Anexa I - ec.europa.euec.europa.eu/health/documents/community-register/2014/20140904128570/... · include terapii nonfarmacologice, cum sunt controlul greutăţii, fizioterapia, exerciţiile

1

Anexa I

Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică, concentraţia, calea de administrare a medicamentului, deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă

în Statele Membre

2

Statul Membru

(în SEE)

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Numele inventat Concentraţia Forma farmaceutică Calea de administrare

Austria TRB Chemedica (Austria) GmbH IZ NOE-Sued, Straße 7, Obj.58D/1/2.OG 2355 Wiener Neudorf Austria

ARTROLYT 50 mg Kapseln

50 mg capsulă orală

Austria TRB Chemedica (Austria) GmbH IZ NOE-Sued, Straße 7, Obj.58D/1/2.OG 2355 Wiener Neudorf Austria

VERBORIL 50 mg Kapseln 50 mg capsulă orală

Republica Cehă TRB Chemedica (Austria) GmbH IZ NOE-Sued, Straße 7, Obj.58D/1/2.OG 2355 Wiener Neudorf Austria

ARTRODAR 50 mg capsulă orală

Franţa NEGMA 10, rue Paul Dautier 78140 Vélizy Villacoublay France

ART 50 mg, gélule 50 mg capsulă orală

Franţa ACTAVIS GROUP (ISLANDE) Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Iceland

DIACEREINE ACTAVIS 50 mg, gélule


3

Statul Membru

(în SEE)



Franţa ARROW GENERIQUES 26, avenue Tony Garnier 69007 Lyon France

DIACEREINE ARROW 50 mg, gélule


Franţa BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92700 Colombes France

DIACEREINE BIOGARAN 50 mg, gélule


Franţa CRISTERS 22 quai Gallieni 92150 Suresnes France

DIACEREINE CRISTERS 50 mg, gélule


Franţa EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex France

DIACEREINE EG 50 mg, gélule


Franţa EVOLUPHARM rue Irène Caron Zone Industrielle d'Auneuil 60390 Auneuil France

DIACEREINE EVOLUGEN 50 mg, gélule


4

Statul Membru

(în SEE)



Franţa MAZAL PHARMACEUTIQUE 11, rue Rontgen BP 1309 29103 Quimper France

DIACEREINE MAZAL 50 mg, gélule


Franţa MYLAN SAS 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest France

DIACEREINE MYLAN 50 mg, gélule


Franţa NEGMA 10, rue Paul Dautier 78140 Vélizy Villacoublay France

DIACEREINE NEGMA 50 mg, gélule


Franţa LABORATOIRES PHARMA 2000 10 rue Paul Dautier 78140 Vélizy Villacoublay France

DIACEREINE PHARMA 2000 50 mg, gélule


Franţa RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 11-15 Quai de Dion Bouton 92800 Puteaux France

DIACEREINE RANBAXY 50 mg, gélule


5

Statul Membru

(în SEE)



Franţa TEVA SANTE 110, Esplanade du Général de Gaulle 92931 Paris La Défense Cedex France

DIACEREINE RATIOPHARM 50 mg, gélule


Franţa BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92700 Colombes France

DIACEREINE REF 50 mg, gélule


Franţa SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret France

DIACEREINE SANDOZ 50 mg, gélule


Franţa SUBSTIPHARM DEVELOPPEMENT 24, rue Erlanger 75016 Paris FRANCE

DIACEREINE SUBSTIPHARM 50 mg, gélule


Franţa TEVA SANTE 110, Esplanade du Général de Gaulle 92931 Paris La Défense Cedex France

DIACEREINE TEVA 50 mg, gélule


6

Statul Membru

(în SEE)



Franţa SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris France

DIACEREINE ZENTIVA 50 mg, gélule


Franţa ZYDUS FRANCE 25, rue des Peupliers ZAC Les Hautes Pâtures - Parc d’Activités des Peupliers 92000 Nanterre France

