Page 1
Anomalies du développement
Enseignement Complémentaire Génétique clinique, chromosomique et moléculaire
PCEM2 – DCEM1
Klaus [email protected]
Inserm U836, GIN, Eq Muscle et Pathologie, GrenobleInserm U788, Plateforme Génomique, Kremlin-Bicêtre
Page 2
Plan• Généralités
– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres
• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples
• Environnementales : – Alcool– Cigarette
• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural
• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski
• Approche dysmorphologique
Page 3
Plan• Généralités
– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres
• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples
• Environnementales : – Alcool– Cigarette
• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural
• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski
• Approche dysmorphologique
Page 4
Généralités• Anomalie du développement :
– Morphogenèse/ mise en place anormale– D’un organe ou tissu– Aboutissant à un défaut de structure
Page 5
Généralités• Anomalie du développement :
– Morphogenèse/ mise en place anormale– D’un organe ou tissu– Aboutissant à un défaut de structure
• 4 mécanismes de morphogenèse anormale
Erreur structurale « macroscopique »
primitive
Malformation
Contrainte anormale sur
structure normale
Déformation
Arrêt anormal du
développement d’une structure
normale
Disruption
Organisation « microscopique » primitive anormale
Dysplasie
Page 6
Généralités• 1 – Malformation : Fentes labiales
Page 7
Généralités• 1 – Malformation : Ectrodactylie
Page 8
Généralités• 1 – Malformation : Anomalies des pavillons d’oreilles
Page 9
Généralités• 1 – Malformation : Reins en fer à cheval
Page 10
Généralités• 2 – Déformation : Oligo-anamnios et faciès de Potter
Page 11
Généralités• 2 – Déformation : contraintes utérines et pied varus équin et main botte
Page 12
Généralités• 2 - Déformation : Torticolis congénital et plagiocéphalie
Page 13
Généralités• 3 - Disruption : Brides amniotiques
Page 14
Généralités• 3 - Disruption : Brides amniotiques
Page 15
Généralités• 4 - Dysplasie : Mutations FGFR3
Page 16
Généralités• 4 – Dysplasie : Syndrome Nail - Patella
Page 17
Généralités• Associations variables des 4 mécanismes
– Isolés– Multiples pour un mécanisme donné
• P. ex.: Syndromes polymalformatifs : CHARGEColobomeHeart diseaseAtresia choanaeRetarded growth + CNS aNGenital anomaliesEar anomalies
Page 18
Généralités• Associations variables des 4 mécanismes
– Associés :
• Malformation et déformation– Agénésie rénale et faciès de Potter + pieds varus équins
• Dysplasie et déformation– Dysplasie rénale sévère avec insuffisance rénale et faciès de
Potter et pieds varus équins
Page 19
Généralités• Associations variables des 4 mécanismes
– Primitif et secondaires• Malformations multiples conséquences d’une première
– Séquence de Pierre – Robin :
Page 20
Plan• Généralités
– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres
• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples
• Environnementales : – Alcool– Cigarette
• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural
• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski
• Approche dysmorphologique
Page 21
Généralités• Quelques principes
– Anomalie donnée = peu spécifique
• Colobome de l’iris : > 80 tableaux cliniques
Page 22
Généralités• Quelques principes
– Expressivité d’une anomalie = variable (intra- et interfamiliale)• Sd de Treacher Collins ou Dysostose mandibulo-faciale
Page 23
Généralités• Quelques principes
– Présence d’une anomalie = non constante• Syndrome CHARGE
Colobome 80-90%Heart disease 75-80%Atresia choanae 58%Genital anomalies 75%Ear anomalies 90%Mental retardation 100%
Page 24
Généralités• Quelques principes
– Association d’anomalies = la règle et une clé diagnostique
• Colobome irienne => > 80 tableaux cliniques• + Retard psychomoteur => 56 • + Anomalie cardiaque => 36• + Atrésie anale => 8• + Fentes palpébrales anti-mongoloïdes => 3 dont Sd Cat Eye
Page 25
Généralités• Quelques principes
– Hétérogénéité causale
• Arthrogrypose multiple congénitale
Page 26
Généralités• Quelques principes
– Hétérogénéité causale
• Arthrogrypose multiple congénitale
NeurologiqueMusculaireOsseuxTissu conjonctif
Facteursutérins
Maladies maternelles
Limitation de la mobilité articulaire fœtale
Arthrogrypose
Page 27
Généralités• Quelques principes
– Hétérogénéité causale
