa penyebab artritis pirai akut
Kolkisin mencegah perluasan glikoprotein ini oleh leukosit
Kolkisin
B. Efek terhadap pembelahan sel
menghentikan pembelahan sel tumbuhan & hewan in vitro & in vivo
Kolkisin konsentrasi tinggi dpt secara sempurna mencegah sel mengalami mitosis dan sel tsb sering mati
Kolkisin
C. Efek lain
Menghambat :
pelepasan granul yg mengandung histamin dari sel mast
Sekresi insulin dari sel beta pankreas
Gerakan granul melanin dlm melanofor
Kolkisin
C. Efek lain
Senyawa ini dpt juga : Me↓ suhu tubuh
Me↑ kepekaan thd depresan pusat
Mendepresi pusat penafasan
Me↑ respon thd senyawa simpatomimetik
Vasokontriksi
Menginduksi hipertensi dgn menstimulasi vasomotor pusat
Me↑ aktivitas sal.cerna
Kolkisin
D. Farmakinetika dan metabolisme
• Absorpsi cepat stlh pemberian oral
• Konsentrasi puncak dlm plasma stlh 0,5-2 jam
• Ekskresi dalam feses, urin
• Pada pasien pykt hati, eliminasi oleh hati berkurang
E. Efek Toksik
1. mual, muntah, diare, nyeri perut (untuk me(-) efek samping : hentikan pemakaian obat)
2. gastroenteritis hemoragik, kerusakan pblh darah, nefrotoksisitas, depresi otot, paralisis SSP
3. agranulositosis, anemia aplastik, miopati, alopesia (pemakaian jk.panjang)
F. Penggunaan terapeutik
• Efektif meredakan dan mencegah serangan pirai akut
• Hati-hati penggunaan pada pasien usila, pykt jantung,hati,sal.cerna. Jika tidak merespon thdp kolkisin indometasin atau NSAID
G. Penggunaan Profilaksis
Pirai kronis kolkisin berguna sbg zat profilaksis
Dosis profilaksis bergantung pd frekuensi dan keparahan serangan
Dosis oral 0,5 mg 2-4x seminggu atau utk bbrp pasien dipakai 1,8mg /hari
Pemberian setiap hari berguna untuk
pencegahan serangan poliserositis paroksismal familial
amiloidosis
ggn kulit (psoriasis, sindrom Behcet)
Allopurinol
Efektif utk penanganan hiperurikemia primer & pirai yg disebabkan oleh ggn.hematologis
Menghambat tahap akhir biosintesis asam urat
Kimia & sifat farmakologis
Suatu analog hipoxantin
Metabolit utama : oksipurinol (aloxantin) inhibitor enzim non kompetitif
Pembentukan asam urat
Melalui oksidasi hipoxantin & xantin yg dikatalisis xantin oksidase
Konsentrasi rendah : sbg substrat & inhibitor kompetitif enzim tsb
Konsentrasi tinggi : inhibitor non kompetitif
Menurunkan konsentrasi asam urat dlm plasma shg :
Mempermudah pelarutan tofi
Mencegah terjadi / berkembangnya artritis pirai kronis
Pembentukan batu asam urat hampir hilang dgn terapi dan dpt mencegah berkembangnya nefropati
Farmakokinetika dan metabolisme
Per oral : absorpsi relatif cepat
Konsentrasi puncak dlm plasma stlh 60-90 menit
20% diekskresi melalui feses (kemgknan obat yg tdk terabsorpsi)
Waktu paruh 1-2 jam
Distribusi ke slrh air jaringan kecuali otak
Tidak terikat protein plasma
Oksipurinol
Diekskresi lambat dlm urin
Waktu paruh dlm plasma 18-30 jam pd fs.ginjal normal
Distribusi ke slrh air jaringan kecuali otak
Tidak terikat protein plasm
Interaksi obat
Alopurinol me↑ wkt paruh probenesid & me↑efek urikosurik
Probenesid me↑ bersihan oksipurinol shg me↑ dosis alopurinol
Alopurinol me↓ metabolisme & bersihan merkaptopurin dosis dikurangi bila pemberian bersamaan
Alopurinol menganggu inaktivasi obat anti koagulan oral di hati pantau aktivitas protrombin
Kombinasi alopurinol & diuretik tiazid dpt terjadi reaksi hipersensitivitas terutama bila fs.ginjal rusak
Kombinasi alopurinol & teofilin : pe↑ akumulasi metabolit aktif teofilin, konsentrasi dlm plasma juga me↑
Penggunaan terapeutik
Efektif utk hiperurikemia pirai primer
Pirai yg disebabkan oleh polisitemia vera, metaplasia mieloid atau diskrasia darah lainnya
Pirai kronis parah dgn 1 atau lebih tanda : nefropati pirai, pengendapan tofi, batu urat di ginjal, ggn fs.ginjal, atau hiperurikemia yg tdk mudah dikendalikan dgn obat-obat urikosurik
Kontraindikasi
Ruam kulit, hipersensitivitas
