GENETICA Prof. y Lic. Mariela Marcuzzi
.
ANOMALAS CROMOSOMICAS En 1953, un mdico francs llamado Jrome
Lejeune empez a trabajar en un proceso descrito en 1866 por un
mdico ingls llamado John Langdon Down. Los individuos afectados por
este proceso tenan un aspecto fsico caracterstico y eran retrasados
mentales. Lejeune sospech que este fenotipo tena algn vnculo
gentico. Lejeune comenz estudiando las huellas dactilares y las
irnprontas palmares de los nios afectados por este proceso,
conocido como sndrome de Down, y las comparo con las huellas de los
nios no afectados. En el sndrome de Down se comprob que las huellas
de los nios tenan alteraciones con mucha frecuencia.
Como las huellas dactilares y las improntas palmares se haban
tomado en fase muy temprana del desarrollo, sirvieron de prueba
para estudiar los fenmenos que ocurran al comienzo de la
embriognesis. Partiendo de estos estudios sobre las alteraciones de
las huellas en los nios afectados, Lejeune tuvo a conviccin de que
unos cambios tan considerables en el dibujo de las huellas, era
probable que no se debieran a la accin de uno o dos genes
solamente. Pens ms bien en que habra muchos genes implicados; quiz
hasta todo un cromosoma poda jugar un papel en el sndrome de
Down.
El siguiente paso era lgicamente examinar los cromosomas de los
nios con sndrome de Down pero Lejeune no dispona del equipo
adecuado ni de las tcnicas necesarias para hacer esto. En 1957 en
colaboracin con un colega, comenz a cultivar clulas de los nios con
Sndrome de Down. Ljeune estudi los cromosomas de estas clulas con
un microscopio que habla sido desechado por un laboratorio de
bacteriologa del hospital donde trabajaba. As que reparo el
instrumento colocando una lmina metlica de una barra de chocolate
en el engranaje para poder enfocar la imagen. El recuento que hizo.
de los cromosomas indicaba que las clulas de los pacientes del
sndrome de Down tenan. 47 cromosomas, mientras que los de los
Individuos no afectados tenan 46 cromosomas. En 1959 Lejeune y sus
colaboradores publicaron un breve artculo donde informaban que el
sndrome de Down se deba a la presencia de un cromosoma
suplementario. Este cromosoma se identific ms adelante como el
cromosoma 21.
Este notable descubrimiento fue la primera alteracin cromosmica
que se identificaba en los cromosomas humanos y marc un hito
decisivo en la gentica humana. El descubrimiento sirvi para dejar
claro que los procesos hereditarios podan asociarse a cambios en el
nmero de cromosomas, y no slo a mutaciones de un solo gen heredado
con carcter mendeliano.
VARIACIONES EN EL NUMERO DE CROMOSOMAS
Al nacer un nio, la ansiedad de los padres les lleva a hacer dos
preguntas: es nio o nia, y es un beb normal? En este contexto, el
trmino Normal" significa sin defectos de nacimiento. Las causas de
estos defectos son, por supuesto, tanto genticas como ambientales.
Entre las causas genticas ya hemos estudiado procesos tales como la
anemia de clulas falciformes o el sndrome de Marfan, que se
producen por mutaciones de un solo gen. Otras causas genticas de
las taras de nacimiento son los cambios en el nmero de cromosomas o
las alteraciones estructurales de los cromosomas. Esos cambios
pueden afectar a toda la dotacin cromosmica, a cada cromosoma por
separado, o a alteraciones situadas dentro de un cromosoma.
Recuerde que la dotacin de 46 cromosomas que se encuentra en cada
clula somtica se conoce como nmero diploide, o 2n, de cromosomas.
Del mismo modo, el conjunto de 23 cromosomas (que forman el nmero
n) es la dotacin haploide. En ambos casos, que son normales, se
habla de serie o estado euploide.
Las variaciones en el nmero de la serie haploide de cromosomas
se conoce como poliploida. Si una clula tiene tres series completas
de cromosomas es una clula triploide, si tiene cuatro series es
tetraploide, y as sucesivamente. En la prxima seccin estudiaremos
los fenmenos que produce la poliploida.