• Arthrogrypose multiple congénitale
– > 300 tableaux cliniques différents
Page 28
Généralités• Quelques principes
– Hétérogénéité causale• Séquence de Pierre – Robin : idiopathique et isolé
Page 29
Généralités• Quelques principes
– Hétérogénéité causale• Séquence de Pierre – Robin : collagénopathie
Page 30
Généralités• Quelques principes
– Nature de la malformation => Indicateur du moment de la survenue de l’anomalie
Page 31
Généralités• Quelques principes
– Nature de la malformation => Indicateur du moment de la survenue de l’anomalie
Méningomyélocèle Défaut de fermeture du neuropore postérieur J+26
Atrésie de l’oesophage Défaut de septation du tube digestif primitif J+30
Fente labiale Défaut de fusion des bourgeons maxillaire et nasofrontal J+36
Hernie diaphragmatique Défaut de fermeture du canal pleuropéritonéal 6 S
Fente palatine Défaut de fusion des processus palatins (palais II) 10 S
Utérus bicorne Défaut partiel de fusion des canaux de Müller 10 S
Canal artériel persistant Défaut de fermeture 9M
Page 32
Généralités• Quelques principes
– > 4000 tableaux cliniques => Penser souvent à ce qui est fréquent !!!
Page 33
Plan• Généralités
– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres
• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples
• Environnementales : – Alcool– Cigarette
• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural
• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski
• Approche dysmorphologique
Page 34
Généralités• Quelques chiffres
– 2-4% des enfants nés vivants = 1 anomalie majeure du développement
– Anomalie majeure = anomalie entraînant des conséquences médicales ou vitales
Page 35
Généralités• Quelques chiffres
– 2-4% des enfants nés vivants = 1 anomalie majeure du développement
– Anomalie majeure = anomalie entraînant des conséquences médicales ou vitales
Méningomyélocèle
Atrésie de l’oesophage
Fente labiale
Hernie diaphragmatique
Fente palatine
Utérus bicorne
Canal artériel persistant
Page 36
Généralités• Quelques chiffres
– 14% des enfants nés vivants = 1 anomalie mineure du développement
– Anomalie mineure = variant morphologique inhabituel sans conséquences médicales ou cosmétiques
Page 37
Généralités• Quelques chiffres
– 14% des enfants nés vivants = 1 anomalie mineure du développement
– Anomalie mineure = variant morphologique inhabituel sans conséquences médicales ou cosmétiques
Chondrome prétragien Puit préauriculaire
Page 38
Généralités• Quelques chiffres
– 14% des enfants nés vivants = 1 anomalie mineure du développement
– Anomalie mineure = variant morphologique inhabituel sans conséquences médicales ou cosmétiques
PPU 4% unilat. ; 1% bilat. Syndactylie 2-3Clinodactylie V
Page 39
Généralités• Quelques chiffres
– 14% des enfants nés vivants = 1 anomalie mineure du développement
– Anomalie mineure = variant morphologique inhabituel sans conséquences médicales ou cosmétiques
Cow’s lick Œdème périorbitaire
Page 40
Généralités• Quelques chiffres
– 14% des enfants nés vivants = 1 anomalie mineure du développement
– Anomalie mineure = variant morphologique inhabituel sans conséquences médicales ou cosmétiques
0% 5% 10% 15% 20% 25% 30%
Autres
Pieds
Thorax
Peau
Oreille
Visage et bouche
Œil
Mains
Série1
Page 41
Généralités• Quelques chiffres
– 14% des enfants nés vivants = 1 anomalie mineure du développement
– Anomalie mineure = variant morphologique inhabituel sans conséquences médicales ou cosmétiques
0% 5% 10% 15% 20% 25% 30%
Autres
Pieds
Thorax
Peau
Oreille
Visage et bouche
Œil
Mains
Série1
74%
Page 42
Généralités• Quelques chiffres
– Anomalies mineures = Indicateurs d’anomalies majeures
1,40% 3%
11%
90%
0,00%
10,00%
20,00%
30,00%
40,00%
50,00%
60,00%
70,00%
80,00%
90,00%
100,00%
0 (85%) 1 (13,4%) 2 (0,8%) 3 ou plus(0,5%)
Nombre d'anomlies mineures par nouveau-né
Ave
c 1
ou p
lusi
eure
s m
alfo
rmat
ions
maj
eure
s
Série1
Page 43
Plan• Généralités
– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres
• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples
• Environnementales : – Alcool– Cigarette
• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural
• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski
• Approche dysmorphologique
Page 44
Malformations congénitales• Causes des malformations congénitales
Environnemental7% Génique
7%
Chromosomique7%
Multifactoriel22%
Inconnu57%
Page 45
Malformations congénitales• Causes des malformations congénitales
