UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT- ANNEE: 2008 THESE N°: 60 L L e e s s e e s s s s a a i i s s c c l l i i n n i i q q u u e e s s : : c c a a d d r r e e g g e e n n e e r r a a l l , , a a p p p p o o r r t t d d ’ ’ i i n n t t e e r r n n e e t t , , a a s s p p e e c c t t s s r r e e g g l l e e m m e e n n t t a a i i r r e e s s e e t t e e x x p p e e r r i i e e n n c c e e m ma a r r o o c c a a i i n n e e THESE Présentée et soutenue publiquement le :……………………….. PAR Mlle. Halima SEBBAR Née le 15 Juin 1979 à Casablanca Pour l'Obtention du Doctorat en Pharmacie MOTS CLES: Essais cliniques – Recherche biomédicale – Bonnes pratiques cliniques – Cahier d’observation électronique – Consentement éclairé – éthique. JURY Mr. Y. CHERRAH PRESIDENT Professeur de Pharmacologie Mr. J. TAOUFIK RAPPORTEUR Professeur de Chimie Thérapeutique Mr. A. BENOMAR Professeur de Neurologie Mr. R. ABOUQAL Professeur de Réanimation-Médicale Mr. M. BENMIMOUN Membre Associé JUGES
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Figure 22 : Répartition des protocoles selon leurs natures ....................................... 126
Figure 23 : Répartition des protocoles selon les différents secteurs.................... 126
Figure 24 : Nombre de protocoles par classe thérapeutique .................................... 127
Figure 25 : Essais en France par spécialité ......................................................................... 128
Figure 26 : Répartition des protocoles selon les quatre phases .............................. 128
Figure 27 : Organigramme du CRECET ............................................................................. 144
Figure 28 : La gestion des projets des essais cliniques par le CRECET ........... 146
Tableau 1 : Principales composantes des validités internes et externes et
de la pertinence clinique d’un résultat ................................................................................ 37
Tableau 2 : Les principaux biais de l’essai thérapeutique .............................................. 38
Tableau 3: Tableau résumant les différentes prestations réalisées au cours
d’un essai clinique et les éléments budgétaires correspondants
à prendre en compte .................................................................................................... 41
Tableau 4 : Comparaison entre un essai clinique classique et un essai en ligne. .................................................................................................................................................................... 59
Tableau 5 : Présentation sous forme d’un tableau des deux thèmes qui
orientent les 10 règles du code de Nuremberg. ........................................... 84
Tableau 6: Nombres d’autorisations délivreés par la DMP entre 1999-2007 ..... 111
Tableau 7 : Tableau comparatif du nombre de protocoles soumis au CERBC
et au comité d’éthique en France ...................................................................... 129
Liste des tableaux
AMIP : Association Marocaine de l’Industrie Pharmaceutique.
AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé.
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché.
ARC : Attaché de Recherche Clinique.
BPC : Bonnes Pratiques Clinique.
CCPPRB : Comité Consultatif de Protection des Personnes Participant à la Recherche Biomédicale.
CPP : Comité de Protection des Personnes.
CNIL : Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés.
CPS : Carte de Professionnel de la santé.
CRECET : Centre de recherché en épidémiologie clinique et essais thérapeutique.
CRF : Case Report Form = Cahier d’observation
CRO : Contact Research Organisation
DMP : Direction du Médicament et de la Pharmacie.
EMEA : European Agency for the Evaluation of medicinal products
FDA : Food and Drug Administration.
FMC : Formation Medical Continue.
ICH : Conférence Internationale d’Harmonisation Pharmaceutique.
IFPMA : International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and
Associations
LBRCE : Laboratoire de biostatistique de recherche clinique et d’épidémiologie.
LNCM : Laboratoire Nationale de Contrôle des Médicaments.
CHAPITRE I : DONNEES GENERALES SUR LES ESSAIS CLINIQUES .................. 4
I- Définition et historique ........................................................................................................................... 5
I-1- Définition d’un essai clinique .................................................................................................... 5
I-2- Approche historique des essais cliniques .............................................................................. 5
II- Les différentes phases des essais cliniques ................................................................................. 8
II-1- Phase I .................................................................................................................................................. 11
II-2- Phase II ................................................................................................................................................. 12
II-3- Phase III ............................................................................................................................................... 14
II-4- Phase IV ............................................................................................................................................... 14
III- Les différents types de l’étude clinique ...................................................................................... 16
III-1- Essai ouvert ou en aveugle ....................................................................................................... 16
IV- Les acteurs de l’étude clinique ........................................................................................................ 25
IV-1- Le promoteur .................................................................................................................................. 25
IV-3- Le sous-traitant ou Contract Research Organization (CRO) .................................... 27
IV-4- Le moniteur ..................................................................................................................................... 29
IV-5- Assistant de Recherche Clinique (ARC) ........................................................................... 30
Table des matières
IV-6- Technicien de Recherche Clinique (TEC) ........................................................................ 31
IV-7- Le coordinateur ............................................................................................................................. 31
IV-8- Le pharmacien hospitalier ........................................................................................................ 31
IV-9- Les participants à l’étude .......................................................................................................... 32
V- Les documents de l’étude clinique .................................................................................................. 35
V-1- La brochure de l'investigateur .................................................................................................... 35
V-2- Le protocole ....................................................................................................................................... 35
V-3- Le cahier d'observation (CRF) ................................................................................................... 36
V-4- Les procédures opératoires standards (SOP) ....................................................................... 36
V-5- Le rapport d’étude ........................................................................................................................... 36
VI- La lecture critique d’un essai clinique ........................................................................................ 37
VII- Le coût d’un essai clinique .............................................................................................................. 39
CHAPITRE II : ESSAI CLINIQUES ET INTERNET ................................................................. 44
II- La gestion des essais cliniques via internet ................................................................................ 45
II-1- Le recrutement des patients ......................................................................................................... 45
a- En France ............................................................................................................................................ 46
b- Aux Etats-Unis .................................................................................................................................. 46
c- Confidentialité des données ........................................................................................................ 48
d- Les répertoires des essais cliniques sur internet .................................................................. 55
II-2- Les types d'essais adaptés à une gestion par l'Internet ................................................. 57
III-1- Définition et intérêt du E-CRF ........................................................................................... 58
III-2- Mode de fonctionnement....................................................................................................... 60
a- Différents éléments pour optimiser l’ergonomie des cahiers de recueil ......................... 60
b- La sécurité des données ................................................................................................................ 62
c- Exemples de systèmes présents sur le marché .................................................................... 62
III-3- Avantages pour les différents acteurs des essais cliniques ........................................ 65
a- Pour le promoteur ............................................................................................................................ 65
b- Pour l'investigateur ......................................................................................................................... 67
c- Pour l'ARC.......................................................................................................................................... 68
d- Pour le Data Manager .................................................................................................................... 71
e- Pour le pharmacien hospitalier .................................................................................................. 71
IV- Réglementations et contraintes ..................................................................................................... 72
a- En Europe ............................................................................................................................................ 72
b- Aux Etats-Unis .................................................................................................................................. 74
c- La signature électronique ............................................................................................................. 75
IV-2- Harmonisation des essais cliniques .................................................................................. 79
CHAPITRE III : CADRE LEGISLATIF ET ETHIQUE DE LA RECHERCHE
II- Les principes de l’éthique dans la recherche biomédicale ................................................ 87
II-1- Le respect de la personne.......................................................................................................... 88
II-2- Les principes de bienfaisance et de non-malfaisance .................................................. 88
II-3- Le principe de justice ................................................................................................................. 88
II-4- Le comité d’éthique .................................................................................................................... 89
III- Le consentement éclaire du patient .............................................................................................. 91
IV- Réglementation des essais cliniques ........................................................................................... 92
IV-1- En Europe .......................................................................................................................................... 92
a- La directive européenne 2001/20/CE ..................................................................................... 93
b- Les Bonnes pratiques cliniques ................................................................................................. 93
c- ICH- Conférence Internationale d’Harmonisation ............................................................ 95
d- Agence européenne des médicaments .................................................................................... 95
IV-2- En France ......................................................................................................................................... 98
IV-3- En Afrique ....................................................................................................................................... 101
CHAPITRE IV : EXPERIENCE DU MAROC ................................................................................ 103
I- Generalites sur la recherche au Maroc ........................................................................................ 104
III- Le promoteur .......................................................................................................................................... 111
IV- Réglementation et éthique ............................................................................................................... 113
Figure 5: Représentation schématique d’un essai croisé. [11]
A mi-parcours, les patients d’un groupe de traitement croisent pour
rejoindre l’autre groupe de traitement. A la fin, tous les patients seront passés
par chaque groupe de traitement. L’ordre d’administration des traitements crée
deux groupes dont l’effectif est égal à la moitié du nombre de patients inclus
dans l’essai.
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
21
Figure 6: Randomisation : plan de l’essai [51]
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
22
III-12- Autres types d’études
a- Essai pilote
L’essai pilote se dit d’un essai clinique comparatif réalisé sans que l’on
puisse réellement calculer l’effectif des sujets ou des malades à inclure dans
l’essai,
- soit parce qu’on ne sait pas quelle hypothèse formuler,
- soit qu’on ne connaît pas la reproductibilité ou la stabilité dans le temps
du critère principal d’évaluation de l’essai.
