Anfbios Imunidade inata Defesa antimicrobiana na pele
Anfbios Imunidade inata Defesa antimicrobiana na peleOs
vertebrados, mais precisamente os anfbios da ordem Anura,
representam um verdadeiro laboratrio de bioqumica, tendo em vista o
arsenal de toxinas que fabricam. Nas clulas que revestem as paredes
de glndulas granulares presentes na pele desses animais produzida
uma variedade de princpios ativos que compreendem molculas
alifticas, aromticas e heterocclicas, alm de uma diversificada gama
de esterides, de alcalides, de aminas biognicas, de derivados
guanidnicos, de protenas e de peptdeos, incluindo-se na produo
desses dois ltimos, seus precursores e todo o sistema enzimtico
envolvido na sua biossntese. Essas molculas acumulam-se em grnulos,
os quais compem a luz de glndulas drmicas e so liberadas mediante
estmulos apropriados. Seu papel muito diversificado sobre as funes
fisiolgicas da pele ou na defesa contra predadores e
microrganismos. Grande nmero desses compostos j se encontra
caracterizado estrutural e funcionalmente (Sebben, A. et al.,
1993).
O primeiro relato da ocorrncia de peptdeos com atividade
antibacteriana e hemoltica na pele de anfbio data de 1969, quando
foi identificada a bombinina, um peptdeo de 24 resduos de
aminocidos, proveniente da secreo cutnea do anuro europeu Bombina
variegata (Csordas, A. e Michl, H., 1970). No final da dcada de
1980, foram isoladas as magaininas de Xenopus laevis (Zasloff, M.,
1987) e, somente a partir da, outros peptdeos com atividade
microbicida de origens diferentes comearam a ser estudados mais
detalhadamente. Atualmente, as magaininas representam uma das mais
bem estudadas classes de peptdeos antibiticos, os quais so
considerados efetores da imunidade inata, agindo em uma primeira
linha de defesa contra infeces bacterianas e fngicas nos organismos
superiores (Zasloff, M., 1992; Boman, H. G., 1995; Nicolas, P.,
1995; Barra, D., et al., 1998).
Glndulas de Veneno
Especificamente nos anfbios h pelo menos dois tipos de glndulas
drmicas denominadas mucosas e granulares, alm das glndulas
parotides posteriores aos olhos da maioria dos anuros. As mucosas
encontram-se distribudas no tegumento e sua secreo umectante
promove a hidratao da pele por onde ocorrem cerca de 90% das trocas
gasosas (Orr, R. T., 1986).
As glndulas granulares, tambm chamadas glndulas serosas ou de
veneno, podem estar distribudas ao longo de todo o corpo ou
concentradas em algumas reas, formando protuberncias, especialmente
na regio dorsal do animal (Duellman, E. W. e Trueb, L., 1986). Em
muitas espcies, essas glndulas, juntamente com as glndulas
parotides secretam substncias bioativas que constituem um "novo"
sistema de defesa coordenado pelo sistema nervoso, diferente
daquele constitudo pelas clulas T e B do sistema imune, e detm a
capacidade de promover a sntese de peptdeos de baixa massa
molecular com atividade antimicrobiana de amplo espectro, efetivos
contra bactrias e fungos. Tal ocorrncia poderia explicar a
acentuada resistncia desses grupos de anfbios a doenas (Nicolas, P
e Delfour, A., 1994).
O lume das glndulas serosas e das parotides rico em grnulos que
armazenam secrees txicas. Em situaes de perigo, um estmulo nervoso
recebido pelas paredes glandulares provocando a contrao da
musculatura local e causando uma descarga sincronizada do seu
contedo. Aps a liberao da secreo, o sistema glandular inicia seu
processo de regenerao, que pode variar de poucas horas a alguns
dias, dependendo da espcie de anfbio, at que o contedo do lume
glandular seja reconstitudo (Delfino, G., et al., 1990). Peptdeos
Antimicrobianos
Mais de cinqenta peptdeos antimicrobianos de anfbios j foram
isolados, tendo como principal caracterstica a natureza catinica e
a capacidade de permeabilizar membranas de microrganismos. Podem
ser agrupados segundo sua estrutura primria e muitos so encontrados
em indivduos do mesmo gnero e at mesmo em indivduos de gneros
distintos, pertencentes mesma subfamlia ou no. Em 1970, a bombinina
foi descrita como um peptdeo antibacteriano e hemoltico isolado da
secreo da pele do anfbio B. variegata (Csordas, A. e Michl, H.,
1970). Pouco tempo depois, outras bombininas foram detectadas na
secreo do mesmo anfbio, as quais diferiram entre si por poucos
resduos de aminocidos (Simmaco, M., et al., 1991). Peptdeos do tipo
bombinina tambm foram isolados da espcie B. orientalis e mostraram
pouqussima variao em relao aos encontrados em B. variegata. As
bombininas possuem amplo espectro de ao contra microrganismos em
geral, porm apresentam toxicidade seletiva contra clulas sangneas,
provocando a lise das mesmas (Gibson, B. W., et al., 1991).