– Chromosomiques
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
1
Incidence des anomalies chromosomiques
% d
e gr
osse
sses
con
cern
ées
Prénatal létal(Fausse couche)
Nouveau-né
Page 46
Malformations congénitales• Causes des malformations congénitales
– Chromosomiques
0%
20%
40%
60%
80%
100%
1
Anomalies chromosomiques prénatales létales
Trisomies
45,X
Polyploïdies
Autres
0%
20%
40%
60%
80%
100%
1
Anomalies chromosomiques postnatales
Autres T13T18T21
45,XXXYXYY
XXX
Page 47
Malformations congénitales• Causes des malformations congénitales
Environnemental7% Génique
7%
Chromosomique7%
Multifactoriel22%
Inconnu57%
Page 48
Malformations congénitales• Causes des malformations congénitales
– Génétiques• Maladies monogéniques
– Mendéliennes» Autosomiques récessives : Mutations MKS – Meckel Gruber» Autosomiques dominantes : Mutations CDH7 – CHARGE » Liées à l’X récessives : Mutations DHCR7 – SLO
– (Mitochondriales/ maternelles : surtout déficit énergétique/ métaboliques, parfois responsable de tableaux malformatifs)
– Epigénétiques• Maladies à empreinte parentale
– P.ex.: Syndromes de Prader-Willi, Angelman, Beckwith-Wiedemann, Silver-Russel
Page 49
Malformations congénitales• Causes des malformations congénitales
Environnemental7% Génique
7%
Chromosomique7%
Multifactoriel22%
Inconnu57%
Page 50
Malformations congénitales• Causes des malformations congénitales
– Environnementales
• Agents infectieux – Rubéole congénitale : Cataracte, Cardiopathie (< 10SA),
Rétinopathie, Surdité (10 – 16SA)– CMV : Tb neurologiques, hydrocéphalie, …– Toxoplasmose : Tb neurologiques, microcéphalie, …
Page 51
Malformations congénitales• Causes des malformations congénitales
– Environnementales
• Agents infectieux – Rubéole congénitale : Cataracte, Cardiopathie (< 10SA),
Rétinopathie, Surdité (10 – 16SA)– CMV : Tb neurologiques, hydrocéphalie, …– Toxoplasmose : Tb neurologiques, microcéphalie, …
• Maladie maternelle– Diabète insulinodépendant : Sd de régression caudale, CIV,
anomalies du tube neural– Phénylcétonurie : Microcéphalie, retard mental,
cardiopathies– Déficit en folates : Anomalies du tube neural
Page 52
Malformations congénitales• Causes des malformations congénitales
– Environnementales
• Agents infectieux – Rubéole congénitale : Cataracte, Cardiopathie (< 10SA),
Rétinopathie, Surdité (10 – 16SA)– CMV : Tb neurologiques, hydrocéphalie, …– Toxoplasmose : Tb neurologiques, microcéphalie, …
• Maladie maternelle– Diabète insulinodépendant : Sd de régression caudale, CIV,
anomalies du tube neural– Phénylcétonurie : Microcéphalie, retard mental,
cardiopathies– Déficit en folates : Anomalies du tube neural
• Médicaments– Anticonvulsivants (valproate…) : Anomalies du tube neural, dysmorphie,
…– Talidomide : Anomalies réductrices des membres, …– Warfarine : Hypoplasie nasale, microcéphalie, …
Page 53
Malformations congénitales• Causes des malformations congénitales
– Environnementales
• Agents infectieux – Rubéole congénitale : Cataracte, Cardiopathie (< 10SA),
Rétinopathie, Surdité (10 – 16SA)– CMV : Tb neurologiques, hydrocéphalie, …– Toxoplasmose : Tb neurologiques, microcéphalie, …
• Maladie maternelle– Diabète insulinodépendant : Sd de régression caudale, CIV,
anomalies du tube neural– Phénylcétonurie : Microcéphalie, retard mental,
cardiopathies– Déficit en folates : Anomalies du tube neural
• Médicaments– Anticonvulsivants (valproate…) : Anomalies du tube neural, dysmorphie,
…– Talidomide : Anomalies réductrices des membres, …– Warfarine : Hypoplasie nasale, microcéphalie, …
• Physiques– Irradiation X : Microcéphalie
Page 54
Malformations congénitales• Causes des malformations congénitales
Environnemental7% Génique
7%
Chromosomique7%
Multifactoriel22%
Inconnu57%
Page 55
Malformations congénitales• Causes des malformations congénitales
– Multifactorielles
• Gènes de susceptibilité
– Luxation congénitale des hanches : Sexe féminin (5/1), origine bretonne, laxité ligamentaire, position des MI in utero
– Fentes labiales et labio-palatines : Sexe masculin (2/1), IRF6, MSX1
Page 56
Plan• Généralités
– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres
• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples
• Environnementales : – Alcool– Cigarette
• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural
• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski
• Approche dysmorphologique
Page 57
Malformations congénitales• Types des malformations congénitales