Cuando el cambio de nmero de los cromosomas consiste en menos de
una serie diploide completa de cromosomas se dice que hay
aneuploida. El nmero de cromosomas que existen en la aneuploida no
es mltiplo de la serie haploide. En el hombre, las formas ms
frecuentes de aneuploida consisten en el aumento o la prdida de un
solo cromosoma. La prdida de un cromosoma se conoce como monosoma
(2n - 1), y la adicin de un cromosoma ms a la serie diploide se
denomina trisoma (2n + 1). Desde que en 1959 se descubri la trisoma
21 como primer caso de aneuploida en el ser humano, los estudios
citogenticos han revelado que las alteraciones en el nmero de
cromosomas son bastante frecuentes en el hombre y son una causa
importante de fallos en la reproduccin. Actualmente se calcula que
nada menos que 1 de cada 2 concepciones puede ser aneuploide y que
el 70% de las muertes precoces del embrin y de los abortos
espontneos se deben a aneuploida. Alrededor de 1 por cada 170
nacidos vivos tiene, parcialmente al menos, aneuploida, y un 5 al 7
% de todas las muertes en los primeros aos de la niez se debe a
aneuploida.
Hasta ahora, los estudios realizados indican que los seres
humanos tienen una tasa de aneuploida que es hasta 10 veces mayor
que la que tienen otros mamferos, incluidos los primates. Si llega
a confirmarse, esta diferencia puede representar una desventaja
considerable para la reproduccin de nuestra especie. El
conocimiento de las causas de la aneuploida en los seres humanos
sigue siendo uno de los grandes problemas de la gentica humana.
POLIPLOIDA
Las alteraciones en el nmero haploide de cromosomas pueden
producirse de distinta manera:1 - por errores ocurridos durante la
formacin de los gametos2 - por fenmenos ocurridos durante la
fecundacin, o 3 - durante los ciclos de divisin mittica que
acompaan al desarrollo del embrin. La poliploida puede aparecer por
algunos mecanismos frecuentes, como la endorreduplicacin. En la
endorreduplicacin, no se produce la divisin del citoplasma despus
de la replicacin de los cromosomas. Este fenmeno puede ocurrir
durante la mitosis o en la meiosis. Recurdese que en el ovario y el
testculo, las divisiones mitticas preceden a la meiosis. Si durante
uno de esos ciclos mitticos, los cromosomas se replican y las
cromtides hijas se dividen, pero no se escinde el citoplasma, el
resultado ser una clula tetraploide que contiene cuatro copias de
cada cromosoma. Si esa clula se somete entonces a la meiosis de un
modo normal, el resultado ser unos gametos que contienen un nmero
diploide de cromosomas en lugar del nmero haploide que
habitualmente tienen. La unin de un gameto desequilibrado
genticamente con un gameto haploide normal producir un cigoto
triploide (Fig. 1.1).
La aparicin de un gameto diploide tambin puede deberse a errores
de la meiosis. Si se produce un error en la meiosis I, y no hay
separacin de los cromosomas homlogos pueden aparecer gametos
diploides despus de la meiosis II. Otras veces, y ya en la meioss
II, si todos los cromosomas se desplazan hacia el mismo polo de la
clula despus de la separacin del centrmero, tambin aparecern
gametos diploides.
Otro fenmeno que puede dar lugar a poliploida es la dispermia o
fecundacin simultnea de un vulo halploide por dos espermatozoides
haploides. El resultado es un cigoto que contiene tres series de
cromosomas haploides, o sea, una triploida.
Triploida
En los seres humanos, la forma ms frecuente de poliploida es la
triploida, que se observa en un 15 a 18 % de los abortos
espontneos. Se conocen tres series distintas de cromosomas
trlploides: 69,XXY, 69,XXX y 69,XYY. Un 75 % aproximadamente de
todos los casos de triploida tienen dos series de cromosomas
paternos. La falta de formacin de gametos masculinos no ocurre tan
frecuentemente y, probablemente, la mayora de los cigotos
triploides surgen como consecuencia d la dispermia. Aunque las
alteraciones bioqumicas que normalmente acompaan a la fecundacin
impiden esas fecundaciones, este sistema no est exento de fallos.
Ahora bien, hay otros mecanismos que suelen interrumpir el embarazo
a travs del aborto espontneo.