A secreo da pele de Xenopus laevis tambm tem sido objeto de
intensa investigao. Nessa secreo, foram detectados o TRH (hormnio
liberador de tirotropina), a xenopsina e a cerulena, com potente
atividade hipotensora. Alm desses peptdeos bioativos, foram
encontrados ainda peptdeos homlogos s bombininas, denominados
magaininas, que tambm so encontradas no estmago do anfbio, porm sem
funo definida nesse rgo.
Os peptdeos de defesa isolados da pele de Xenopus sp. esto
agrupados em subfamlias de acordo com sua origem biossinttica. A
xenopsina e a cerulena so molculas de estrutura e atividades
farmacolgicas anlogas s da neurotensina e da gastrina/CCK
(colecistocinina) dos mamferos, respectivamente. Esses peptdeos
adotam a estrutura de hlice anfiflica quando em ambiente
hidrofbico, sendo ativos em doses micromolares contra uma variedade
de bactrias gram-positivas, gram-negativas, fungos e leveduras
(Bevins, C. L. e Zasloff, M., 1990). As magaininas I e II so
peptdeos homlogos que possuem um amplo espectro de ao
antimicrobiana. Em doses micromolares, interrompem o crescimento
e/ou induzem a lise osmtica de diversos tipos de bactrias
gram-positivas e gram-negativas e de protozorios. Elas so capazes
de induzir uma lise irreversvel das clulas tumorais hematopoiticas
e de tumores slidos de diversas origens, mas no provocam efeito
sobre clulas diferenciadas de eucariotos (Zasloff, M., 1987).
Na Amrica do Sul, os hildeos da subfamlia Phyllomedusinae
constituem uma fonte muito rica de peptdeos antimicrobianos.
Atualmente quatro espcies do gnero Phyllomedusa vm sendo estudadas.
Nesse gnero foram detectados potentes agentes antimicrobianos
denominados dermaseptinas, com amplo espectro de atividade
antimicrobiana e cicatrizante. As dermaseptinas so molculas
catinicas de 24 a 34 resduos de aminocidos que formam uma cadeia
linear com estrutura secundria aleatria em solvente aquoso, porm
ordenada (a-hlice) quando em meio apolar (Mor, A., et al., 1991;
Mor, A. e Nicolas, P., 1994a; Mor, A., et al., 1994; Mor, A. e
Nicolas, P., 1994b).
As dermaseptinas exercem atividade ltica sobre bactrias
gram-positivas e gram-negativas, protozorios ciliados, leveduras e
fungos filamentosos em concentraes micromolares (Fleury, Y., et
al., 1998). Contudo, tais efeitos citolticos no foram observados em
clulas de mamferos, devido, possivelmente, estrutura e composio da
membrana celular desses animais. De fato, estudos de citlise usando
lipossomas de diferentes composies fosfolipdicas e crescente
concentrao de colesterol (caracterstica de animais superiores)
mostraram maior resistncia dessas membranas artificiais ruptura
(Batista, C. V. F., 1999).
Concluso
A hiptese aceita atualmente sugere que bactrias gram-negativas,
grupo do qual a P. aeruginosa faz parte, podem resistir ao efeito
letal de muitos antimicrobianos, utilizando uma estratgia de
bombeamento dos agentes qumicos para fora das clulas bacterianas
mais rapidamente do que seu acmulo no interior destas. Dessa forma,
tais protenas formadoras de bombas teriam a capacidade de conferir
a essas bactrias a propriedade de resistncia (Nikaido, H., 1998).
Ainda no foi esclarecido o procedimento da evoluo das bombas.
Especula-se que elas teriam surgido da necessidade dos
microrganismos em eliminar toxinas naturalmente presentes no seu
ambiente (Greenberg, E. P., 2000). Sabendo disso, torna-se cada vez
mais importante a investigao e a descoberta de drogas capazes de
atuarem diretamente sobre a parede e a membrana plasmtica,
provocando lise e morte celular, ao primeiro contato. At onde se
tem registro, sabe-se que mesmo os mais sofisticados mecanismos de
defesa desenvolvidos pelos microrganismos ainda no so suficientes
para neutralizar uma ao do tipo detergente produzida por peptdeos
de carter catinico.
O modo de defesa mediado pela resposta humoral e celular confere
aos vertebrados uma proteo especfica e de longa durao contra os
microrganismos patognicos, porm no de forma alguma adaptado para
responder rapidamente e de maneira eficaz a uma invaso microbiana
local, por ocasio de uma leso. Uma das descobertas mais
interessantes a esse respeito revelou que, alm da resposta imune
celular altamente especfica, os vertebrados possuem um mecanismo
qumico de defesa, composto por peptdeos antimicrobianos, anlogo ao
encontrado em invertebrados (Boman, H. G. e Haltmark, D., 1987;
Lehrer, R. I., et al., 1991).
A maioria dos peptdeos antimicrobianos descritos at o momento
tem correspondentes de estrutura idntica ou similar nos mamferos e
invertebrados. Sua presena nos vertebrados, considerada como
efetora ancestral da imunidade, possui muito mais que um
significado vestigial. No que diz respeito s vantagens, no
surpreendente o que esse sistema de defesa qumica pode conferir ao
hospedeiro. De fato, um repertrio fixo, porm extenso, de pequenos
peptdeos antimicrobianos oferece aos animais superiores um modo de
controle particularmente rpido e eficaz contra a proliferao
microbiana (Nicolas, P. e Delfour, A., 1994).
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