– Morphogenèse incomplète• Défaut de développement : Agénésie rénale • Hypoplasie : Micrognathie dans le Syndrome de Treacher Collins• Séparation incomplète : Syndactylie• Fusion incomplète : Fentes labiales
Page 58
Malformations congénitales• Types des malformations congénitales
– Morphogenèse incomplète• Défaut de développement : Agénésie rénale • Hypoplasie : Micrognathie dans le Syndrome de Treacher Collins• Séparation incomplète : Syndactylie• Fusion incomplète : Fentes labiales
– Forme aberrante• Sacrum en faucille
Page 59
Malformations congénitales• Types des malformations congénitales
– Morphogenèse incomplète• Défaut de développement : Agénésie rénale • Hypoplasie : Micrognathie dans le Syndrome de Treacher Collins• Séparation incomplète : Syndactylie• Fusion incomplète : Fentes labiales
– Forme aberrante• Sacrum en faucille
– Tissu accessoire• Chondromes prétragiens• Polydactylie
Page 60
Malformations congénitales• Types des malformations congénitales
– Morphogenèse incomplète• Défaut de développement : Agénésie rénale • Hypoplasie : Micrognathie dans le Syndrome de Treacher Collins• Séparation incomplète : Syndactylies• Fusion incomplète : Fentes labiales, anomalies tube neural
– Forme aberrante• Sacrum en faucille
– Tissu accessoire• Chondromes prétragiens• Polydactylie
– Défaut fonctionnel• Arthrogrypose congénitale
Page 61
Plan• Généralités
– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres
• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples
• Environnementales : – Alcool– Cigarette
• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural
• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski
• Approche dysmorphologique
Page 62
Plan• Généralités
– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres
• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples
• Environnementales : – Alcool– Cigarette
• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural
• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski
• Approche dysmorphologique
Page 63
Malformations congénitales• Alcool
– 1% de la population (Etats-Unis) : Spectre d’alcoolisation fœtale• Retard de croissance (<10° pc)• Dysfonctionnement du SNC (retard mental, troubles du
comportement, TADA)• Malformations du SNC, cardiaques
– 1%o : Syndrome d’alcoolisation fœtale • + Signes dysmorphiques
Page 64
Malformations congénitales• Alcool
Page 65
Malformations congénitales• Alcool
Page 66
Malformations congénitales• Alcool
Page 67
Malformations congénitales• Alcool
Page 68
Malformations congénitales• Alcool
Page 69
Malformations congénitales• Alcool
– Diagnostic :• Signes cliniques neurologiques et dysmorphiques• Présomption de la consommation d’alcool
– Questionnaires aux femmes enceintes… (DETA)– FDR :
» > 30 ans» bas niveau socio-économique» binge drinking
Page 70
Malformations congénitales• Alcool
– Diagnostic :• Signes cliniques neurologiques et dysmorphiques• Présomption de la consommation d’alcool
– Questionnaires aux femmes enceintes… (DETA)– FDR :
» > 30 ans» bas niveau socio-économique» binge drinking
– / ! \ PAS de seuil délétère
Page 71
Malformations congénitales• Alcool
– Diagnostic :• Signes cliniques neurologiques et dysmorphiques• Présomption de la consommation d’alcool
– Questionnaires aux femmes enceintes… (DETA)– FDR :
» > 30 ans» bas niveau socio-économique» binge drinking
– / ! \ PAS de seuil délétère
– PREVENTION +++ auprès des femmes en âge de procréer
Page 72
Plan• Généralités
– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres
• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples
• Environnementales : – Alcool– Cigarette
• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural
• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski
• Approche dysmorphologique
Page 73
Malformations congénitales• Cigarette
– 1 malformation statistiquement associée
• Anomalies réductionnelles des membres – OR = 1,3 à 1,7– Pas d’effet seuil
Page 74
Plan• Généralités
– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres
• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples
• Environnementales : – Alcool– Cigarette
• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural
• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski
• Approche dysmorphologique
Page 75
Malformations congénitales• Fentes labiales et labio-palatines
– Récurrence dans une famille – Pas de pattern de transmission mendélienne