DIACEREINE ZYDUS 50 mg, gélule


Franţa MAZAL PHARMACEUTIQUE 11, rue Rontgen BP 1309 29103 Quimper France

MAZART 50 mg, gélule 50 mg capsulă orală

Franţa NIVERPHARM 10 rue Paul Dautier 78140 Vélizy Villacoublay France

ZONDAR 50 mg, gélule 50 mg capsulă orală

Grecia ANGELINI PHARMA HELLAS Achaias and Troizinias, Nea Kifissia 14564, Athens Greece

VERBORIL 50 mg capsulă orală

7

Statul Membru

(în SEE)



Grecia AURORA PHARMACEUTICALS S.A. Evrou 4 and Messinias 2, Gerakas 15344 Greece

ARTHROREIN 50 mg capsulă orală

Grecia VOCATE Pharmaceuticals S.A., Gounari 150, Glyfada 16674, Athens Greece

ARTHROFAR 50 mg capsulă orală

Grecia RAFARM AEBE korinthou 12, Neo Psychiko, 15451 Greece

IDEALITE 50 mg capsulă orală

Grecia HELP ABEE Valaoritou 10, Metamorfosi, Attikis, 14452 Greece

INFLABION 50 mg capsulă orală

Grecia BROS EPE Avgis & Gallinis 15, n. Kifissia, 14564 Greece

REUMANISAL 50 mg capsulă orală

Grecia FARMEDIA A.E. Athinas 22 & Apollonos Gerakas, Attikis, 15344 Greece

OSTIREIN 50 mg capsulă orală

8

Statul Membru

(în SEE)



Grecia GENEPHARM A.E. 18th km Marathonos Avenue, Pallini, Attikis, 15351 Greece

MYOBLOC 50 mg capsulă orală

Grecia PHARMACEUTICAL INDUSTRY PROEL EPAM. G. KORONIS Dilou 9, Peristeri, Attikis, 12134 Greece

DIACEREIN /PROEL 50 mg capsulă orală

Grecia NORMA HELLAS A.E. Menandrou 54, Athens, 10431 Greece

DIACEREIN /NORMA 50 mg capsulă orală

Grecia S.M. Pharmaceutical Products Ltd, Agiou Orous 43-45, Piraeus 18545 Greece

DESEREIN 50 mg capsulă orală

Grecia PROTON PHARMA Achaias 4 and Trizoinias, Nea Kifissia 14564 Greece

DIACERIL 50 mg capsulă orală

Italia ABIOGEN PHARMA S.p.A. Via Meucci 36 56121 Ospedaletto - Pisa Italy

FISIODAR 50 mg capsulă orală

9

Statul Membru

(în SEE)



Portugalia Neo-Farmacêutica, S.A. Av. D. João II, Lote 1.02.2.1 D-2º 1990-090 Lisboa Portugal

Artrolyt 50 mg capsulă orală

Republica Slovacia TRB Chemedica (Austria) GmbH IZ NOE-Sued, Straße 7, Obj.58D/1/2.OG 2355 Wiener Neudorf Austria

ARTRODAR 50 mg capsulă orală

Spania ROTTAPHARM S.L. Avda. Diagonal, 67-69 08019 Barcelona ESPAÑA

GLIZOLAN 50 mg cápsulas


Spania NEGMA-LERADS Immeuble Strasbourg Avenue de L'Europe Toussus-le-Noble Magny-les Hameaux Cedex F-78771 France

ARTRIZAN 50 mg cápsulas


Spania LACER S.A. Sardenya, 350 08025 Barcelona Spain

GALAXDAR 50 mg cápsulas


10

Statul Membru

(în SEE)



Spania LABORATORIOS NORMON S.A. Ronda de Valdecarrizo, 6 28760 Tres Cantos (Madrid) Spain

DIACEREINA NORMON 50 mg cápsulas duras EFG


Spania IBERMEDGEN S.A. Ronda de Valdecarrizo, 6 28760 Tres Cantos (Madrid) Spain

DIACEREINA PANLUETOL 50 mg cápsulas duras EFG


Spania MG PHARMA 8, Rue Bellini 75116 Paris France

REINART 50 mg cápsulas duras EFG


11

Anexa II

Concluzii ştiinţifice

12

Concluzii ştiinţifice După analiza recomandării finale a PRAC din data de 10 iulie 2014 cu privire la medicamentele care conţin diacereină, CMDh a fost de acord cu această recomandare, astfel cum este redată mai jos:

Rezumat general al evaluării ştiinţifice a medicamentelor care conţin diacereină (vezi anexa I) Diacereina este un medicament cu acţiune lentă pentru tratamentul simptomatic al osteoartritei (symptomatic slow acting drug in osteoarthritis, SYSADOA). Chiar dacă mecanismul său de acţiune nu este pe deplin cunoscut, acesta diferă de medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene (AINS) deoarece nu inhibă sinteza prostaglandinei şi nici nu afectează concentraţiile acesteia. Diacereina şi metabolitul său activ, acidul dioxiantrachinon-carboxilic, sunt derivaţi antrachinonici. Se consideră că diacereina acţionează prin blocarea/reducerea acţiunilor interleukinei-1β, o proteină implicată în procesul de distrugere a cartilagiilor articulare şi în inflamaţia sinovială (Yaron M et al., 1999; Alvarez Soria et al., 2008; Legendre F et al., 2009).

Diacereina a fost indicată în principal ca tratament cu administrare orală pentru osteoartrită (OA), o boală cronică degenerativă a articulaţiilor cu o prevalenţă crescută la populaţia îmbătrânită. Principalele manifestări ale osteoartritei sunt durerile şi incapacitatea funcţională a articulaţiilor afectate. Diagnosticarea corectă include atât criterii clinice, cât şi radiologice. În general, tratamentul include terapii nonfarmacologice, cum sunt controlul greutăţii, fizioterapia, exerciţiile fizice, educarea pacientului, precum şi intervenţia farmacologică. Nu există un consens cu privire la rolul SYSADOA în tratamentul farmacologic al OA. În general, locul acestuia în terapie este considerat a fi suplimentar medicamentelor analgezice şi antiinflamatorii.

În 2012, autoritatea națională competentă franceză (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, ANSM) a iniţiat o evaluare a raportului beneficiu-risc pentru medicamentele care conţin diacereină, care a evidenţiat incidenţa foarte frecventă a tulburărilor digestive, cazuri de hepatită şi reacţii cutanate grave la pacienţii trataţi cu diacereină. În plus, şi conform studiilor clinice şi datelor bibliografice, eficacitatea a părut a fi redusă în tratamentul simptomatic al osteoartritei, cu un impact scăzut asupra durerii şi simptomelor funcţionale şi fără să demonstreze o reducere a aportului de AINS la pacienţii trataţi cu diacereină.

Având în vedere cele de mai sus, ANSM a solicitat PRAC să emită o recomandare privind raportul beneficiilor şi al riscurilor pentru medicamentele care conţin diacereină în indicaţiile autorizate şi dacă autorizaţiile de introducere pe piaţă pentru aceste produse ar trebui menţinute, modificate, suspendate sau retrase.

Aspecte de eficacitate

În cadrul acestei proceduri de sesizare, PRAC a evaluat toate datele disponibile privind eficacitatea medicamentelor care conţin diacereină.

Efectele diacereinei asupra durerii şi a funcţionalităţii fizice a articulaţiilor au fost evaluate într-o serie de studii drept criterii finale primare de evaluare. De asemenea, în câteva studii au fost evaluate efectele structuro-modificatoare ale diacereinei, precum şi efectul acestuia de economisire a AINS (criteriu final secundar de evaluare).

Studiile clinice în regim dublu-orb, controlate cu placebo, realizate în ultimii 20 de ani au condus la rezultate eterogene, care pot fi explicate prin efectul placebo puternic, obişnuit în acest tip de indicaţii. În general, studiile au demonstrat un efect modest, însă semnificativ din punct de vedere statistic, asupra durerii şi a funcţionalităţii fizice. Totuşi, deşi modelul dublu-orb a fost o caracteristică

13

metodologică deliberată a studiilor clinice realizate cu diacereină, s-a considerat incertă obţinerea regimului orb în practică, având în vedere efectele foarte vizibile (colorarea urinei, diareea) produse de diacereină. Acest punct nu a fost abordat în niciunul dintre studii. În plus, datele lipsă şi gestionarea acestora au fost considerate problematice din punct de vedere statistic.