L’effectif de patients peut être empiriquement déterminé s’il n’existe aucun
moyen de le calculer et en l’absence totale de données existantes dans la
littérature. C’est une étude pilote qui servira principalement à évaluer la
pertinence et les caractéristiques du critère principal d’évaluation, ce qui permet,
dans l’étude suivante, de réellement calculer l’effectif de l’essai.
e- Essai pivot
L’essai pivot (de l’Anglais : pivotal study) caractérise un essai clinique
capital pour le développement d’un médicament.
La présence de cet essai est indispensable dans le dossier d’enregistrement
(AMM) du médicament.
Les essais de phase III (et certains de phase II) sont aussi des essais pivots. [7]
f- Les essais mono ou multicentriques
Quel que soit le type d’essai, il est possible de le réaliser dans un centre ou
dans plusieurs centres : essai mono ou multicentrique.
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
23
Souvent, un seul centre n’est pas en mesure de trouver un nombre suffisant
de malades susceptibles d’entrer dans l’étude, c’est pourquoi il fait appel à
plusieurs centres qui adoptent le même protocole, l’essai pouvant être régional,
national, ou international. [7, 55]
En conclusion, l’essai clinique prospectif, comparatif, randomisé, en
double aveugle constitue l’outil d’évaluation de l’efficacité thérapeutique le plus
fiable, particulièrement s’il porte un nombre “suffisant” de sujets.
g- Méta-analyse ("meta-analysis")
Inventée au début des années 70 par Glass et Smith qui cherchaient à
démontrer l’efficacité des psychothérapies, la méta-analyse est un ensemble de
techniques permettant une synthèse quantitative reproductible, des
informations produites par toutes les études concernant une question précise.
La méta-analyse est une synthèse systématique puisqu’elle implique une
recherche exhaustive de tous les essais publiés et non publiés, ainsi qu’une
synthèse quantifiée se basant sur des calculs statistiques permettant une
estimation précise de la taille de l’effet du traitement. [57, 58]
Elle permet de réunir un nombre important de patients et d'événements
pour arriver à des conclusions plus solides que ne le permettaient les études
individuelles. Il est tenu compte dans une méta-analyse des résultats de l'analyse
combinée, mais aussi de l'hétérogénéité des résultats des études individuelles.
La méta-analyse n'est applicable que si différentes études utilisent des
stratégies identiques et fournissent des données quantitatives semblables.
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
24
La variabilité entre les études se situe aussi bien au niveau de leur qualité et
de la théorie qui supporte les hypothèses formulées que de la conception des
expériences et des méthodes statistiques qui permettent d'interpréter les résultats. [59]
Les deux types de méta-analyse :
- Méta-analyse sur des données résumées :
Présente l’approche traditionnelle ou les calculs se font à partir du résultat
de chacun des essais.
- Méta-analyse sur des données individuelles :
Les bases de données des essais sélectionnés sont rassemblées en une seule.
La covariable «essai» est ajoutée. La démarche est plus lourde, les techniques
d’analyse comprennent l’ensemble des méthodes multivariées, et d’autres en
cours de développement. [12]
Les étapes d’une méta-analyse :
La réalisation d’une méta-analyse passe par plusieurs étapes :
- la définition de l’objectif de la méta-analyse en précisant la maladie, le
type de traitement, les critères de jugement envisagés et le type de patients ;
- A partir de l’objectif et a priori, établir la liste des critères que devront
remplir les essais à inclure dans la méta-analyse ;
- la recherche de tous les essais publiés et non publiés, pouvant
correspondre aux essais recherchés ;
- l’élimination des études dont la qualité méthodologique ne garantit pas
suffisamment l’absence de biais ;
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
25
- la sélection des essais en appliquant les critères préétablis et en justifiant
les exclusions ;
- Recueillir et synthétiser dans des tableaux les caractéristiques des essais.
Faire appel aux investigateurs pour obtenir les données manquantes et confirmer
les données retenues pour la méta-analyse ;
- l’estimation de l’effet du traitement sur les critères de jugement en
utilisant des techniques statistiques adaptées lorsque cela est possible (données
suffisantes et disponibles) ;
- Confronter les différentes options par des analyses de sensibilité ;
- Réaliser les analyse en sous-groupes prévues a priori ;
- Si nécessaire rechercher les causes d’une hétérogénéité ;
La lecture critique d’une méta-analyse doit d’une part vérifier que ces
différentes étapes ont été suivies et correctement réalisées et d’autre part vérifier
la concordance entre les résultats et les conclusions des méta-analyses. [58]
IV- LES ACTEURS DE L’ETUDE CLINIQUE
IV-12- Le promoteur
Le promoteur est la personne physique ou morale qui prend l’initiative
d’une recherche biomédicale. Pour sa réalisation, il désigne un ou plusieurs
investigateurs, médecins justifiants d’une expérience appropriée, chargés de
surveiller et diriger l’essai clinique.
Le promoteur est, pour la loi, responsable de la recherche. Il est donc
soumis à de nombreuses obligations légales. Il garantit que les conditions
matérielles et techniques adaptées à l’essai et compatibles avec les impératifs de
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
26
sécurité sont mises en place. Il assure l’indemnisation de personnes participantes
à la recherche en cas de dommage imputable à sa faute. Pour cela il souscrit à
une assurance en responsabilité civile avant le début de l’essai.
Le promoteur est aussi responsable devant les autorités administratives du
bon déroulement de l’essai clinique et de la diffusion de toute information
relative à la sécurité des personnes se prêtant à la recherche. [60]
Il peut déléguer une part de ses travaux à une «tierce partie», société de
service ou institution spécialisée dans la recherche clinique, toute en gardant sa
responsabilité de la qualité dont il s’assure en faisant auditer le tiers délégué[13].
IV-13- L’investigateur
L’investigateur est un médecin (ou dentiste) qui dirige et surveille la
réalisation pratique de l’étude clinique. Il possède les connaissances, la
formation et l’expérience nécessaires pour réaliser l’essai de façon appropriée, il
peut déléguer des taches importantes de l’essai à des membres de son équipe
(assistants, internes, infirmières, secrétaires, personnel des laboratoires et des
unités d’exploration) tout en supervisant leurs travaux, en s’assurant de leur
compétence ainsi que leur disponibilité, mais tout en gardant sa responsabilité. Il
est responsable de :
- Evaluer le recrutement potentiel.
- Mettre à disposition de l’étude l’équipement et le personnel nécessaire.
- Remettre au promoteur son curriculum vitae à jour.
- Signer le protocole de l’étude avec le promoteur.
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
27
- Accomplir les obligations réglementaires locales auprès du comité
d’éthique ou des autorités administratives.
- Informer les participants et obtenir leur consentement éclairé écrit.
- Connaître le (les) traitement(s) étudié(s).
- Recueillir et déclarer les évènements indésirables graves.
- Mettre à disposition du promoteur, du moniteur et des autorités
concernées toutes les données de l’étude et leur interprétation.
- Surveiller la gestion des unités thérapeutiques (possibilité de déléguer
cette responsabilité au pharmacien hospitalier)
- Archiver tous les documents de l’étude pendant 15 ans [61, 13].
IV-14- Le sous-traitant ou Contract Research Organization
(CRO)
Les CRO sont des Sociétés spécialisées dans la mise en place, la gestion et
la réalisation des essais cliniques, ils sont devenus les partenaires privilégiés des
laboratoires. Ils interviennent à la fois dans la définition du protocole de l'essai,
la sélection des sites investigateurs, le recrutement des patients, le
développement du cahier d’observation, le recueil et le traitement des
informations [62].
Le promoteur peut alors déléguer une partie ou la totalité des tâches et
fonctions liées à l’essai à un CRO, mais il demeure toujours responsable de la
qualité et de l’intégrité des données relatives à l’essai. Le CRO doit mettre en
place des systèmes d’assurance de contrôle de la qualité.
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
28
Toutes les tâches et fonctions qui ont été déléguées à un CRO et que celui-
ci a accepté doivent être précisées par écrit, tandis que celles non expressément
déléguées demeurent sous la responsabilité du promoteur [13].
Tous les points concernant un promoteur s’appliquent également à un CRO
dans la mesure où un CRO a accepté d’exécuter les tâches et fonctions d’un
promoteur.
Les CRO opèrent sur tous les continents. Le chiffre d’affaires du secteur
croît de près de 20 % par an. Il a atteint 15,4 milliards de dollars en 2006. [63]
Figure 7 : Principaux organismes de recherche sous contrat (CRO) [63]
Une récente étude de la société Frost & Sullivan soulève trois raisons
principales pour lesquelles les entreprises trouvent avantage à externaliser
certaines de leurs activités de recherche et de développement :
- manque d'expertise interne ou d'infrastructures (particulièrement pour
les entreprises de biotechnologies) ;
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
29
- augmentation des coûts de développement des médicaments ;
- directives réglementaires rigoureuses tout au long du processus de
développement et de mise sur le marché du médicament. [64]
IV-15- Le moniteur
Le moniteur est la personne chargée de visiter l’investigateur pour
superviser le déroulement de l’étude, s’assurer du respect du protocole, des
Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) et des obligations réglementaires, vérifier
l’exactitude des données reportées dans les cahiers d’observation. Il est mandaté
par le promoteur dont il est soit un salarié soit un prestataire. Il doit posséder la
formation appropriée ainsi que les connaissances scientifiques ou cliniques
requises pour bien surveiller le déroulement de l’essai [13].