– Facteurs génétiques et environnementaux– Chaque facteur nécessaire mais non suffisant
Page 76
Malformations congénitales• Fentes labiales et labio-palatines
– FLP : Absence de migration et de fusion des bourgeons maxillaires ou mandibulaires avec les bourgeons nasaux médiaux
– FP : Absence de fusion des processus palatins entre eux avec le septum nasal
Page 77
Malformations congénitales• Fentes labiales et labio-palatines
Fente labio-palatine Fente palatine
1/ 1000 naissances
1/ 2500 naissancesParfois minime
(insuffisance vélaire) et sous-muqueuse
10% FLP malformations associées 15% malformations associées
5% FL malformations associéesFente labiale latérale et
labio-palatineFente labiale
médiane80% unilatérale Rare20% bilatérale OFD, HPE, EvC
Page 78
Malformations congénitales• Fentes labiales et labio-palatines
– Risque de récurrence au sein d’une fratrie
10% 10%
2.2% 4%
Page 79
Malformations congénitales• Fentes labiales et labio-palatines
– Risque de récurrence pour les apparentés d’un cas index
4.3% 0.6%
0.3%
0.3%
Page 80
Malformations congénitales• Fentes labiales et palatines
– Prévention :
• Acide folique
– Diminue le risque de récurrence des FL/FLP d’un facteur 3
– Ne s’applique pas aux FP seules, car mécanisme polygénique prédominant, peu d’influence par facteurs environnementaux
Page 81
Plan• Généralités
– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres
• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples
• Environnementales : – Alcool– Cigarette
• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural
• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski
• Approche dysmorphologique
Page 82
Malformations congénitales• Anomalies du tube neural
– Fermeture du tube neural
• J+28 à J+30
• Défaut de fermeture
Page 83
Malformations congénitales• Anomalies du tube neural
– Fermeture du tube neural
• Population générale – 1 /1000
• Risque de récurrence pour les apparentés – 2-5%
Page 84
Malformations congénitales• Anomalies du tube neural
– Fermeture du tube neural
• Population générale – 1 /1000
• Risque de récurrence pour les apparentés – 2-5%
• FDR identifiés– Antagonistes de l’acide folique (MTX, valproate, …)– Carence nutritionnelle en folates– Polymorphisme dans la Méthylène Tétrahydrofolate Réductase
MTHFR– Origine géographique et ethnique (Bretagne, …)
Page 85
Malformations congénitales• Anomalies du tube neural
– Fermeture du tube neural
• Prévention = Acide folique– Primaire : 0,4 mg/j en périconceptuel + reste de la grossesse– Secondaire : 5 mg/j tout au long de la grossesse
• Réduction du risque – 50% environ
Page 86
Plan• Généralités
– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres
• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples
• Environnementales : – Alcool– Cigarette
• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural
• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski
• Approche dysmorphologique
Page 87
Malformations congénitales• Chromosomiques : Syndrome de Smith-Magenis
– Multiple congenital anomalies/ Mental retardation syndrome
– 1/ 25.000
Page 88
Malformations congénitales• Chromosomiques : Syndrome de Smith-Magenis
– Multiple congenital anomalies/ Mental retardation syndrome
– 1/ 25.000
– QI 20 – 80– Dysmorphie faciale
• Traits grossiers, visage plat, lèvre supérieure recourbée et philtrum court
– Malformations organiques• Rénales, cardiaques, ophtalmologiques, …
– Comportement • Automutilations, onychotillomanie, polyembolokoilomanie,
insensitivité à la douleur– Sommeil
• Inversion rythme veille – sommeil (anomalie de la synthèse de mélatonine)
Page 89
Malformations congénitales• Chromosomiques : Syndrome de Smith-Magenis
Page 90
Malformations congénitales• Chromosomiques : Syndrome de Smith-Magenis
– del17p11.2 ; 3,7 Mb
Caryotype
CGHarray
FISH
Page 91
Malformations congénitales• Chromosomiques : Syndrome de Smith-Magenis
– Prise en charge • Non spécifique (orthophonie, psychomotricité, …)• Béta-bloquant + mélatonine pour les troubles du rythme
nycthéméral
Avant traitement
Après traitement béta-bloquant
Avant traitement
Après traitement béta-bloquant +
mélatonine
Page 92
Malformations congénitales• Chromosomiques : Syndrome de Smith-Magenis
– Syndrome en « miroir » : Potocki-Lupski
• Dup17p11.2
• Retard mental modéré • Anomalies organiques
(cardiovasculaires, rénales, scoliose, …)
• Apnées du sommeil
Page 93
Malformations congénitales
Quiz !