Dovezile obţinute din diferite metaanalize ale studiilor clinice realizate cu diacereină au demonstrat un efect benefic scăzut al diacereinei în tratamentul osteoartritei genunchiului şi şoldului cu diferite criterii pentru includerea studiilor clinice în metaanalize. Totuşi, calitatea studiilor a fost eterogenă şi nu au putut fi excluse erorile de publicare, deoarece în evaluările sistematice au fost incluse numai studiile publicate şi studiile nepublicate sponsorizate de companii.

Studiile principale care au evaluat evoluţia structurală a bolii sau proprietăţile modificatoare ale bolii în OA [(i) studiul Echodiah (Dougados et al. 2001). 2001)] cu 255 de pacienţi în grupul tratat cu diacereină şi 252 trataţi cu placebo pentru trei ani de tratament şi (ii) studiul Pham (2004) care a inclus 85 de pacienţi în grupul tratat cu diacereină şi 85 trataţi cu placebo timp de un an] nu au prezentat dovezi convingătoare privind eficacitatea diacereinei asupra durerii sau a funcţionalităţii fizice. În plus, în ambele cazuri, autorii studiilor nu au raportat diferenţe între grupuri cu privire la consumul de analgezice. Doar studiul Dougados a demonstrat eficacitatea asupra variabilelor asociate unui impact benefic al diacereinei asupra progresiei structurale sau a proprietăţilor modificatoare ale bolii în OA. În al doilea studiu clinic, diacereina a fost inclusă în unul din grupurile de control într-un studiu destinat a demonstra efectul injecţiilor intraarticulare cu acid hialuronic în progresia OA, acesta nefiind demonstrat. Prin urmare, datele disponibile au fost insuficiente pentru a concluziona cu privire la efectele structuro-modificatoare ale diacereinei în osteoartrită şi nu au fost disponibile date cu privire la potenţialul efect al diacereinei de amânare a intervenţiei chirurgicale.

În final, mai multe studii clinice randomizate, în regim dublu-orb, au analizat drept criteriu final secundar de evaluare presupusul efect al diacereinei de economisire a AINS. Reducerea utilizării AINS a fost demonstrată doar într-un singur studiu; prin urmare, efectul diacereinei de economisire a AINS nu a putut fi confirmat. Totuşi, în patru din opt studii clinice, a fost recunoscut faptul că a fost demonstrat un efect de economisire a paracetamolului.

Aspecte de siguranţă PRAC a evaluat toate datele disponibile din studiile clinice, din literatura de specialitate publicată şi din experienţa ulterioară introducerii pe piaţă privind siguranţa produselor care conţin diacereină, în special în legătură cu riscul de hepatotoxicitate, tulburări gastrointestinale şi afecţiuni cutanate.

Diacereina, la fel ca alţi derivaţi ai antrachinonei, are un efect hepatotoxic pentru care mecanismul de acţiune nu este cunoscut. Deşi s-a remarcat faptul că datele obţinute din studiile clinice nu au indicat diferenţe semnificative între grupul tratat cu diacereină şi cel tratat cu placebo în privinţa afecţiunilor hepatice, atunci când au fost prezente acestea au apărut, în majoritatea cazurilor, în grupul tratat cu diacereină. În plus, au fost raportate dovezi de reacţii hepatice, inclusiv afectare hepatică acută simptomatică. Aproximativ 10% din reacţiile adverse la medicament raportate au fost afecţiuni hepatice, iar în peste 68% din aceste cazuri diacereina a fost singurul medicament suspectat. În plus, două cazuri au prezentat motive serioase de îngrijorare: un caz letal de hepatită în care nu a putut fi identificată nicio altă explicaţie pentru hepatită în afară de diacereină şi un caz de hepatită acută cu o cronologie sugestivă şi fără nicio altă explicaţie.

Referitor la riscul de tulburări gastrointestinale, diareea a fost o reacţie obişnuită şi aşteptată a diacereinei. În studiile clinice, a fost observat un efect laxativ la până la 50% din pacienţii trataţi cu diacereină. Unele studii au evidenţiat faptul că 25% din pacienţii cu diaree în timpul tratamentului cu

14

diacereină au prezentat diaree cronică, definită ca diaree care a persistat mai mult de 4 săptămâni. Rata mare de abandon în studiile clinice din cauza diareii a dovedit că acceptabilitatea tratamentului a fost inferioară în grupul tratat cu diacereină faţă de grupul placebo.