Il est responsable de :
- Informer l’investigateur et son équipe sur l’étude.
- Assurer un lien entre le promoteur et l’investigateur.
- S’assurer de l’adéquation du site et du personnel.
- S’assurer de l’obtention du consentement éclairé pour tous les
participants.
- Comparer les cahiers d’observations avec les documents sources.
- Vérifier la gestion des unités thérapeutiques.
- S’assurer que l’investigateur conserve les documents essentiels.
- Transmettre au promoteur un rapport écrit de tout contact avec
l’investigateur. [65]
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
30
IV-16- Assistant de Recherche Clinique (ARC)
Un ARC est une personne employée par le laboratoire pharmaceutique ou
la CRO, possédant en plus des qualités de rigueur, d’organisation et de ténacité,
un sens de la diplomatie, il est chargé, après une formation opérationnelle
spécifique, du monitoring des études cliniques.
Pas forcement médecin l’ARC :
- réalise les visites initiales d'évaluation des investigateurs et participe à
l'organisation et à la tenue de leurs réunions d'information;
- prend en charge les visites de mise en place et le suivi des essais
cliniques auprès des centres d'investigation et gère le stock des
médicaments utilisés pendant l'étude ;
- détecte les problèmes rencontrés par les investigateurs, recueille les
cahiers d'observation, contrôle les données récoltées par rapport aux
données sources, supervise leur correction le cas échéant, puis les
transmet au Data Management ;
- En fin d'étude, il assure la clôture des centres.
Ainsi, la mission principale de l’ARC est de résoudre en temps réel toutes
les difficultés rencontrées au cours de l’essai depuis la phase d’inclusion jusqu’à
la fin du suivi de tous les patients, afin d’assurer la meilleure qualité possible
des données recueillies.
La dénomination ARC peut être synonyme du moniteur bien que chez
certains promoteurs il puisse y avoir une certaine hiérarchie entre les deux, le
moniteur étant secondé par un ou plusieurs ARC. Chez d’autres promoteurs on
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
31
distingue la hiérarchie ARC manager encadrant une équipe chargé du
monitoring, ARC senior (confirmé et pouvant travailler de façon autonome), et
ARC junior (débutant travaillant sous le tutorat d’un senior) [13].
IV-17- Technicien de Recherche Clinique (TEC)
Le Technicien de Recherche Clinique est un acteur important de la
recherche, il assiste l’investigateur dans la réalisation pratique de l’étude, en
appliquant les techniques de recherche sur le vivant dans le respect des bonnes
pratiques cliniques.
IV-18- Le coordinateur
Lorsqu'une recherche biomédicale est réalisée simultanément par plusieurs
investigateurs (étude multicentrique), un de ces investigateurs est désigné par le
promoteur "coordonnateur de l'étude". Il a la responsabilité de soumettre le
protocole à l'avis d'un comité d’éthique et de communiquer cet avis au
promoteur et aux autres investigateurs de l'étude. En cours d'étude, il coordonne
le travail du Comité de Direction de l'étude et à la fin de l'étude, il prend la
responsabilité des résultats en signant le rapport final de l'étude [66].
IV-19- Le pharmacien hospitalier
C’est à la fin des années 1980 que le pharmacien hospitalier a trouvé une
place réglementaire dans la gestion des essais cliniques en France. Il s’est ajouté
une nouvelle mission comprenant la réception des unités de traitement et la
dispensation nominative de ces médicaments en développement. Des procédures
de traçabilité dans le circuit de ces médicaments ont été élaborées, encadrées par
des bonnes pratiques et plus récemment par une harmonisation européenne. Le
pharmacien a aussi dû se former à la méthodologie et à l’éthique. [6]
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
32
Une étude de cohorte observationnelle, monocentrique, basé sur un
questionnaire conduite de manière prospective à la pharmacie à usage interne de
l’Hôpital européen George Pompidou en 2005, et dont l’objectif était d’évaluer
la satisfaction des patients, des investigateurs et des promoteurs vis-à-vis du
service pharmaceutique rendu dans la gestion des essais cliniques, afin
d’identifier des axes d’amélioration, a montré que les patients, les investigateurs
ainsi que les promoteurs sont globalement satisfaits du service pharmaceutique
rendu dans le cadre des essais cliniques avec la nécessité de la mise en place
d’un conseil pharmaceutique lors de la dispensation, pour améliorer la prise en
charge du patient et soulager l’investigateur des informations sur la présentation
des traitements, leurs conservations et leurs modalités d’administration, ainsi
que la nécessité de l’informatisation de la gestion et de la dispensation des
produits en essais pour éviter certaines erreurs, notamment de recopiage.[14, 15]
IV-20- Les participants à l’étude
Ce sont des personnes, malades ou saines, volontaires pour être incluses
dans une recherche, dans les conditions décrites par la loi. En compensation des
contraintes subies, une petite indemnité peut être prévue par le laboratoire.
Toute personne participante doit être préalablement informée sur l’étude et doit
donner son consentement éclairé. [60]
IV-21- L’auditeur
L’auditeur est une personne, mandaté par le promoteur et qui peut être soit
un membre de son personnel (auditeur interne) soit un prestataire de service
(auditeur externe). Il est chargé de :
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
33
- Vérifier l’authenticité et la fiabilité des données recueillies lors d’une
étude clinique ;
- Dresser un bilan descriptif de la qualité de la réalisation d’une étude
clinique ;
- Vérifier l’application des Procédures Opératoires Standards (SOP). [13]
IV-22- L’inspecteur
L’inspecteur est une personne mandatée par les autorités administratives
pour :
- Vérifier l’authenticité et la fiabilité des données recueillies puis
analysées et rapportées dans le cadre d’une étude clinique ;
- S’assurer du respect de la réglementation en vigueur ;
- Donner un avis sur la recevabilité des données, et établir un rapport.
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
34
Figure 8: Les acteurs d’un essai clinique [13]
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
35
V- LES DOCUMENTS DE L’ETUDE CLINIQUE
V-6- La brochure de l'investigateur
La brochure de l'investigateur (BI) est une compilation de données
cliniques et non cliniques sur les produits de recherche, pouvant servir à l’étude
de ceux-ci sur des sujets humains. Son but est de fournir aux investigateurs et
aux autres intervenants participant à l’essai des renseignements leur permettant
de mieux comprendre la raison d’être de nombreuses caractéristiques clés du
protocole (doses, fréquence/intervalle des doses, modes d’administration et
méthodes de surveillance concernant l’innocuité) et de se conformer à ces
exigences. La BI contient également des conseils sur la façon d’assurer la
gestion clinique des sujets participant à l’essai clinique. L’information doit être
présentée de façon concise, simple, objective, équilibrée et non promotionnelle
de manière à ce qu’un clinicien ou un investigateur éventuel puisse la
comprendre et faire sa propre évaluation non biaisée des risques et des avantages
associés à l’essai proposé. C’est pourquoi une personne possédant des
qualifications d’ordre médical doit généralement participer à la rédaction de la
BI, mais le contenu de cette dernière doit être approuvé par les spécialistes qui
ont produit les données décrites. Les informations doivent être mises à jour
durant l'essai en fonction d'éventuelles données nouvelles [67].
V-7- Le protocole
Un protocole est un plan d’étude spécifique à chaque essai clinique. Le
plan est soigneusement élaboré aussi bien pour garantir la santé des participants
que pour apporter des réponses aux questions spécifiques que se pose la
recherche. Un protocole décrit le type d’individus qui peuvent participer à
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
36
l’essai, le calendrier des examens, les procédures, les médicaments, et les
posologies, ainsi que la durée de l’étude. [46] Il est élaboré en commun par le
promoteur (son représentant, le moniteur), les investigateurs, et des
méthodologistes, sa qualité garantit la valeur scientifique de l’essai. Il est le
texte de référence à respecter scrupuleusement. Une fois accepté par les
participants, il ne peut donner lieu à la moindre interprétation personnelle. [4]
V-8- Le cahier d'observation (CRF)
C’est un relevé qui décrit dans le protocole, des données et autres
informations concernant chaque personne participante à un essai. Les données
peuvent être enregistrées sur tout support, y compris sur support magnétique ou
optique, à condition que le système soit fiable et qu'il permette la vérification.
[68]
V-9- Les procédures opératoires standards (SOP)
Les procédures opératoires standard sont des instructions permanentes,
détaillées et écrites, du promoteur pour la gestion d'essais cliniques. Elles
fournissent un cadre de travail général uniforme, en conformité avec les Bonnes
Pratiques Cliniques et les obligations réglementaires locales. [68]
V-10- Le rapport d’étude
Le rapport d’étude est un document décrivant les résultats cliniques et
statistiques de l’étude et leur interprétation, et apportant des conclusions sur les
objectifs principaux et secondaires définis en début d’étude [61].
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
37
VI- LA LECTURE CRITIQUE D’UN ESSAI CLINIQUE
Devant la profusion des informations, La lecture critique d’un compte
rendu d’essai thérapeutique pour la pratique médicale à pour but de déterminer
si les résultats présentés apportent la démonstration de l’intérêt clinique du
traitement évalué. Elle doit permettre de sélectionner rapidement l’information
pertinente.