Casi el 1% de todas las concepciones diagnosticadas son
triploides, pero ms del 99% de las mismas mueren antes de nacer, y
slo 1 de cada 10000 nacidos vivos es un ser humano triploide. La
supervivencia de los seres triploides es limitada y la mayor parte
de los que son alumbrados fallecen en el primer mes de vida. Los
recin nacidos triploides tienen muchas malformaciones, como una
cabeza grande, fusin de los dedos de las manos y los pies
(sindactilia), y malformaciones de la boca, los ojos y los
genitales. La elevada tasa de muertes de estos embriones y la
escasa o nula supervivencia ms all del nacimiento indican que la
triploida es incompatible con la vida y debe ser considerada como
un proceso mortal.
Ttraploida
La tetraploida se observa en un 5 % aproximadamente de todos los
abortos espontneos y slo en raras ocasiones se observan nacidos
vivos. La dotacin de cromosomas sexuales en todos los embriones
tetraploides es, o bien XXXX, o bien XXYY. La tetraploida puede
aparecer en la primera divisin mittica que sigue a la fecundacin.
En ese caso, la replicacin y la separacin de los cromosomas no va
seguida de divisin del citoplasma (citocinesis). As, por medio de
la endorreduplicacin se produce una clula tetraploide. En lo
sucesivo, los ciclos de mitosis normales darn lugar a un embrin
tetraploide. Si como pasa a veces, la tetraploida ocurre despus de
la primera divisin mittica, coexistirn en el embrin dos lneas
celulares distintas, a saber: una lnea diploide normal y otra lnea
de clulas tetraploides. Estos individuos mosaico sobreviven algo ms
que los de poliploida completa, pero sigue siendo un proceso que
amenaza la vida. En resumen, en los seres humanos, la poliploida se
produce como mnimo por dos mecanismos distintos, pero es
inevitablemente mortal. Es interesante reparar en que la poliploida
no supone mutaciones especficas de genes sino solamente cambios en
el nmero de copias. Se desconoce hasta qu punto esta alteracin
cuantitativa del nmero de genes esta relacionada con la mortalidad
existente a lo largo del desarrollo. ANEUPLOIDIA Como antes se
seal, Ia aneuploida consiste en Ia adicin o la deleccin de un
determinado cromosoma a la serie diploide normal de 46 cromosomas.
La aneuploida puede deberse a varios mecanismos, el ms importante
de los cuales es la no disyuncin, un proceso en el que los
cromosomas no se separan correctamente en la anafase. Aunque esto
puede suceder en la meiosis o en la mitosis, la no disyuncin
durante la meiosis es la causa principal de aneuploida en los seres
humanos. Hay dos divisiones celulares en la meiosis, y la falta de
disyuncin puede ocurrir en la primera o en la segunda divisin,
siendo distintas sus consecuencias genticas (Fig. 1.2).
La no-disyuncin en la meiosis I produce unos gametos que
contienen los miembros paterno y materno de una pareja de
cromosomas y otros gametos que no tienen ninguno de esos miembros.
Si la no-disyuncin tiene lugar en la meiosis II, el resultado son
unos gametos con dos copias del cromosoma paterno y materno, y
otros gametos que no tienen ninguna copia paterna ni materna. Los
gametos que carecen de un cromosoma producirn un cigoto monosmico y
los que contienen una copia extra de un cromosoma darn lugar a un
cigoto trismico. En conjunto, los individuos aneuploides tienen
rasgos fenotpicos singulares y caractersticos. Quienes tienen una
determinada forma de aneuploida tienen tendencia a parecerse entre
s mucho mas que a sus propios hermanos y hermanas. Los efectos de
la aneuploida sobre el fenotipo varan desde unos sntomas somticos
sin importancia hasta deterioros devastadores y mortales de los
principales sistemas orgnicos corporales. Entre los supervivientes,
los efectos fenotpicos consisten con frecuencia en deterioro de la
conducta y retraso mental. En la prxima seccin nos ocuparemos de
algunos rasgos importantes de los fenotipos aneuploides autosmicos.
Y despus estudiaremos los efectos de la aneuploida de los
cromosomas sexuales sobre el fenotipo.