Page 94
Malformations congénitales• Quiz : Mécanisme ?
Page 95
Malformations congénitales• Quiz : Mécanisme ?
Page 96
Malformations congénitales• Quiz : Mécanisme ?
Page 97
Malformations congénitales• Quiz : Mécanisme ?
Page 98
Malformations congénitales• Quiz : Mécanisme ?
Page 99
Malformations congénitales• Quiz : SAF ?
Page 100
Plan• Généralités
– Mécanismes des anomalies du développement– Quelques principes– Quelques chiffres
• Malformations congénitales– Causes des malformations congénitales– Types de malformations congénitales– Quelques exemples
• Environnementales : – Alcool– Cigarette
• Multifactorielles : – Fentes labiales et labio-palatines– Anomalies du tube neural
• Chromosomiques– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski
• Approche dysmorphologique
Page 101
Approche dysmorphologique• Dysmorphologie
– Etude du développement humain anormal
Page 102
Approche dysmorphologique• Dysmorphologie
– Etude du développement humain anormal
– > 4000 syndromes dysmorphiques ou malformatifs• En plus des malformations :• Retard mental fréquent• Changements de l’apparence faciale parfois
Page 103
Approche dysmorphologique• Dysmorphologie
– Etude du développement humain anormal
– > 4000 syndromes dysmorphiques ou malformatifs• En plus des malformations :• Retard mental fréquent• Changements de l’apparence faciale parfois
– Buts :• Diagnostic
– Clinique– Moléculaire
• Pronostic• Traitement spécifique (très rare)• Risque de récurrence• Diagnostic prédictif
Page 104
Approche dysmorphologique• Les grandes étapes :
– Interrogatoire
– Examen clinique
– Examens paracliniques
– Bases de données, aides au diagnostic
Page 105
Approche dysmorphologique• Interrogatoire :
– Grossesse– Accouchement
– Etapes du développement psychomoteur (assise, marche,parole)
– Croissance staturo-pondérale, périmètre crânien
– Malformations organiques
Page 106
Approche dysmorphologique• Interrogatoire :
– Grossesse– Accouchement
– Etapes du développement psychomoteur (assise, marche,parole)
– Croissance staturo-pondérale, périmètre crânien
– Malformations organiques
– Comportement– Alimentation– Sommeil
– Prise en charge
Page 107
Approche dysmorphologique• Interrogatoire :
– ATCD familiaux– Médicaments, notamment
pendant la grossesse– Autres substances
Page 108
Approche dysmorphologique• Interrogatoire :
– ATCD familiaux– Médicaments, notamment
pendant la grossesse– Autres substances
– Arbre généalogique
Page 109
Approche dysmorphologique• Examen clinique
– Mesures courantes (T, P, PC)– Stature et proportions– Recherche de signes mineurs et majeurs
• Régions anatomiques– Face et cou, crâne– Extrémités– Tronc, abdomen
Page 110
Approche dysmorphologique• Examen clinique
– Mesures courantes (T, P, PC)– Stature et proportions– Recherche de signes mineurs et majeurs
• Régions anatomiques– Face et cou, crâne– Extrémités– Tronc, abdomen
– Examen somatique classique• Neurologique• Cardiologique• Orthopédique
– Prendre des photos (évolution du phénotype)
Page 111
Approche dysmorphologique• Examen clinique
– Quelques repères : Face
Page 112
Approche dysmorphologique• Examen clinique
– Quelques repères : Face
Enfant Adulte
1/2
1/2
Adulte
1/31/31/3
Page 113
Approche dysmorphologique• Examen clinique
– Quelques repères : Face
1 1 1
1 <1 1
Hypotélorisme
Page 114
Approche dysmorphologique• Examen clinique
– Quelques repères : Face
1 1 1
1 >1 1