Pour cela, l’analyser se fait selon trois dimensions [16] (Tableau 1),
Tableau 1. Principales composantes des validités internes et externes
et de la pertinence clinique d’un résultat. [69]
Validité interne
- Absence de biais
- Réalité statistique du résultat
- Résultat issu d’une démarche hypothéticodéductive
méthodologiquement valide
Cohérence externe
- Résultat confirmé par au moins un autre
- Méta-analyse sans hétérogénéité
- (cohérence avec les données fondamentales : biologiques,
épidémiologiques, physiopathologiques,…)
Pertinence clinique
et extrapolabilité
- Taille du bénéfice cliniquement pertinente
- Précision de l’estimation suffisante pour éliminer un effet trop petit pour être cliniquement pertinent
- Critère pertinent et correspondant à un objectif thérapeutique
- Comparateur adapté
- Définition de la pathologie et patients représentatifs de ceux vus en pratique médicale courante
- Contexte de soins similaire à celui de la pratique courante
La validité interne : permet de s’assurer que le résultat obtenu reflète
bien la réalité et qu’il n’est pas dû à un biais ou au hasard. De plus, le résultat
doit être issu d’une démarche hypothético-déductive pour être valide sur un plan
méthodologique (essai de confirmation).
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
38
Les principaux biais pouvant affecter un essai thérapeutique :
Tableau 2 – Les principaux biais de l’essai thérapeutique [17, 70]
Biais Origine du biais Contrôle du biais
Biais de
confusion
Le biais de la confusion est la conséquence des
différents «facteurs confondant» connus sous les
termes d’évolution spontanée de la maladie,
d’effet placebo, d’effet médecin et de
phénomène de régression à la moyenne
L’essai comparatif, comportant un
groupe contrôle utilisé comme
référence pour la mesure de l’effet
du traitement permet de prendre
en compte les facteurs de
confusion.
Biais de
sélection
Le biais de sélection correspond à une
attribution subjective des traitements aux
malades. Une différence entre les deux groupes
peut alors apparaître en dehors de tout effet
traitement.
La randomisation a pour but
d’éviter le biais de sélection en
créant deux groupes comparables
en moyenne.
Biais de
suivi
Un biais de suivi survient lorsque les deux
groupes ne sont pas suivis de la même manière
au cours de l’essai. La comparabilité initiale est
alors détruite et une différence peut apparaître
en dehors de tout effet traitement.
Le double insu est un élément
central pour empêcher l’apparition
de ce biais.
Biais
d’évaluation
Le biais d’évaluation survient quand la mesure
du critère de jugement n’est pas réalisée de la
même manière dans les deux groupes.
Le double insu limite le risque de
biais d’évaluation.
Biais
d’attrition
Le biais d’attrition survient quand des patients
randomisés sont écartés de l’analyse. Les
patients inclus mais non analysés correspondent
soit à des perdus de vue, soit à des données
manquantes, ce qui rend dans les deux cas le
critère de jugement principal manquant.
Tous les patients randomisés
doivent être inclus dans l’analyse
Le taux de perdu de vue doit être
proche de zéro.
L’analyse en « per-protocole » où les patients
inclus à tort, traités par erreur avec un mauvais
traitement, ayant arrêté le traitement de l’étude
ou ayant reçu des traitements concomitants sont
exclus de l’analyse conduit à une destruction
non aléatoire de la comparabilité initiale des
groupes.
Pour éviter ce biais, l’analyse doit
être réalisée en intention de traiter.
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
39
La cohérence externe : permet de s’assurer que le résultat pris en
considération n’est pas unique en son genre mais qu’il s’intègre dans un cadre
logique: le résultat est-il confirmé par d’autres, et est-il cohérent avec les
connaissances fondamentales, épidémiologiques… En général, un résultat n’est
pas interprété de manière isolée, mais mis en perspective par rapport aux autres
de même nature, par exemple par la méta-analyse.
La pertinence clinique : permet de s’assurer que le résultat de l’essai
correspond à un effet suffisamment important et concernant un critère
cliniquement pertinent. L’estimation de la taille de l’effet est suffisamment
précise pour pouvoir raisonnablement éliminer un effet de trop petite taille, sans
intérêt en pratique. L’effet a été déterminé par rapport à un comparateur adapté,
placebo ou traitement de référence validé. Les patients de l’essai doivent être
représentatifs des patients vus en pratique médicale courante afin d’assurer
l’extrapolabilité du résultat: même définition de la maladie, pas de sélection
excessive sur le sexe, l’âge, les comorbidités… En particulier, ils ne doivent pas
avoir été sur-sélectionnés. [69]
VII- LE COUT D’UN ESSAI CLINIQUE
La commercialisation d'un nouveau produit pharmaceutique est
extrêmement onéreuse, le coût moyen a passé de 800 millions de dollars, il y a
quelques années, à plus d’un milliard actuellement.
Ce coût très élevé et en croissance est du non seulement à la découverte
proprement dite, mais surtout à la complexité du processus d'innovation
pharmaceutique qui se déroule en plusieurs phases (Annexe 1), et à son taux
élevé d’échec : il faut étudier environ 10 000 molécules pour en développer
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
40
4,2%10,7%
23,3%
23,3%11,1%
6,8%
31,9%
Pré-clinique
Phase I
Phase II
Phase III
Dossier d'AMM
Phase IV
Divers
finalement une, ainsi que le temps nécessaire pour obtenir l’agrément du
produit, mais il est du particulièrement au coût croissant des essais cliniques
qui représentent 64% du budget total de recherche d'un nouveau médicament.
[71, 72]
Les coûts moyens de développement d’une nouvelle molécule se
répartissent inégalement entre les différentes étapes du processus d’innovation.
Au terme d’une première étape qui comprend le criblage des molécules,
leur mise en production et la phase des essais pré-cliniques, il ne reste que 250
molécules sur les 10 000 étudiées au départ. Cette première étape représente
environ 32 % des dépenses (Figure 9).
La deuxième étape, comprenant les trois phases des essais cliniques, se
caractérise par des coûts croissants : 7 % pour la première phase, 11 % pour la
seconde et 23 % pour la troisième. Les phases d’essais cliniques II et III
représentent un tiers de l’ensemble des coûts de recherche et développement du
médicament. [71]
Figure 9: Répartition des coûts de développement des médicaments [73]
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
41
Gérer les besoins en ressources et prévoir précisément les coûts d'un essai
clinique à grande échelle peut se révéler une tâche colossale, ainsi lorsqu’un
laboratoire promoteur programme un essai clinique, il doit prendre en compte de
nombreux éléments budgétaires (Tableau 4) [74].
Tableau 3: Tableau résumant les différentes prestations réalisées au cours d’un essai
clinique et les éléments budgétaires correspondants à prendre en compte. [74].
PRESTATIONS ELEMENTS BUDGETAIRES
à prendre en compte
Relations avec les experts
Honoraires des experts, frais de déplacements.
Protocole Temps interne de conception et de rédaction, Comité de relecture, honoraires de consultation extérieure, coûts administratifs, impression des documents.
Cahier d’observation Création maquette spécifique, temps interne de réalisation, comité de relecture, impression des documents.
Documents Ensemble des documents BPC à imprimer, enveloppes de randomisation, achat de valisettes de présentation, manutention, enveloppes prétimbrées, disquettes.
Produits expérimentaux Coût de fabrication, coût d’analyse, étiquetage et mise en conditionnement pour l’étude, envoi sur les sites investigateurs. Coût d’achat des produits de référence. Coût de gestion des stocks.
Recrutement des investigateurs
Temps interne, coût téléphonique, déplacements éventuels si visites de pré-investigation, courriers et frais postaux. Compensations.
Comité de coordination Temps de mise en place, sélection et recrutement des membres du comité, frais de réunion et de réception, honoraires des experts, matériel de présentation. Prestataires de coordination.
Réunion d’investigateurs
Coût interne d’organisation et de préparation, frais de déplacements, frais de réception, frais d’expert ou de coordinateur présent, matériel de présentation (création, impression, duplication de diapositives).
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
42
Gestion hospitalière Frais de gestion hospitalière
Monitoring de l’étude Temps interne des moniteurs d’étude impliqués dans le suivi ou prestataire extérieur pour contrôle des cahiers d’observation, coût de déplacement pour les visites de suivi sur sites (transport et hébergement), gestion des produits et coût des envois de renouvellement, coût de distribution du médicament à l’hôpital, téléphone et courriers, éléments de communication et de motivation pendant l’étude : lettre d’information, journal de l’étude, réunions.
Pharmacovigilance Temps interne à la gestion des effets indésirables, déplacements éventuels.
Statistique Data management
Temps interne des statisticiens et data manager ou coût d’une société extérieure, envoi des résultats aux investigateurs (brochure : conception, rédaction, impression et diffusion), expert consultant pour finalisation du support.
Honoraires biologie Coût de la biologie exigée par le protocole scientifique (centralisée ou non), déplacements éventuels des patients, frais de monitoring biologie, coût de la gestion des honoraires (facturation, règlement).
Examens supplémentaires
Location de magnétoscope, de fax Achats de matériel.
Surcoûts des examens à l’hôpital.
Honoraires investigateurs
Coût par observation, gestion comptable et financière des honoraires, envois ou remis, déclarations fiscales.
Article médical et exploitation
Conception et rédaction de l’article (interne et externe), maquette de la présentation, supports de diffusion, impression des tirés à part.
Audits Temps interne du service d’assurance qualité ou société extérieure, frais de déplacements, courrier, téléphone, secrétariat.