Monosoma
La falta de disyuncin en la meiosis durante la formacin de los
gametos debera tener como resultado el mismo nmero de embriones
monosmicos y trismicos. Sin embargo, las monosomas autosmicas son
de rara observacin entre los abortos espontneos y los nacidos
vivos. La explicacin de esto es, probablemente, que la mayora de
los embriones monosmicos autosmicos se pierden muy precozmente,
incluso antes de diagnosticarse el embarazo. Trisoma
La mayora de las trisomas autosmicas son procesos mortales, pero
a diferencia de la monosoma, la existencia de un cromosoma
suplementario favorece la aparicin de diversos grados de
desarrollo. La trisoma autosmica se encuentra aproximadamente en un
50 % de todos los casos de anomalas cromosmicas que se observan en
los casos de muerte fetal. Los hallazgos indican adems que los
autosomas influyen de forma distinta en la trisoma (Fig. 1.3). Por
ejemplo, las trisomas de los cromosomas 1, 3, 12. y 19 se observan
raras veces en los abortos espontneos, mientras que la trisoma de!
cromosoma 16 da cuenta de casi la tercera parte de todos los casos.
En total, se encuentran cromosomas acrocntricos (13-15,21 y 22) en
el 40% de todos los abortos espontneos.
Los motivos de esta distinta implicacin de unos cromosomas con
respecto a otros estn en las diversas tasas de no-disyuncin o en la
tasa de muertes fetales que se producen antes de que se
diagnostique el embarazo, o en varios factores combinados. Slo unas
pocas trisomas autosmicas dan lugar a nacidos vivos (trisoma 8, 13
y 18). La trisoma 21 es la nica trisoma autosmica que permite
sobrevivir hasta la edad adulta.
TRISOMlA 13 (SINDROME DE PATAU) (47,+13). El proceso de la
trisoma 13 se descubri en 1960 al efectuar el anlisis citogentico
de un nio que tena malformaciones macroscpicas. El cariotipo indic
la existencia de 47 cromosomas, y se vio que el cromosoma
suplementario era el nmero 13 (47, +13). Slo hay un caso de trisoma
13 por cada 15000 nacidos vivos, y se trata de un proceso mortal;
la mitad de todos los afectados muere en el primer mes, y la
supervivencia media es de 6 meses. El fenotipo de la trisoma 13
comprende: fisura labiopalatina (Fig. 1.4), defectos oculares,
polidactilia (dedos supernumerarios en manos o pies), y pies con un
arco plantar mnimo y grandes talones salientes. Adems suele haber
graves malformaciones de rganos internos, como del cerebro y el
sistema nervioso central, y defectos cardacos congnitos. La
alteracin de tantos sistemas y rganos corporales indica que las
alteraciones del desarrollo se inician en las primeras fases de la
embriognesis, quiz desde la sexta semana de la vida intrauterina.
Se sabe que la edad de los padres es un factor relacionado con la
trisoma 13, siendo en general mas alta (alrededor de los 32 aos de
media) que el promedio de edad de los padres con hijos normales. La
relacin entre la edad de los padres y la aneuploida se expondr
seguidamente.
TRISOMIA 18 (SINDROME DE EDWARDS) (47,+18). En 1960, John
Edwards et al. describieron el primer caso de trisoma 18 (47, +18).
Los lactantes que sufren este proceso son pequeos al nacer, crecen
muy lentamente, y son retrasados mentales. Por razones todava
desconocidas, el 80 % de todos los nacidos con trisoma 18 son
mujeres. Tambin son caractersticos los puos cerrados, con el
segundo y quinto dedos superpuestos al tercero y al cuarto, y unos
pies de arco-plantar muy escaso y talones salientes (Fig. 1.5).Casi
siempre hay malformaciones cardacas, y la muerte suele achacarse a
insuficiencia cardaca o a neumona. La frecuencia de la trisoma 18
es de 1 caso por 11000 nacidos vivos, y la supervivencia media es
de 2 a 4 meses. Lo mismo que en la trisoma 21, la edad avanzada de
la madre es un factor que predispone a la trisoma 18.
TRISOMIA 21 (SlNDROME DE DOWN ) (47, +21). Los rasgos fenotpicos
de la trisoma 21 fueron descritos por primera vez por John Langdon
Down en 1866. Down llam a este proceso mongolismo por los pliegues
cutneos especiales conocidos como pliegues de epicanto, que se
observan en el ngulo del ojo (Fig. 1.6). Ms adelante, para eliminar
las implicaciones racistas inherentes al trmino, Lionel Penrose y
otros cambiaron su nombre por el de sndrome de Down. El sndrome de
Down es uno de los defectos cromosmicos mas comunes en los seres
humanos y su frecuencia es de un 0.5 % aproximadamente de todas las
concepciones y de 1 por cada 900 nacidos vivos. En EE.UU. es la
primera causa de retraso mental y malformaciones cardacas en los
nios. Las personas afectadas tienen un crneo ancho y ms aplanado
por detrs de lo normal. Los prpados muestran un pliegue de
epicanto, parecido al de muchos asiticos y el iris presenta marcas
conocidas como manchas de Brushfield. La lengua puede ser saburral
y sobresalir de la boca, haciendo que sta permanezca algo abierta.