În raportările spontane, un sfert din cazurile gastrointestinale grave au fost în legătură cu diareea. De asemenea, PRAC a remarcat că raportările spontane au informat despre cazuri grave de diaree asociată cu deshidratare şi tulburări electrolitice. De asemenea, au fost raportate o serie de cazuri de spitalizare pentru investigarea în continuare a evenimentului diareic. Acesta a reprezentat un motiv de îngrijorare pentru PRAC şi trebuie remarcat faptul că aceste investigaţii au expus pacienţii la examinări invazive (şi anume, colonoscopie cu biopsie). În plus, abordarea clinică a diareii ar putea expune pacienţii şi la tratamente simptomatice.

În final, referitor la riscul de afecţiuni cutanate, au fost prezentate motive de îngrijorare privind siguranţa în legătură cu diacereina ca urmare a publicării unui caz letal de necroliză epidermică toxică, diacereina fiind medicamentul cel mai suspectat pentru aceste evenimente. Prezenta evaluare a demonstrat că erupţia cutanată, pruritul şi eczema au fost cele mai frecvente reacţii cutanate raportate în studiile clinice, însă datele disponibile ulterior introducerii pe piaţă au evidenţiat cazuri de eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson (SJS) şi necroliză epidermică toxică (NET). Din cauza informaţiilor limitate disponibile cu privire la aceste cazuri, PRAC nu a putut concluziona cu privire la acest risc, însă nu a putut fi exclusă toxicitatea cutanată a diacereinei.

În concluzie, evaluarea a determinat că reacţiile raportate cel mai frecvent în asociere cu diacereină au fost, aşa cum era de aşteptat, tulburările gastrointestinale, în special diaree, care deseori au fost severe şi au condus la complicaţii, cum ar fi deshidratare şi tulburări ale echilibrului lichidelor şi electroliţilor. În plus, au fost raportate cazuri de creştere a valorilor enzimelor hepatice, precum şi cazuri grave, inclusiv o reacţie hepatică letală la un pacient tratat cu diacereină.

Raportul beneficiu-risc

După analizarea tuturor datelor prezentate, furnizate în scris şi în explicaţia orală de către titularii autorizaţiilor de introducere pe piaţă, PRAC a concluzionat că raportul beneficiu-risc pentru medicamentele care conţin diacereină nu este favorabil în indicaţiile aprobate în prezent.

Procedura de reexaminare În urma adoptării recomandării PRAC, în cursul reuniunii PRAC din noiembrie 2013, doi titulari ai autorizaţiilor de introducere pe piaţă şi-au exprimat dezacordul faţă de recomandarea iniţială pentru suspendare. Titularii autorizaţiilor de introducere pe piaţă au considerat că există date adecvate pentru susţinerea eficacităţii diacereinei în tratamentul simptomatic al osteoartritei şoldului şi genunchiului şi a propus măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului de diaree şi a riscului potenţial de reacţii hepatice asociate cu diacereină.

PRAC a confirmat faptul că a analizat toate datele prezentate de titularii autorizaţiilor de introducere pe piaţă în contextul procedurii de sesizare iniţiale. Cu toate acestea şi date fiind noile propuneri ale titularilor autorizaţiilor de introducere pe piaţă privind măsuri posibile de reducere la minimum a riscurilor, PRAC a efectuat o nouă evaluare a datelor disponibile în contextul reexaminării.