Autres Réalisation d’un poster, présentation dans un congrès, dans des réunions scientifiques.
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
43
Pour réduire les coûts dans la recherche clinique, et pour faire face aux
échecs en phase préclinique et aux échecs trop tardifs des produits
pharmaceutiques (une analyse des échecs des dix dernières années montre que la
plupart interviennent tardivement en phase clinique II et III), les laboratoires
pharmaceutiques tendent à agir le plus possible en amont de la recherche par
l’amélioration et la gestion des connaissances en vue de la sélection de cibles et
de l’optimisation de molécules thérapeutiques, à l’aide d’outils de modélisation ,
de bases de données et de plates-formes informatiques, et d’autre part des
méthodes de pharmacologie et toxicologie prédictive utilisant ou non des
«biomarqueurs», ainsi que le renforcement de l’efficacité des études cliniques
afin de diminuer le cout par patient par leur l’externalisation.
Une autre méthode de réduction des coûts consiste à délocaliser les essais
cliniques en se tournant vers les pays en voie de développement pour profiter du
faible coût des ressources matérielles et humaines ainsi que du réservoir
important de maladies et de patients [75, 76].
Dans le même contexte, L’internet permet aussi, grâce aux outils et aux
solutions techniques qu’il propose, de réduire les couts et de raccourcir les délais
de mise sur le marché des nouveaux produits pharmaceutiques.
44
Chapitre II : Essai cliniques et internet
Chapitre II : Essai cliniques et internet
45
V- INTRODUCTION
La réalisation des essais cliniques est l'une des étapes les plus
déterminantes, les plus coûteuses et les plus "chrono- phages" du développement
d'un médicament. Elle s’accompagne d’un travail de recueil de données
important qui, outre les laboratoires, intéresse un vaste ensemble d’acteurs du
domaine de la santé (professionnels de santé, hôpitaux, CRO, agences
gouvernementales, etc.).
L'industrie dispose des nouvelles technologies de l'information, dont
l'Internet qui, grâce aux outils et aux solutions techniques qu'il propose, permet
de raccourcir les délais de mise sur le marché des nouveaux produits en
optimisant le développement des molécules. Ces outils permettent d’améliorer
l’organisation du travail en groupe, le partage des ressources et des
informations, et la gestion globale des projets [77].
VI- LA GESTION DES ESSAIS CLINIQUES VIA INTERNET
L'Internet prend une place croissante dans l’univers des essais cliniques.
Il participe dans la réalisation d'essais (recrutement de patients, information
sur les centres de recherche, etc.), et le recueil d'informations en ligne.
II-1- Le recrutement des patients
Le recrutement des patients est la mise en relation des internautes désireux
de participer à un essai clinique avec les organisateurs de cet essai, et non pas
l’inclusion directe de ces patients dans un essai clinique. [78]
Le recrutement doit se faire en temps et en heure pour ne pas prolonger les
délais, déjà importants, de développement d'un médicament.
Chapitre II : Essai cliniques et internet
46
Selon le livre blanc de l’ACRP (Association of Clinical Research
Professionals), paru en janvier 1997, près du quart de la durée d’un essai est
consacrée au recrutement des patients, et moins de 6 % de l’ensemble des
patients susceptibles de participer à un essai clinique sont effectivement inclus, à
cause d'un manque d'information. [79]
d- En France
A l’heure actuelle, rien ne s'oppose au recrutement des patients en ligne en
France si :
- Le nom d'un produit pharmaceutique remboursable n’est pas promu
auprès du grand public : toute communication sur le produit assimilable à de la
publicité est interdite.
- L'inclusion des patients dans un essai ne se fait pas directement via
Internet car d'une part, il faut vérifier que le patient satisfait les conditions
d'inclusion (âge, sexe, traitements suivis, etc.), et d'autre part, recueillir le
consentement éclairé du patient, comme le dispose la Loi Huriet sur la recherche
biomédicale.
- Toutes les applications informatiques comportant des informations
nominatives sont déclarées à la CNIL (loi Informatique et Liberté de 1978) [78].
e- Aux Etats-Unis
Aux Etats-Unis, un nombre croissant de patients et de proches de patients
ont pris l’habitude d’utiliser l’Internet comme un outil d’information et de
communication indispensable pour leur prise en charge.
Chapitre II : Essai cliniques et internet
47
L’internet favorise la communication par mail, téléphone et fax entre le
patient potentiel et l'investigateur. D'après une étude CenterWatch, 40 % des
visiteurs qui consultent des annonces contactent ensuite un centre de recherche
et 85% des professionnels de santé aux Etats-Unis sont connectés à l'Internet.
La FDA suit de très près la promotion des essais thérapeutiques sur le Web.
Sa crainte est que dans certains cas la promotion d'un essai pour une molécule ne
se rapproche de la publicité. [80]
Pour accélérer le recrutement, des alliances s’établissent entre les CRO et
les grands portails médicaux destinés au grand public.
En juin 1999, le premier CRO mondial, Quintiles, s'est associé à
DrKoop.com pour proposer un service interactif de recrutement en ligne baptisé
Clinical Trials Information Center.
Quant au portail, il propose un service prisé et original, susceptible
d'accroître encore le nombre de visiteurs sur le site.
Lorsque le visiteur souhaite accéder à la liste des essais thérapeutiques, un
message le prévient que la rubrique est sécurisée. Puis il choisit le domaine
thérapeutique qui l'intéresse parmi ceux pour lesquels on recrute des patients.
Pour accéder aux informations relatives aux études, il faut être membre du site,
car les pages sont protégées par un identifiant et un mot de passe.
Après avoir lu les conditions d'inclusion dans l'essai, le visiteur doit remplir
un formulaire avec ses noms, prénom, adresse, e-mail, date de naissance et sexe
pour "en savoir plus sur l'essai", mais on ne lui communique pas
automatiquement les coordonnées du centre de recherche, et quand "aucun
projet ne correspond à sa demande", il est invité à revenir à l'écran précédent et à
Figure22 : Répartition des protocoles selon leur nature (CERBC) [26]
Figure 23 : Répartition des protocoles selon les différents secteurs [26]
Figure 20 : Répartition des protocoles
selon leurs origines (CERBC) [26] Figure 21 : Répartition des protocoles selon leurs promoteurs, comite France
(1997-1999) [138]
Chapitre IV : expérience du Maroc
127
Les essais internationaux dominent dans le comité CERBC à raison de 64
%, tandis que les nationaux ne représentent que 36 %.
Ces essais sont effectués surtout chez des sujets adultes (86 %) de sexe
masculin ou féminin, tandis que les essais qui portent sur des enfants ne
dépassent pas les 10 %.
Figure 24 : Nombre de protocoles par classe thérapeutique [137]
Parmi 140 protocoles de recherche sur les médicaments : les anti-infectieux
représentent 24 %, les anticancéreux et les médicaments d’endocrinologie 14 %
chacun. [26]
Chapitre IV : expérience du Maroc
128
Figure 25 : Essais en France par spécialité [42]
Si au Maroc les essais sur les anti-infectieux sont les plus fréquent, en
France et en raison du nombre de patients et de la rapidité de recrutement, les
cancers et les maladies cardio-vasculaire ou liées à l’âge représentent la plupart
des essais cliniques.
Les protocoles soumis sont majoritairement de phase IV (50 %), ils
s’effectuent généralement sur une durée d’essai moyenne de 16 semaines pour la
phase I, 62 semaines pour la phase II, 79 semaines pour la phase III et 41
semaines pour la phase IV.
1%22%
27%
50%
Phase I Phase II PhaseIII Phase IV
Figure 26 : Répartition des protocoles selon les quatre phases [26]
Les essais ouverts sont majoritaires, bien que les comparatifs occupent
toujours une place assez importante. L’évaluation des essais se fait le plus
souvent de façon objective.
Chapitre IV : expérience du Maroc
129
Les critères de jugement sont particulièrement cliniques et biologiques, et
rarement radiologiques ou histologiques.
Enfin, les avis émis par le comité sont dans la plupart des cas favorables
(62%), mais souvent assortis de modifications.
Tableau 7 : Tableau comparatif du nombre de protocoles soumis au
CERBC et au comité d’éthique en France [137, 138, 26]
Les modifications proposées par ce comité portent surtout sur :
- Allégement des examens biologiques;
- L’ininterruption du traitement après la fin de l’essai;
- Le changement de libellé de l’information des patients ou les modalités du
consentement;
- La suppression d’examens paracliniques non justifiés;
- La diminution du nombre d’investigateurs et de centre;
Le refus est dû généralement à :
- L’insuffisance des données scientifiques.
- Méthodologie inappropriée de l’étude.
Dossiers traités
Avis favorables
Modifications demandées
Avis défavorables
Maroc
CERBC France
(1989/2005)
156
93 (62%)
49 (32%)
9 (6%)
(1997/1999)
5895
3486 (95%)
2309 (39%)
100 (2%)
Chapitre IV : expérience du Maroc
130
- Présence de risques disproportionnés avec le bénéfice escompté de l’essai.
[26]
IV-7- Le comité d’éthique de Rabat (CERB)
Rabat vient de renouveler son comité d’éthique, et un nouveau comité a été
ainsi mis en place officiellement sous le non de CERB en juillet 2006.