(Fig. 1.7)
Hay retraso del crecimiento corporal, del comportamiento y del
desarrollo mental, y un .40 % aproximadamente de todos los
individuos afectados tienen malformaciones cardacas congnitas.
Adems, los nios con sndrome de Down son propensos a las infecciones
respiratorias y a enfermar de leucemia con una frecuencia 15 veces
mayor que la poblacin normal. En el ltimo decenio, los progresos en
la asistencia mdica han logrado que aumente espectacularmente la
supervivencia, as que muchos de estos pacientes llegan a la edad
adulta, aunque pocos alcanzan los 50 aos de edad. A pesar de estas
desventajas, muchos individuos con sndrome de Down llevan una vida
fructfera y productiva y pueden servirnos de inspiracin a todos
nosotros.
RIESGOS DE LAS TRISOMIAS AUTOSOMICAS. Las causas de las trisomas
autosmicas, como el sndrome de Down, se desconocen pero se han
invocado una serie de factores genticos y ambientales, como las
radiaciones, infecciones virales, los niveles hormonales y una
predisposicin gentica. Hasta la fecha, el nico factor que est
claramente relacionado con la aneuploida autosmica es la edad
avanzada de la madre. En efecto, hace ya 25 aos que se estableci
una relacin entre la edad de la madre y el Sndrome de Down, antes
de que se descubriera el sustrato cromosmico de este proceso. El
riesgo de engendrar nios con trisoma 21 es bajo cuando las madres
son jvenes, pero aumenta rpidamente pasados los 35 aos. A los 20
aos de edad, la posibilidad de tener un descendiente con el sndrome
de Down es del 0.05 %; a la edad de 35 aos ese riesgo se ha elevado
al 0.9 %, y a los 45 aos es del 3 % de todos los nacidos con
trisoma 21 (fig.1.8). Se ha comprobado la influencia de la edad
materna sobre otras aneuploidas, y es muy llamativa la relacin
entre una edad avanzada de la madre y la trisoma autosmica
(fig.1.9). Tambin se ha sostenido que la edad del padre es un
factor que influye en la trisoma, pero las pruebas de esto son poco
slidas, y esta relacin no est demostrada de un modo tajante.
Las pruebas de que la edad avanzada de la madre expone a la
descendencia a padecer aneuploida parten de los estudios sobre el
origen paterno o materno de los fenmenos de la no-disyuncin, los
cuales se corroboran mediante la tincin de las bandas cromosmicas
de los nios afectados y de ambos padres, y mediante los estudios
que utilizan la tcnica del ADN recombinante. En ocasiones, se
observan cromosomas que muestran variaciones de escasa importancia
que se evidencian por unas bandas muy destacadas. Examinando esos
cromosomas v sus bandas en los nios con trisoma y en sus padres, es
frecuente que pueda averiguarse el origen paterno o materno de la
no-disyuncin. En el caso de la trisoma 21, el fenmeno de la
no-disyuncin es de origen materno en un 94 % aproximadamente de los
casos y en el restante 6 % la no-disyuncin es de origen paterno. En
otras trisomas autosmicas estudiadas, la contribucin del padre es
de alrededor del 7%. En todas las trisomas, la inmensa mayora de
los fenmenos de no-disyuncin de origen materno ocurren en la
meiosis I.
La falta de disyuncin aumenta claramente en las mujeres que
llegan al final del perodo de la reproduccin, pero los mecanismos
que controlan este aumento siguen siendo oscuros. Un factor puede
ser la duracin de la meiosis femenina. En las mujeres todos los
ovocitos primarios se forman al comienzo del desarrollo, y todos
entran en la primera profase meitica antes de que nazca la mujer.
La meiosis I no finaliza hasta que se produce la ovulacin, de tal
modo que los vulos producidos a los 40anos de edad han estado en la
meiosis I durante ms de 40 aos. Durante este perodo, puede haber
errores metablicos o agentes ambientales que lesionen a la clula y
que originen la aneuploida. Sin embargo, no se sabe todava si la
edad del vulo tiene relacin directa con la mayor frecuencia de la
no-disyuncin.