Ibu menyusui, anak-anak kecuali penderita pykt ganas atau ggn yg berkaitan dgn metabolisme purin
Tujuan terapi
Me↓ konsentrasi asam urat plasma < 6 mg/dl
Terapi dimulai dgn dosis rendah
Dosis Awal : 100mg/hr di↑ dgn pe(+) 100mg pd interval
1mgg. Maximum 800mg/hr
Maintenance dewasa :
200-300/hr (pirai ringan)
400-600mg/hr (pirai sedang)
Dosis sehari yg >300mg/hr harus dlm takaran terbagi
Dosis dikurangi pd ggn ginjal yg sebanding dgn pe↓ filtrasi glomerulus
Utk profilaksis me(-) hiperurikemia & mencegah pengendapan urat atau batu ginjal pd pasien leukemia, limfoma atau tumor ganas lain
Dosis : 600-800mg 2-3 hr, dianjurkan minum air banyak
Pada anak dgn hiperurikemia sekunder yg disebabkan tumor ganas, dosis lazim 150-300mg/hr tergantung usia
Efek toksik
Reaksi hipersensitivitas
Reaksi kulit : erupsi pruritik, urtikaria, purpura,kadang-kadang sindrom Stevens-Johnson
Leukemia, leukositosis, eosinofilia, hepatomegali jarang
Senyawa urikosurik
Adalah obat yang meningkatkan laju ekskresi asam urat
Pe↓ ekskresi : dosis rendah
Pe↑ ekskresi : dosis tinggi
Probenesid Kimia
Suatu turunan asam benzoat yg sangat larut lemak
Kerja farmakologis
Penghambatan transport asam anorganik
Pd ginjal me(-) konsentrasi senyawa ttt di urin & me↑ konsentrasi dlm plasma
Kerja farmakologis
Penghambatan transport berbagai zat Metotreksat, metabolit aktif klofibrat, nafroksen,
ketoprofen, indometasin
Penghambatan transport monoamin ke cairan serebrospinal
Penghambatan ekskresi empedu(berpengaruh dlm penggunaan rifampicin)
Absorpsi, nasib, dan ekskresi
Per oral : absorpsi sempurna
Konsentrasi puncak dlm plasma stlh 2-4 jam
Waktu paruh tergantung dosis, antara 5-8 jam
85-95% terikat albumin plasma
Sejumlah kecil diekskresi dlm urin
Efek toksik
Iritasi sal.cerna, reaksi hipersensitivitas
Overdosis stimulasi SSP, kejang, kematian akibat gagal nafas
Penggunaan terapeutik
Pirai kronis : dosis 250mg 2x sehari selama 1 mgg, lalu 500mg 2x sehari
Dosis dpt ditingkatkan perlahan sampai maksimum 2 gram dlm 4 dosis terbagi
Anjuran selama terapi : minum air >>>
Utk memblok ekskresi penisilin melalui ginjal, dosis total harian dewasa 2 gram, terbagi dlm 4 dosis
Utk anak-anak dgn BB < 50kg : Dosis awal : 25mg/kgBB
Maintenance : 10mgmg/kgBB
Dalam dosis terbagi : 4x sehari
Tambahan dlm terapi penisilin
Pemberian probenesid oral + penisilin G konsentrasi antibiotik yg lbh tinggi dan lama dlm plasma
Probenesid jg dimasukkan dlm regimen ttt utk penanganan dan profilaksis infeksi gonokokus
Sulfinpirazon
Kerja farmakologis
Mrpkn inhibitor kuat reabsorpsi asam urat di tubulus ginjal
Tidak mempunyai sifat antiradang dan sifat analgesik seperti fenilbutazon
Absorpsi, nasib, ekskresi
Per oral : absorpsi baik
Terikat kuat pada albumin plasma
Waktu paruh dlm plasma 3jam (stlh injeksi IV),10jam (stlh pemberian oral)
Sbgn besar obat dlm urin berada dlm btk yg tdk berubah
Efek toksik
Iritasi sal.cerna, ggn sal.cerna dpt berkurang bila obat diberikan bersama makanan
Reaksi hipersensitivitas
Interaksi obat
Dpt menginduksi hipoglikemia dgn menghambat metabolisme sulfonilurea
Mengganggu metabolisme warfarin di hati
Bersifat aditif thd kerja probenesid, saling mengantagonis dgn kerja salisilat
Penggunaan terapeutik
Dosis awal 100-200mg,2x/hr (pirai kronis), stlh minggu I dosis dpt di↑ bertahap
Dosis 200-800mg, 2-4x/hr, diberikan bersama makanan & asupan air >>>
Benzbromaron
Absorpsi cepat stlh ingesti oral
Konsentrasi puncak dlm darah stlh 4 jam, dimetabolisme menjadi senyawa monobromin, ekskresi dlm empedu
Kerja urikosuriknya dilemahkan oleh aspirin atau sulfinpirazon
Berguna utk pengobatan pirai, atau pasien yg alergi/tdk berespon thd obat lain atau dgn insufisiensi ginjal
Mrpkn inhibitor kuat & reversibel utk zat penukar urat-anion dlm tubulus proximal
Efektif pd dosis 40-80mg/hr
Sediaan kombinasi alopurinol & benzbromaron lbh efektif drpd obat tersendiri dlm me↓ kadar asam urat dlm serum