Le premier comité s’intitulait : « Comité d’éthique, de déontologie et de
responsabilité médicale et pharmaceutique », il a été crée dans les années 80, à
l’initiative du Doyen de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat.
Il était présidé par le Doyen, était composé de cinq personnes. Il tenait ses
réunions, chaque fois que son avis était sollicité, sur convocation du président.
De l’année universitaire 1997 /1998 et jusqu’en janvier 2001, ce comité n’a
examiné que 15 projets, dont 10 ont reçu un avis favorable.
Pour les essais réalisés au niveau du centre hospitalier universitaire de
Rabat, le directeur du CHU était membre de droit, et son accord était impératif
après celui du chef de service et du chef de département concerné [41].
Le nouveau Comité d’Ethique de Recherche Biomédicale (CERB) de
Rabat, a une composition appropriée et représentative de divers groupes. Ainsi
selon le règlement interne du comité, il doit réunir au moins 11 membres dont au
moins 1/3 d’enseignants de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat.
Ce comité multidisciplinaire et multisectoriel, compte actuellement 14
membres constitués d’un spécialiste en droit, un spécialiste dans le domaine
religieux, d’un membre relevant du corps paramédical, de membres spécialisés
en philosophie, psychologie et santé publique, un représentant de la société
Chapitre IV : expérience du Maroc
131
civile, ainsi que d’autres membres possédant une vaste connaissance du domaine
de recherche de la science pharmaceutique et la santé (médecine, et médecine
dentaire).
C’est un comité qui assume essentiellement :
- Une fonction consultative sur tout projet de recherche impliquant des
êtres humains, émanant des chercheurs affiliés ou non à la Faculté de Médecine
et de Pharmacie de Rabat. Il s’agit de veiller, essentiellement, au respect des
pratiques d’expérimentation et des normes en matière d’éthique, notamment :
● Le consentement éclairé de tous les participants actuels ou potentiels à un
projet de recherche.
● La sauvegarde de la dignité, des droits, de la sécurité et du bien-être de
tous les participants d’une recherche.
● La prise en considération du principe de justice qui exige que les
bénéfices et les inconvénients de la recherche soient répartis de manière
équitable entre tous les groupes et classes de la société, en tenant compte de
l’âge, du sexe, du statut économique et de la culture.
Le comité assure le suivie éthique des protocoles de recherche et la
réévaluation d’un protocole en cours lors :
● D’une modification du protocole susceptible d’affecter les droits, la
sécurité et/ ou le bien-être des participants ou la conduite de la recherche.
● D’un événement indésirable, grave ou inattendu lié à la conduite de la
recherche ou au produit testé.
Chapitre IV : expérience du Maroc
132
● De tout événement ou information nouvelle susceptible de modifier le
rapport bénéfice/ risque de la recherche.
- Une fonction d’accompagnement et de conseil concernant les aspects
éthiques de la pratique des soins : il s’agit ici d’émettre un avis, à la demande
des acteurs ou des responsables, sur des aspects strictement éthiques liés au
fonctionnement et aux pratiques de soins.
- Une fonction d’avis sur la qualité éthique des contenus des études et des
stages à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat dans le cadre des
structures institutionnelles.
- Une fonction de participation à la réflexion sur l’enseignement de
l’éthique.
La Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat, a la responsabilité de
fournir au CERB tous les moyens nécessaires à l’accomplissement de son
mandat et particulièrement en ce qui concerne les locaux, le soutien
administratif, financier et la formation.
Les différents membres du CERB sont nommés par le Doyen de la Faculté,
sur proposition du comité, pour 3 années renouvelables, et après approbation par
le comité d’éthique. Le CERB peut avoir recours à des experts externes en tant
que consultants, mais sans droit au vote.
Toutes les recherches comportant des considérations éthiques, impliquant
les enseignants chercheurs de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat,
voire de la Faculté de Médecine Dentaire de Rabat, doivent être soumises au
CERB, dans les autres cas la consultation est vivement souhaitée.
Chapitre IV : expérience du Maroc
133
Le comité ne peut tenir ses réunions qu’en présence de plus de la moitié
des membres incluant au moins un membre dont le domaine d’expertise
principal n’est pas médical. [44, 43]
De 2004, date de naissance du nouveau comité d’éthique, jusqu’en
décembre 2007, le comité a examiné 34 dossiers. Il veille au traitement des
dossiers dans un délai réglementaire de 15 jours.
Il se charge du traitement urgent de certains dossiers en rapport avec la
pratique de soins, dont un dossier sur une greffe de rein. [43]
Le comité d’éthique CERB prend ces décisions et fonctionne en toute
indépendance de la Faculté.
IV-8- Le comité d’éthique de Fès
Dans le cadre de renforcement de la protection des individus impliqués
dans la recherche biomédicale effectuée au Maroc, un nouveau comité d’éthique
de la recherche biomédicale intitulait le comite d’éthique hospitalo-universitaire
vient d’être crée à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Fès.
Officiellement fonctionnel depuis Janvier 2007, c’est un comité qui compte
11 membres, dont: un réanimateur, un épidémiologiste, deux neurologues, un
cardiologue, un juriste, deux théologiens (un professeur de charia et un Fkih),
une pharmacienne, un anatomopathologiste également biologiste, et un
neurochirurgien pédiatre.
Comme tout comité d’éthique de recherche biomédicale, la mission
principale du comité est de donner son avis consultatif sur les projets de
recherche lui étant soumis et qui sont de type : épidémiologie, essais cliniques,
Chapitre IV : expérience du Maroc
134
ainsi que des avis sur la pratique hospitalo-universitaire. Le délai d’examen des
dossiers est au maximum de un mois.
C’est un comité qui tient ses réunions au sein de la Faculté tout en
préservant son indépendance en matière d’avis émis.
Depuis sa création le comité a reçu 7 projets de recherche dont 5 dossiers
nationaux de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Fès et deux dossiers
internationaux. Le comité à également été consulté sur son avis médical, ainsi
que sur son avis sur l’interruption de la grossesse.
XI- LE LABORATOIRE DE BIOSTATISTIQUE DE RECHERCHE
CLINIQUE ET D’EPIDEMIOLOGIE (LBRCE)
Le Laboratoire de Biostatistique, de Recherche Clinique et
d’Epidémiologie (LBRCE) a été créé en Octobre 2001 à l’initiative du Doyen de
la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat. Il s’inscrit dans le souci
d’améliorer la qualité de la recherche au sein de l’université, en fournissant un
appui en méthodologie de recherche aux enseignants chercheurs.
Le laboratoire est constitué de trois équipes, dirigé par un directeur dont la
nomination se fait selon les modalités décrites dans le règlement intérieur de la
Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat.
Chapitre IV : expérience du Maroc
135
Le LBRCE a pour missions de fournir des prestations de service couvrant
différents domaines :
Soutien méthodologique à la recherche clinique:
Élaboration de protocoles, réalisation d’analyses statistiques, méthodologie
de rédaction des travaux de recherche, aide à la construction des bases de
données et travaux d’études épidémiologiques.
Organisation de séances de consultations et de conseils:
Réalisation des travaux de recherche pour les auteurs de thèse ou de
mémoire, les auteurs d’articles cliniques, biologiques et scientifiques et les
initiateurs de projets et de protocoles. Dans ce cadre 27 publications
internationales entre 2002-2003 ont été réalisées.
Réalisation des séminaires de formation:
Pour les enseignants-chercheurs de médecine, de pharmacie et des sciences
fondamentales et cliniques, les internes du CHU, les résidents et autres
concernés.
Chapitre IV : expérience du Maroc
136
Autres activités:
Démarches statistiques de la validation des méthodes d’analyse, application
des logiciels statistiques, usage des méthodes statistiques en sciences
pharmaceutiques, élaboration de recommandations pour la rédaction des thèses
et mémoires. Le LBRCE fait également fonction de comité de rédaction de la
revue nationale « Maroc Médical ».
Une formation diplômante est également assurée dans le cadre de l’UFR de
Biostatistique et de Méthodologie de la Recherche Biomédicale.
Les axes de recherche
- Etudes de bioéquivalence des médicaments génériques commercialisés au
Maroc ;
- Estimation de l’irradiation chez le personnel médical et paramédical au
bloc opératoire ;
- Les essais cliniques dans les affections neurologiques inflammatoires et
dégénératives ;
- E-learning en bio statistique et recherche clinique et épidémiologique ;
- Evaluation et essai thérapeutique dans la pathologie osseuse ;
- Management par la qualité dans les systèmes de santé et la décision
clinique ;
- Démarche statistique de validation des méthodes analytiques et bio
analytiques, robustesse et transfert des méthodes et démarche statistique de la
validation des processus de fabrication ;
- Qualité de vie liée à la santé ;
Chapitre IV : expérience du Maroc
137
- Les maladies héréditaires du métabolisme ;
- Infections nosocomiales au Maroc : état des lieux et stratégie de contrôle.
[139, 140, 141]
XII- LE CENTRE DE RECHERCHE EN EPIDEMIOLOGIE
CLINIQUE ET ESSAIS THERAPEUTIQUE (CRECET)
Ce centre est domicilié à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat.