Otro factor que se ha propuesto para explicar la mayor
incidencia de hijos aneuploides en las madres de edad avanzada est
relacionado con la interaccin entre el embrin que va a implantarse
en el tero y el ambiente que rodea a ste. Segn esta idea, la
interaccin embrin-tero da lugar normalmente al aborto espontneo de
los embriones cromosmicamente anormales, proceso que ha sido
llamado seleccin materna. Conforme aumenta la edad de la mujer,
este proceso pierde eficacia, y permite que se implanten y se
desarrollen embriones que son cromosmicamente anormales. Esta
segunda teora que trata de explicar la relacin entre la edad
avanzada de la madre y la descendencia aneuploide se denomina
seleccin materna relajada. .
ANEUPLOIDA DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES La incidencia de la
aneuploida en los cromosomas sexuales, tanto en las muertes
prenatales como en los recin nacidos, es ms elevada que la de los
autosomas. A diferencia del caso de los autosomas, donde la
monosoma es siempre mortal, la monosoma de! cromosoma X da origen a
un proceso viable. La monosoma del cromosoma Y (45,Y), en cambio,
es siempre mortal. En conjunto, la incidencia de las anomalas de
los cromosomas sexuales en los nacidos vivos es de 1 por 400 en los
varones y de 1 por 650 en las mujeres.
SINDROME DE TURNER (45, X). La monosoma del cromosoma X (45, X)
fue descrita como un trastorno cromosmico en 1959, pero los
caracteres citogenticos slo fueron el ltimo toque que se dio a una
labor detectivesca mucho mayor dentro de la gentica. En 1954, Paul
Polani, que trabajaba en las causas de las cardiopatas congnitas,
estudi a tres mujeres que padecan una anomala de la aorta que
habitualmente slo se observa en varones. Polani advirti que las
tres mujeres tenan tambin los rasgos fenotpicos descritos por vez
primera por Turner en 1938: estatura baja, pliegues cutneos
suplementarios en el cuello, y un desarrollo sexual rudimentario.
Examinando las clulas obtenidas por raspado de la mucosa de los
carrillos, Polani descubri que, al igual que los varones, estas
mujeres carecan de cromatina sexual o corpsculo de Barr. Al ver
esto, sospech que estas personas con sndrome de Turner podan estar
afectadas por los rasgos ligados a X con la misma frecuencia que
afectaban a los varones. Entonces reuni a un numeroso grupo de
mujeres que carecan de ovarios desarrollados, incluidas las del
sndrome de Turner, y las estudi en busca de daltonismo, un rasgo
que est ligado al sexo. Cuatro de las 25 mujeres estudiadas eran
daltnicas, un resultado que era mucho mayor de lo esperado en una
poblacin de mujeres y parecido a lo esperado en los varones. En un
artculo publicado en 1956, Polani sugera que las mujeres con
sndrome de Turner podan tener un solo cromosoma X y ser,
efectivamente, hemicgotas para los rasgos del cromosoma X. Despus
de un cuidadoso estudio citogentico, Polani y Charles Ford
publicaron un informe en 1959 confirmando que las mujeres de Turner
eran efectivamente 45,X. El descubrimiento de la base cromosmica
del sndrome de Turner es un ejemplo de uno de los hechos que ms
caracterizan a la investigacin cientfica; trabajar en un campo, en
este caso, las cardiopatas congnitas, es frecuente que produzca
hallazgos en otro campo distinto.
Las mujeres con sndrome de Turner son bajas, de trax ancho, con
mamas poco desarrolladas y tienen unos ovarios rudimentarios (Fig.
1.10). Al nacer destaca la hinchazn blanda de manos y pies, si bien
esto desaparece durante la lactancia.
Como describi Polani, estas personas tienen tambin un
estrechamiento o coartacin de la aorta. No existe un retraso mental
franco asociado a este sndrome, aunque hay pruebas de que el
sndrome de Turner se asocia a una capacidad disminuida para
interpretar las relaciones espaciales. Este trastorno cromosmico se
observa con una frecuencia de una mujer por cada 10 000 nacimientos
y, aunque las recin nacidas afectadas no tienen problemas que
pongan su vida en peligro, del 95 al 99 % de todos los embriones
45,X mueren antes de nacer. Se calcula que el 1% de todas las
concepciones son mujeres 45,X. Otro hecho notable de este sndrome
es que en el 75 % de todos los casos; el fenmeno de la no-disyuncin
se ha originado en el padre. Las consecuencias sobre el fenotipo
del cromosoma X nico de las pacientes con sndrome de Turner se
comprueba en los gemelos idnticos, uno de los cuales es 46,XX y el
otro 45,X. Esta situacin surge aparentemente despus de la
fecundacin y la formacin de gemelos por medio de la no-disyuncin
mittica. Estos gemelos (Fig. 1.11) se consideraban idnticos en base
a los grupos sanguneos y a la tincin de las bandas cromosmicas.