Hypertélorisme
Page 115
Approche dysmorphologique• Examen clinique
– Quelques repères : Face
1 1 1
Epicanthus
1 1 1
Page 116
Approche dysmorphologique• Examen clinique
– Quelques repères : Face
1 1 1
Blépharophimosis
<1 1 <1
Page 117
Approche dysmorphologique• Examen clinique
– Quelques repères : Oreilles
Oreilles bas implantées
Page 118
Approche dysmorphologique• Examen clinique
– Quelques repères : Face
FP haut dehors
Page 119
Approche dysmorphologique• Examen clinique
– Quelques repères : Face
FP bas dehors
Page 120
Approche dysmorphologique• Examen clinique
– Quelques repères : Face
SourcilsEnsellure nasaleAiles du nezNarinesColumellePhiltrumBoucheCavité oraleMenton
Page 121
Approche dysmorphologique• Examen clinique
– Quelques repères : Extrémités
• Proportion mains/ avant-bras, bras• Longueur des doigts (arachnodactylie vs. Brachydactylie)• Anomalie de nombre, de forme des doigts• Ongles• Amplitudes articulaires• Hyperlaxité
Page 122
Approche dysmorphologique• Examen clinique
– Rechercher un caractère familial pour tout signe retrouvé
Page 123
Approche dysmorphologique• Examen clinique
– Rechercher un caractère familial pour tout signe retrouvé
– Ménager et respecter les moyens de défense des familles +++
Page 124
Approche dysmorphologique• Examens paracliniques
– A visée diagnostique clinique• IRM cérébrale (RM)• Rx squelette entier ; âge osseux
• Bilan métabolique
• Echographies cardiaques, rénales, transfontanellaires• Examen ophtalmologique
Page 125
Approche dysmorphologique• Examens paracliniques
– A visée diagnostique clinique• IRM cérébrale (RM)• Rx squelette entier ; âge osseux
• Bilan métabolique
• Echographies cardiaques, rénales, transfontanellaires• Examen ophtalmologique
– A visée étiologique• Caryotype leucocytaire• (Cyto)génétique ciblée (gène, anomalie chromosomique)• Génétique non ciblée (CGHarray, MLPA)
• Biopsies de peau, musculaire, neuromusculaire
Page 126
Approche dysmorphologique• Bases de données et aides au diagnostic
– En lignes • OMIM – online mendelian inheritance in Man• Orphanet• GeneReview• Pubmed• …
Page 127
Approche dysmorphologique• Bases de données et aides au diagnostic
– En lignes • OMIM – online mendelian inheritance in Man• Orphanet• GeneReview• Pubmed• …
– Payantes (et spécialisées)• POSSUM• LMD
Page 128
Approche dysmorphologique• Bases de données et aides au diagnostic
– En lignes • OMIM – online mendelian inheritance in Man• Orphanet• GeneReview• Pubmed• …
– Payantes (et spécialisées)• POSSUM• LMD
è Idée clinique = point de départ
Page 129
Approche dysmorphologique• Conclusion
– Démarche clinique avant tout
– Souvent longue
– Eprouvant pour la famille car errance diagnostique
– Possibilité de ne pas trouver de diagnostic clinique
– Diagnostic de confirmation moléculaire peu fréquent (<25%)
Page 130
Références• Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformations 6th edition, Jones, Elsevier Saunders
2006
• Smith’s Recognizable Patterns of Human Deformations, Graham, Elsevier Saunders 2007
• Génétique Médicale, Collège National des Enseignants et Praticiens de Génétique Médicale, Masson 2004
• Elements of Morphology, Nomenclature Group of dysmorphologists, Am J Med Genet Part A 149A:1-127, 2009
• Special Report : A Review of Environmental Risk Factors for Congenital Anomalies, EUROCAT, Edition 1, 2004
• www.gfmer.ch pour la majorité des illustrations