PRAC a recunoscut că, deşi nici studiile clinice randomizate disponibile, nici metaanalizele nu au fost lipsite de deficienţe, studiile clinice demonstrează un efect modest şi semnificativ din punct de vedere statistic pentru diacereină pentru criteriile finale, ameliorarea durerii şi incapacitatea funcţională. În plus, metaanalizele au confirmat un efect benefic, redus, dar constant, al diacereinei asupra simptomelor OA. Diacereina are un debut întârziat al acţiunii şi nu trebuie recomandat la pacienţii cu

15

osteoartrită a şoldului cu progresie rapidă, deoarece aceştia pot avea un răspuns mai slab la diacereină. S-a reafirmat faptul că efectele structuro-modificatoare ale diacereinei asupra cartilagiului în OA şi eficacitatea pe termen lung nu au fost demonstrate de studiile prezentate; totuşi, trei dintre studii au confirmat un efect rezidual. În plus, aşa cum a fost evaluat anterior, au putut fi detectate un efect de economisire a paracetamolului (în opt studii) şi un efect de economisire a AINS (într-un studiu), însă pentru dovezi de confirmare ar fi necesare cercetări suplimentare.

Referitor la profilul de siguranţă al diacereinei, a fost remarcat faptul că evenimentele raportate cel mai frecvent în asociere cu diacereină atunci când a fost utilizat conform recomandărilor (100 mg/zi) în studiile clinice, au fost scaune moi şi diaree, inclusiv diaree severă. De asemenea, a fost remarcat faptul că, în majoritatea cazurilor de diaree indusă de diacereină, aceasta a debutat la puţin timp de la iniţierea tratamentului şi a părut a fi reversibilă după oprirea tratamentului. Au fost raportate reacţii hepatice, inclusiv afectare hepatică acută simptomatică şi un caz letal de hepatită fulminantă. Pentru a reduce la minimum aceste riscuri au fost propuse mai multe măsuri. Acestea au inclus reducerea recomandărilor de dozaj la începutul tratamentului şi măsuri noi, cum ar fi contraindicarea la pacienţi cu boală hepatică, o recomandare fermă pentru pacienţi de a opri tratamentul în momentul în care apare diareea şi o restricţie de utilizare la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste. În plus, dat fiind riscul gastrointestinal şi riscul potenţial de reacţii hepatice, PRAC a avut în vedere restricţionarea prescrierii la medicii specialişti cu experienţă în tratamentul osteoartritei.

În ceea ce priveşte doza, întrucât unii pacienţi pot prezenta scaune moi sau diaree după administrarea a două capsule pe zi în timpul primelor săptămâni de tratament, se recomandă începerea tratamentului cu jumătate din doza zilnică recomandată, adică o capsulă de diacereină de 50 mg pe zi. Majoritatea evenimentelor de diaree tranzitorie au fost raportate în primele 2 până la 4 săptămâni, iar proprietăţile laxative ale diacereinei par a fi dependente de doză. A fost remarcat faptul că s-au obţinut rezultate favorabile pentru criteriul primar, evaluarea durerii la deplasare pe scara vizuală analogică (SVA), la pacienţii trataţi cu 50 mg/zi. În plus, într-un studiu comparativ al eficacităţii şi tolerabilităţii celor două scheme de tratament ale diacereinei [tratamentul obişnuit (doză de 50 mg de două ori pe zi) timp de trei luni faţă de tratamentul progresiv (doză de 50 mg o dată pe zi timp de o lună; apoi în doză de 50 mg de două ori pe zi timp de două luni], proporţia pacienţilor care au dezvoltat diaree a scăzut cu aproximativ 10% în grupul tratat cu doza de 50 mg o data pe zi urmată de doza de 50 mg de două ori pe zi faţă de grupul fără titrare.

PRAC a considerat că este important ca pacienţii să oprească tratamentul cu diacereină când apare diareea, pentru a evita complicaţiile asociate diareii, cum sunt deshidratarea şi hipokaliemia. În plus, au fost considerate necesare avertismente pentru pacienţii cărora li se administrează concomitent diuretice, glicozide cardiace sau laxative. De asemenea, s-a concluzionat că diacereina nu mai trebuie recomandată pacienţilor cu vârsta de 65 de ani şi peste, întrucât această grupă de pacienţi este mai vulnerabilă la complicaţiile asociate diareii. Este recunoscut faptul că osteoartrita genunchiului şi şoldului se întâlneşte mai frecvent la populaţia vârstnică. Prin urmare, diacereina este încă o opţiune relevantă pentru unii pacienţi pentru tratamentul simptomatic al osteoartritei genunchiului şi şoldului, dar se recomandă precauţie, iar tratamentul trebuie oprit dacă la pacienţi apare diareea.