Ambos muestran diferencias considerables en cuanto a la talla, el
desarrollo sexual, la prdida de audicin, el desarrollo dentario y
la ejecucin de pruebas que miden numricamente el manejo y la
percepcin del espacio. Aunque algunos factores ambientales pueden
favorecer estas diferencias, es evidente el principal papel que
desempea el segundo cromosoma X en el desarrollo de una mujer
normal. Las observaciones realizadas en las personas con sndrome de
Turner indican que el segundo cromosoma X es necesario para el
desarrollo del ovario, para el crecimiento normal, y para el
desarrollo del sistema nervioso, La ausencia completa de un
cromosoma X, acompaada o no de un cromosoma Y es siempre mortal, lo
que subraya el papel del cromosoma X como elemento esencial del
cariotipo.
SINDROME DE KLINEFELTER (47, XXY). El fenotipo del sndrome de
Klinefelter fue descrito por vez primera en 1912, y la dotacin
cromosmica XXY fue publicada en 1939 por Patricia Jacobs y John
Strong. La frecuencia del sndrome de Klinefelter es aproximadamente
de 1 por cada 1000 varones en el momento de nacer. Los rasgos
fenotpicos de este sndrome no aparecen hasta la pubertad. Los
individuos afectados son varones, de estatura alta, atrofia
testicular con escaso desarrollo de caracteres sexuales
secundarios, son estriles y pueden presentar ginecomastia
(desarrollo de las glndulas mamarias) (Fig.1.12). Algunos pacientes
parecen tener una inteligencia algo subdesarrollada.
Un grupo considerable de los varones de Klinefelter son
mosaicos, teniendo dos lneas celulares, XY y XXY, en el organismo.
Alrededor del 60 % de los casos se deben a una no-disyuncin
materna, y se sabe que la edad avanzada de la madre aumenta el
riesgo de unos descendientes afectados. Otras formas del sndrome de
Klinefelter son las de los individuos con otras dotaciones
cromosmicas, como XXYY, XXXY y XXXXY. El mayor nmero de cromosomas
X en estos cariotipos aumenta la intensidad de las alteraciones del
fenotipo y acarrea un evidente retraso mental. SINDROME XYY (47,
XYY). En 1965, los resultados de una encuesta ctogentica realizada
por Patricia Jacobs sobre 197 varones recluidos en una institucin
cerrada por su comportamiento antisocial violento y peligroso
despert mucho inters en el mundo cientfico y en la prensa
sensacionalista. Los hallazgos indicaban que nueve de estos varones
(un 45% aproximadamente de los varones de la encuesta) tenan un
cariotipo XYY. Todos estos individuos XYY tenan una estatura
superior a la del promedio, todos padecan trastornos de la
personalidad, y siete de los nueve tenan una inteligencia
subnormal. Los estudios sucesivos indicaron que la frecuencia de
los varones XYY en la poblacin general era de 1 por cada 1000
varones en el momento de nacer (alrededor del 0.1 % de los varones
en la poblacin general, y que la frecuencia de los sujetos XYY en
las penitenciaras y los centros de salud mental era
significativamente mayor que en la poblacin no reclusa. Los
primeros estudiosos vincularon la tendencia al comportamiento
violento y criminal a la existencia de un cromosoma X adicional. De
hecho, esto significara que algunas formas de comportamiento
violento apareceran por una predisposicin gentica. En realidad, los
cariotipos XYY han sido utilizados en varias ocasiones como
argumentos legales de defensa (sin xito, hasta ahora) en los
juicios por actos criminales. La cuestin es sta: Existe realmente
una relacin causal entre el estado XYY y el comportamiento
criminal? No hay pruebas firmes en apoyo de esta relacin; en
realidad, la inmensa mayora de los varones XYY llevan una vida
normal en sociedad. Los estudios a largo plazo sobre la relacin
entre el comportamiento antisocial y el cariotipo 47, XYY han sido
abandonados por el temor a descubrir a alguien con un cariotipo 47,
XYY que tenga problemas de comportamiento y que podra inducir a que
los padres trataran de forma diferente a esos hijos, dando lugar a
la aparicin de problemas de conducta en una especie de profeca
plenamente autocumplida. Sin embargo, .hasta que no se hagan
estudios a gran escala y a largo plazo sobre este problema, la
pregunta seguir sin tener respuesta.