VI-6- La création du centre
Le Centre de Recherche en Epidémiologie Clinique et d’Essais
Thérapeutiques a été créé, en 2004 suite à un projet de recherche soumis par des
enseignants de la faculté de médecine et de pharmacie de Rabat dans le cadre du
plan quadriannuel 2004-2007 de l’Université Mohammed V Souissi sous les
directives du Doyen de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat. Cette
création répond à une priorité dans le domaine des sciences de la santé en
général et dans le domaine de la recherche médicale en particulier. Elle découle
d’un certain nombre de constats :
- La faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat dispose de compétences
professionnelles en Médecine, pharmacie, sciences fondamentales et appliquées,
d’un niveau international dans les différentes spécialités permettant de réaliser
des progrès sensibles dans le domaine de la recherche en épidémiologie clinique.
- L’orientation des thématiques de recherche n’ayant souvent aucun rapport
avec les besoins et les demandes des priorités nationales dans le domaine des
sciences de la Santé.
Chapitre IV : expérience du Maroc
138
- Le manque d’étude épidémiologique rigoureuse dans le domaine des
sciences de la santé en général et les problèmes de santé inhérents au malade
marocain en particulier.
- Le besoin impératif que la Faculté de Médecine et de Pharmacie réunisse
la majorité des services cliniques du CHU et les laboratoires dans la réalisation
d’essais cliniques attirant les investigateurs étrangers.
VI-7- Missions et objectifs
Les missions :
La mission principale du CRECET est de faire participer les enseignants de
la Faculté à la promotion de la recherche clinique aussi bien essais cliniques
qu’études descriptives ou analytiques en utilisant une méthodologie rigoureuse.
La deuxième mission du centre est de s’ouvrir vers le monde de l’industrie
pharmaceutique pour amener des protocoles de recherche clinique aux
enseignants chercheurs, en offrant aux établissements pharmaceutiques la
méthodologie nécessaire pour réussir leur protocole.
La troisième mission est d’inciter des industriels à sponsoriser des études
épidémiologiques et la conception de nouvelles molécules innovantes.
Les objectifs :
Ils sont de plusieurs ordres :
Les objectifs scientifiques :
- Conception et développement de projets scientifiques innovants ;
- Produire de nouvelles connaissances scientifiques et médicales dans le
respect des règles éthiques et juridiques ;
Chapitre IV : expérience du Maroc
139
- Répondre à la demande de la communauté scientifique industrielle et aux
problèmes de santé ;
- Réaliser les projets de recherche dans un environnement optimal du point
de vue scientifique et logistique ;
- Proposer un soutien sur l’ensemble du processus de la phase préparatoire
des projets jusqu’à leur réalisation et leur suivi par :
● Un conseil méthodologique pour la formalisation des projets ;
● Une assistance technique pour les procédures réglementaires ;
● Un recrutement de sujets sains ou malades ;
● Un soutien méthodologique ;
● Une aide à la saisie des données et/ ou à l’analyse des résultats.
Les objectifs logistiques :
- Conseil et support en matière de méthodologie, de réglementation, de
budgétisation et d’organisation des essais cliniques, aux différentes étapes de
leur mise en œuvre ;
- Réalisation ou coordination de projets de recherche biomédicale chez des
patients ou des volontaires sains ;
- Conseil et support en matière de valorisation ;
- Gestion administrative et financière.
Chapitre IV : expérience du Maroc
140
Les objectifs pédagogiques :
- Formation d’équipes cliniques à la pratique des essais, selon les Bonnes
Pratiques Cliniques ;
- Formation des investigateurs et des attachés de recherche clinique ;
- Accueil de stagiaires pour leur formation à la recherche.
Les études épidémiologiques :
Concernent les affections fréquentes posant des problèmes de la santé. Pour
ces dernière le CRECET a pour objectif :
- D’initier et d’encadrer les études épidémiologiques en collaboration
étroite avec l’Institut National d’Administration Sanitaire et le Ministère de la
Santé ;
- De réduire la fossé existant entre la réalité sur le terrain et la pratique dans
les grands Centres Hospitalo-Universitaires, permettant de mieux adapter la
formation du futur praticien pour le traitement et la prise en charge des
affections spécifiques au milieu marocain. [45].
VI-8- Structuration et fonctionnement
Le CRECET conçu pour la réalisation de projets de recherche clinique, est
ouvert aux investigateurs et aux industriels souhaitant réaliser des recherches sur
des volontaires sains ou malades, avec ou sans bénéfice individuel direct.
Sa situation au sein de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat,
lui permet de constituer l’interface entre la recherche fondamentale et la
recherche médicale. Il assure aux sujets sains ou malades se prêtant à des
Chapitre IV : expérience du Maroc
141
recherches biomédicales, toutes les garanties d’accueil, de sécurité, du respect
de l’éthique et des bonnes pratiques cliniques et de laboratoire.
Le fonctionnement du centre de recherche est assuré par une équipe de
professionnels de recherche permanents et d’autres temporaires, qui se
regroupent en deux comités :
Le comité de soutien qui comporte : (Figure 26)
Le Doyen de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat
Le Vice Doyen à la Recherche et à la coopération
Le Vice Doyen à la Pharmacie.
Le comité Directeur qui comporte :
Le Directeur du centre : qui est un praticien hospitalier, proposé par
l’équipe des chercheurs et désigné par le Président de l’Université Mohammed
V Souissi.
Les chefs des équipes :
Le centre est composé de six équipes de chercheurs et de professionnelles
dirigées par des Professeurs de l’enseignement supérieur (PES) :
E1 Equipe des sciences du médicament (ESM) :
Composé d’un PES : ingénieur polytechnicien spécialiste en applications
pharmaceutiques, et de deux autres PES spécialisés en pharmacologie dont l’un
dirige l’équipe.
E2 Equipe des investigateurs (EIV) dont les fonctions sont :
- La formation des investigateurs à la recherche clinique.
Chapitre IV : expérience du Maroc
142
- La formation des attachés de recherche cliniques aux bonnes pratiques
cliniques.
- L’évaluation médicale et la formation à la démarche qualité.
Cette équipe est composée de deux PES dont l’un dirige l’équipe,
spécialistes dans la formation des investigateurs, d’un professeur agrégé, d’un
professeur assistant et d’une attachée de recherche clinique.
E3 Equipe de l’interface avec l’entreprise (EIE) dirigé par un PES et
composée d’un PES et d’un professeur assistant. Elle a pour rôle de s’ouvrir sur
le monde socioéconomique et de créer un partenariat avec l’industrie
pharmaceutique.
E4 Equipe de méthodologie et de recherche clinique (EMRC) dont les rôles
sont :
- La conception des protocoles et l’aide à la méthodologie ;
- La rédaction des protocoles ;
- Le suivi des études fondamentales, cliniques et épidémiologiques ;
- L’analyse des données.
Elle est composée de deux professeurs agrégés et d’un professeur assistant.
E5 Equipe de monitoring (EMO) : composée de deux PES experts dans le
domaine du Monitoring et de l’assurance qualité dont l’un dirige l’équipe, d’un
professeur assistant, et d’une attachée de recherche clinique : ARC,
Le rôle de cette équipe est d’assurer le bon déroulement de tous les
protocoles du centre et de veiller à l’assurance qualité.
Chapitre IV : expérience du Maroc
143
E6 Equipe de gestion de l’administration, de promotion et de valorisation
(EGAV): cette équipe assure la gestion administrative des protocoles et la
valorisation des résultats des travaux scientifiques réalisés au sein du centre. Elle
est composée de 2 PES et d’un professeur agrégé.
Chapitre IV : expérience du Maroc
144
Figure 27
Chapitre IV : expérience du Maroc
145
VI-9- Examen des projets d’essai clinique par le CRECET
Lorsque des projets d’essai clinique, sous forme de protocoles, sont
présentés au Centre, l’équipe d’interface se charge de les étudier en vue de faire
une sélection selon l’apport scientifique du projet, ainsi que son applicabilité sur
le terrain Marocain.
Une fois le projet retenu, le Centre fait appel à un expert qui peut être l’un
de ses membres, pour analyser le projet et donner son avis et les suggestions
éventuelles de modifications à apporter.
Le centre procède à l’étude de faisabilité, en collaboration avec l’expert et
fait ses propositions :
Il propose les Centres capable de gérer et de mener l’étude dans de bonnes
conditions, l’effectif des malades nécessaires pour l’étude, l’applicabilité,
appareillage nécessaire, la proposition d’investigateurs qualifiés.
Le promoteur se charge de la préparation du dossier qui sera soumis au
comité d’éthique : CV, protocole, résumé du protocole, amendement, assurance,
avis favorable du comité d’éthique, information pour le malade, carte malade.
Si l’avis est favorable, les différents investigateurs se réunissent pour la
mise en place du projet : initiation et formation des investigateurs.
L’équipe du CRECET assure le monitoring avec la CRO : il supervise les
services, les CRF, les queries. Ce monitoring se fait tout au long de l’étude, et à
la fin, c’est le coordinateur de chaque essai choisi parmi les membres du
CRECET qui s’assure de la clôture de l’étude (Figure 27). Le CRECET peut
gérer les essais cliniques, de la conception jusqu’à la production des résultats.
Chapitre IV : expérience du Maroc
146
Figure : 28
Chapitre IV : expérience du Maroc
147
VI-10- Activités du Centre
En général les travaux du CRECET sont centrés sur :
- L’organisation de séminaires de formation spécifiques au protocole,
destinés aux enseignants chercheurs dans le domaine des essais
cliniques et des études épidémiologiques ;
- L’amélioration et l’aide à la rédaction des protocoles d’essais
cliniques ;
- La recherche des fonds et des sponsors à ces études ;
- La formation des investigateurs et des attachés de recherche clinique ;
- Le monitoring des essais cliniques et des études en épidémiologie
clinique ;
- L’action et la réalisation des idées conçues par les enseignants
chercheurs ;
- Le développement de nouvelles molécules innovantes pour le
traitement de certaines affections.