Referitor la riscul potenţial de reacţii hepatice, au fost raportate mai multe evenimente hepatice, inclusiv reacţii hepatice grave şi un caz letal de hepatită. PRAC a considerat că diacereina trebuie contraindicată la pacienţii cu boală hepatică curentă şi/sau în antecedente şi că înainte de începerea tratamentului pacienţii trebuie examinaţi pentru cauze majore de boală hepatică activă. Informaţiile referitoare la produs trebuie să reflecte recomandarea de monitorizare a semnelor de afectare hepatică şi se recomandă precauţie atunci când diacereina se utilizează concomitent cu alte medicamente asociate cu afectarea hepatică. Pacienţilor trebuie să li se recomande să reducă consumul de alcool în timpul tratamentului cu diacereină. În plus, tratamentul cu diacereină trebuie oprit în cazul în care se detectează creşteri ale enzimelor hepatice sau sunt suspectate semne sau simptome de afectare

16

hepatică. Pentru a se asigura examinarea corespunzătoare a pacienţilor la începutul tratamentului, PRAC a recomandat, de asemenea, ca tratamentul cu diacereină să fie iniţiat numai de către medici specialişti cu experienţă în tratamentul osteoartritei.

În plus, PRAC a considerat că rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) trebuie depuse anual. Nu au fost considerate necesare măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscurilor în cadrul unui plan de gestionare a riscurilor.

Raportul general beneficiu-risc

Pe baza ansamblului datelor disponibile privind siguranţa şi eficacitatea diacereinei şi având în vedere toate măsurile de reducere la minimum a riscurilor propuse în cursul evaluării şi al procedurii de reexaminare, PRAC a concluzionat că raportul beneficiu-risc pentru medicamentele care conţin diacereină se menţine favorabil în tratamentul simptomatic al osteoartritei, sub rezerva modificărilor informaţiilor referitoare la produs şi a condiţiilor.

Motivele recomandării PRAC

Întrucât

• PRAC a analizat procedura în temeiul articolului 31 din Directiva 2001/83/CE, care a rezultat din datele legate de farmacovigilenţă, pentru medicamentele care conţin diacereină;

• PRAC a analizat toate datele disponibile privind eficacitatea şi siguranţa medicamentelor care conţin diacereină, în special datele în legătură cu riscul de hepatotoxicitate, tulburări gastrointestinale şi reacţii cutanate prezentate de titularii autorizaţiilor de introducere pe piaţă, în scris şi în explicaţiile verbale;

• PRAC a analizat motivele pentru reexaminare prezentate de titularii autorizaţiilor de introducere pe piaţă, în scris şi în explicaţiile verbale;

• PRAC a considerat că datele disponibile care susţin utilizarea diacereinei au demonstrat un efect modest, însă semnificativ din punct de vedere statistic, în tratamentul osteoartritei genunchiului şi a şoldului, asociat cu un efect întârziat. Totuşi, tratamentul cu diacereină este contraindicat la pacienţii cu osteoartrită a şoldului cu progresie rapidă, deoarece aceştia pot avea un răspuns mai slab la diacereină;

• PRAC a considerat că datele disponibile obţinute din studiile preclinice, studiile clinice, raportările spontane de cazuri ulterior introducerii pe piaţă şi literatura de specialitate publicată au demonstrat că medicamentele care conţin diacereină sunt asociate cu motive de îngrijorare, privind siguranţa, cum sunt cazuri frecvente de diaree severă şi cazuri de hepatotoxicitate potenţial grave; nu a putut fi exclus un risc de reacţii cutanate.

• PRAC a considerat că trebuie puse în aplicare mai multe măsuri noi de reducere la minimum a acestor riscuri. Acestea au inclus o recomandare de începere a tratamentului cu jumătate din doza zilnică obişnuită, o contraindicaţie la pacienţii cu boală hepatică curentă şi/sau în antecedente şi o recomandare clară pentru pacienţi de oprire a tratamentului atunci când apare diareea. De asemenea, diacereina nu mai este recomandată pentru pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste. În plus, dat fiind riscul gastrointestinal şi riscul potenţial de reacţii hepatice, PRAC a considerat necesar să restricţioneze prescrierea la medicii specialişti cu experienţă în tratamentul osteoartritei. În final, s-a considerat că în Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) sunt necesare informaţii privind riscul cutanat;

17

• PRAC a concluzionat că riscul de diaree severă asociat cu utilizarea medicamentelor care conţin diacereină şi incidenţa reacţiilor hepatice potenţial severe ar putea fi reduse prin măsurile de reducere la minimum a riscurilor menţionate anterior, care să fie reflectate în RCP şi monitorizate în mod corespunzător prin depunerea anuală a RPAS.