SINDROME XXX (47, XXX). Aproximadamente, 1 de cada 1000 mujeres
nace con tres copias del cromosoma X (Fig. 6.14). En la mayora de
los casos, estas mujeres son normales clnicamente, aunque hay algo
ms de esterilidad y de retraso mental en comparacin con la poblacin
general. En raros casos, se han descrito cariotipos 48,XXX y
49,XXXXX, acompaados de problemas del desarrollo sexual y de
retraso sexual intenso.
Aneuploida de los cromosomas sexuales: Algunas conclusiones
Se pueden sacar algunas conclusiones del estudio de los
trastornos de los cromosomas sexuales: Primero, para la
supervivencia es esencial que haya una copia al menos del cromosoma
X. Los embriones sin ningn cromosoma X (44,-XX y 45,OY) son
inviables y este cariotipo no se ha encontrado al estudiar los
abortos espontneos. Estos embriones deben ser eliminados incluso
antes de que el embarazo se diagnostique, lo que subraya el papel
del cromosoma X en el desarrollo normal. La segunda conclusin es
que la adicin de copias suplementarias de cromosomas sexuales
produce alteraciones del desarrollo y da lugar a problemas somticos
y mentales. Conforme aumenta el nmero de cromosomas sexuales en el
cariotipo, los trastornos se vuelven ms intensos, indicando que una
dotacin equilibrada de los cromosomas sexuales y de los productos
de los genes es esencial para el desarrollo normal, tanto de los
varones como de las mujeres. Las alteraciones en el nmero de
cromosomas sexuales proporcionan tambin nuevos argumentos
citogenticos en apoyo de la hiptesis de Lyon. Estudiando las clulas
de los individuos con anomalas de los cromosomas sexuales se
comprueba que el nmero de corpsculos de Barr coincide con el
previsto por la hiptesis de Lyon. Por ejemplo, en las mujeres son
sndrome de Turner (45,X) no se encuentra ningn corpsculo de Barr;
en los varones 47,XXY con sndrome de Klinefelter, se descubre un
corpsculo de Barr, a pesar de que el individuo afectado es varn. En
resumen, la regla general deducida a travs de estos casos es que el
nmero de corpsculos de Barr es uno menos que el nmero de cromosomas
X.
Feto con malformaciones severas:
defectos cardacos, labio leporino, paladar hendido, defectos del
esqueleto y otros.
Fig. 1-1 . Triploida .
Fig. 1.2 No disyuncin en la primera divisin meitica (a la
izquierda) y en la segunda (a la derecha)
Fig. 1.3 : Espectro amplio de aberraciones cromosmicas en fetos
humanos
Fig. 1.4: Trisoma 13: lactante mostrando fisura labiopalatina y
ojos pequeos. A la derecha se observan las manos con
polidactilia.
Fig. 1.5: trisoma 18. Se observa implantacin baja de las orejas
y uno o ms dedos en flexin. Micrognatia.
Fig. 1.8: Relacin entre la edad de la madre y la incidencia del
Sndrome de Down.
Fig.1.9: Relacin entre la edad de la madre y la incidencia de
trisomas autosmicas
Fig. 1.11 : Gemelas monocigticas. La nia gemela de la izquierda
tiene Sndrome de Turner, 45,X. La nia de la derecha tiene una
dotacin 46,XX.
Fig. 1.10: mujeres con sndrome de Turner
Fig. 1.6 : Cariotipo de una nia con Sndrome de Down (Trisoma del
par 21)
Fig. 1.7: Fotografas de nios con Sndrome de Down. En A y B se
observan hendiduras palpebrales oblicuas, epicanto, protrusin de la
lengua. En C mano ancha con pliegue transversal nico o pliegue
simiesco.
A
B
C
Fig. 1.12: Hombre con Sndrome de Klinefelter. (47, XXY)
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