Depuis sa création l’activité du Centre est en pleine croissance :
En 2006 cinq études sur la qualité de la vie réunissant la dermatologie, la
neurologie, la réanimation et la rhumatologie ont été menées, ainsi qu’une étude
sur la prévalence du papillomavirus dans le cancer du col de l’utérus, faisant
intervenir les gynécologues, les anatopathologistes, les biologistes et les
biologistes moléculaires.
Au cours de la même année, quatre essais cliniques ont été initiés dont une
étude multinationale en rhumatologie. Trois Publications indexées dans une
Chapitre IV : expérience du Maroc
148
revue de Pharmacie, de Neurologie et de Chirurgie ont été réalisées.
L’élaboration d’un partenariat avec deux Laboratoires pharmaceutiques
Multinationaux et un Laboratoire de biotechnologie, qui s’ajoute au partenariat
déjà mis en place avec des partenaires nationaux (Institut National
d’Administration Sanitaire, Le Laboratoire de Biostatistique, de Recherche
Clinique et d’Epidémiologie, Laboratoire National de Contrôle des
Médicaments, Ministère de la Santé, autres services…) et d’autres
internationaux ont été mis en place.
Dans le cadre de la formation des ARCs : le Centre a assuré la formation de
deux rhumatologues, pour l’année universitaire 2006-2007.
L’activité du centre en 2007 a été caractérisée par son adhésion à
l’association of Clinical Research Professional. [45]
Actuellement cinq essais thérapeutiques répartis entre la phase II b et la
phase III sont en cours.
149
Conclusion
Conclusion
150
Les essais cliniques représentent l'une des étapes les plus coûteuses du
développement d'un produit pharmaceutique. Pour y faire face, l’industrie
pharmaceutique fait appel aux nouvelles technologies de l’information, dont
l’Internet qui permet de gagner un temps inestimable dans la course à la
commercialisation des nouveaux produits, et offre plusieurs avantages aux
différents acteurs de la recherche clinique.
Le nombre d’essais cliniques au Maroc est limité, il est annuellement de
l’ordre de 10 essais, pour une population de plus de 30 millions d’habitants.
Ceci est dû à l’absence d’une loi spécifique qui encadre cette pratique.
Pour la protection des personnes qui se prêtent à ces recherches, et en absence
d’un comité d’éthique national, les chercheurs marocains se sont regroupés dans
des comités d’éthiques locaux à Rabat, Casablanca, et récemment à Fès. Le
comité d’éthique de Rabat à une composition appropriée et représentative de
divers groupes.
Le développement de la recherche médicale occupe une place importante
au sein de la Faculté de médecine et de pharmacie de Rabat, cela s’est
caractérisé par la création du Centre de Recherche en Epidémiologie Clinique et
Essais Thérapeutiques (CRECET), afin de proposer aux investigateurs un
soutien logistique et informatique garantissant la qualité de leur travail.
Ce centre de recherche accrédité par l’Université Mohammed V, doté de
professionnels et de chercheurs qualifiés, est une expérience nouvelle au Maroc.
La Faculté s’inscrit ainsi dans le cadre de l’axe de développement de la
recherche adopté par le Ministère de la santé. [142]
Une nouvelle piste de la modélisation numérique dans la recherche
clinique se prépare pour le futur. Ainsi après l’in vivo et l’in vitro, viendrait l’ère
Conclusion
151
des tests in sillico. La prise en compte des paramètres biologiques pertinents
permettrait de simuler les essais sur ordinateur, sans recruter de patients. De tels
modèles informatiques sont parfois utilisés lors de la conception des essais
cliniques, mais s’affranchir de l’expérimentation chez les malades relève encore
de la science-fiction [42].
152
Résumés
Résumés
153
L’essai clinique représente l’étape la plus couteuse et la plus importante
dans le développement de nouvelles thérapeutiques. Il apporte la preuve de
l’efficacité et de la fiabilité conditionnant la commercialisation de tout produit
pharmaceutique, et participe ainsi à l'avancée de la recherche qui est la base du
progrès de toute pratique médicale.
Ce travail a pour objectif de souligner l’apport de l’Internet dans la gestion des
essais cliniques et de faire l’état des lieux des essais cliniques au Maroc.
Toute étude chez l’homme, doit être fondée éthiquement sur le dernier
état des connaissances scientifiques in vitro et chez l’animal. La réalisation se
fait en 4 phases successives s'étendant, en général, sur plusieurs années. Elle fait
appel à une méthodologie rigoureuse dont des essais : prospectif, comparatif,
randomisé, en double aveugle. Ces essais se pratiquent selon un cadre
réglementaire et éthique strict assurant la protection des volontaires (sains ou
malade) qui s’y prêtent. Ils requièrent également l’intervention des nouvelles
technologies de l’information, dont l’Internet, qui permet de gagner un temps
inestimable dans la course à la commercialisation des nouveaux produits.
Au Maroc, les essais cliniques s’effectuent en absence d’une loi
spécifique. Un projet de loi relative aux recherches biomédicales et à la
protection des personnes qui s’y prêtent est actuellement en cours d’approbation
au niveau du parlement.
En raison de son importance, la recherche médicale occupe une place
privilégiée au sein de la Faculté de médecine et de pharmacie de Rabat. Pour
répondre à cette priorité un Centre de Recherche en Epidémiologie Clinique et
Essais Thérapeutiques (CRECET) a été créé en 2004.
Résumés
154
SUMMARY
The clinical trial represents the most expensive and most important stage
in the development of new therapeutic. It demonstrates the effectiveness and the
reliability conditioning the marketing of any pharmaceutical product, and thus
contributes to advancing research which is the basis of the progress of medical
practice.
This work aims to highlight the contribution of the Internet in the
management of the clinical trials and to give the state of the clinical trials in
Morocco.
Any study in humans, must be ethically based on the latest state of
scientific knowledge in vitro and in animals. The achievement is done in 4
successive phases stretching, in general, over several years. It uses a rigorous
methodology including tests: prospective, comparative, randomized, in double-
blind. These tests are performed according to a strict regulation and ethic
frameworks ensuring the protection of the volunteers (healthy or sick) who lend
themselves to it. They also require the intervention of new information
technologies, including the Internet, which saves valuable time in the race for
the marketing of new products.
In Morocco, the clinical trials are performed in absence of a specific law.
A bill relating to biomedical research and the protection of the people who lend
themselves to it is currently in the course of approval at the Parliament.
Because of its importance, the medical research occupies a privileged
place within the Faculty of Medicine and Pharmacy of Rabat. To answer this
priority, a Research centre in Clinical Epidemiology and Therapeutic Trials
(CRECET) was created in 2004.
Résumés
155
هلخص
على تبرىن ذر كلفة وأهمية في تطوير الطرق العلاجية الجديدة، إتمثل التجارب السريرية المرحلة الأكثأساس كل ىوالبحث الذي دعمساىم في كما ت منتوج صيدلاني، كلتسويق التي تحدد المصداقيةفعالية و ال
.تقدم في الممارسة الطبية ا تشخيصذوكالتجارب السريرية، تدبير الإنترنت فيلى إبراز ما مدى مساهمة هدف ىذا العمل إي
المغرب.بوضعية ىذه التجارب أخلاقيا على آخر المعارف العلمية المنجزة داخل الأنابيب يجب أن تنبني الإنسان ن كل دراسة علىإ
تستدعي أكثر من سنة ، كما على ممتدةعلى أربع مراحل متتالية التجارب هذيتم انجاز ى إذوعلى الحيوان، تمارس ىذه العشوائية ومزدوجة التعمية. قيبية، التشبيهية المقارنة،التن : التجارب مضبوطة خلالمنهجية (. مرضى)معافين أو لها حماية الأشخاص المتطوعين مضبوط يضمنوأخلاقي قانونيإطار في التجاربكبير ربح وقت ب سمحالإنترنت التي ت بينها تكنولوجية معلوماتية حديثة مناستخدام وسائل أيضا ويتطلب
الجديدة. المنتجاتويق سباق تسفي مشروع ىناكفي الوقت الحالي، خاص. أي إطار قانونيالتجارب السريرية في المغرب في غياب ارستم
.المتطوعين لهامتعلق بالأبحاث الطبية الحيوية وحماية الأشخاص ينتظر المصادقة عليو بالبرلمان قانونستجابة لهذه ، وللاالرباطبالطب والصيدلة كلية في ىامةنظرا لأهميتو، يحتل البحث الطبي مكانة
.4002الأوبئة السريرية و التجارب العلاجية و ذلك سنة علم لبحث في لمركز إحداثتم الأولوية،
156
Annexes
Annexes
157
ANNEXE 1 : Les phases du processus de recherche et de
développement d'un nouveau médicament [52]
Annexes
158
ANNEXE 2-1 : rechercheclinique.com
ECRAN 1 : Page d’information pour le grand public qui désire
participer à la recherche clinique
ANNEXE 2
Annexes
159
ECRAN 2 : Page pour enregistrement réservé aux volontaires patients