În consecinţă, PRAC a concluzionat că raportul beneficiu-risc pentru medicamentele care conţin diacereină, identificate în anexa I, rămâne favorabil, sub rezerva modificărilor informaţiilor referitoare la produs şi a condiţiilor prevăzute în anexa IV.

Poziția CMDh După ce a analizat recomandarea finală a PRAC din data de martie 2014 şi recomandarea finală a PRAC revizuită, CMDh a fost de acord cu concluziile ştiinţifice generale şi cu motivele recomandării. Totuşi, CMDh a considerat că erau necesare unele modificări în RCP şi în prospect pentru a reflecta mai bine recomandările PRAC şi pentru a corecta inexactităţi minore. PRAC a recomandat ca medicamentele care conţin diacereină să nu fie utilizate pentru pacienţii cu vârsta mai mare de 65 de ani, însă nu a considerat aceasta ca fiind o contraindicaţie. Prin urmare, CMDh a considerat că nicio informaţie existentă privind doza recomandată la acest grup de pacienţi nu trebuie ştearsă de la pct. 4.2 din RCP şi de la pct. 3 din prospect.

De asemenea, CMDh a fost de acord cu PRAC în privinţa faptului că RPAS trebuie depus anual. Noua dată limită pentru primirea informaţiilor, 31 decembrie 2014, pentru toate medicamentele care conţin diacereină va fi reflectată în lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD).

După ce a analizat recomandarea finală revizuită a PRAC din data de 10 iulie 2014, în temeiul articolului 107k alineatele (1) şi (2) din Directiva 2001/83/CE, CMDh a adoptat o poziție privind modificarea autorizaţiilor de introducere pe piaţă ale medicamentelor care conţin diacereină pentru care modificările informaţiilor referitoare la produs sunt stabilite în anexa III şi sub rezerva condiţiei prevăzute în anexa IV.

18

Anexa III

Modificări ale punctelor relevante ale rezumatului caracteristicilor produsului şi ale prospectelor

Notă:

Este posibil să fie necesar ca modificările Rezumatului caracteristicilor produsului şi ale prospectelor să fie actualizate ulterior de către autorităţile naţionale competente, în colaborare cu Statul Membru de referinţă, dacă este cazul

19

A. Rezumatul caracteristicilor produsului 4.1 Indicaţii terapeutice

[Acest punct va avea următorul cuprins]

Tratamentul simptomelor la pacienţii cu artroză a şoldului sau a genunchiului, cu efect întârziat.

Tratamentul cu diacereină nu este recomandat la pacienţii cu artroză a şoldului cu progresie rapidă, deoarece aceştia pot prezenta un răspuns mai slab la diacereină.

4.2 Dozare şi mod de administrare

[de mai jos trebuie introdusă la începutul acestui punct]

Tratamentul trebuie să fie iniţiat de către specialişti cu experienţă în tratamentul artrozei.

Dozare [Recomandările privind dozele pentru adulţi trebuie să fie următoarele] Deoarece unii pacienţi pot prezenta scaune moi sau diaree, doza iniţială recomandată este de 50 mg o dată pe zi, administrată la masa de seară, în primele 2 până la 4 săptămâni de tratament, după care doza zilnică recomandată este de 50 mg de două ori pe zi.

Tratamentul trebuie luat împreună cu alimente, o capsulă la micul dejun şi altă capsulă la masa de seară. Capsulele trebuie să fie înghiţite intacte, fără a le deschide, cu un pahar cu apă.

[Textul următor trebuie reprodus, de asemenea, la acest punct] Diacereina nu este recomandată la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. [În plus, orice recomandări existente privind dozele în caz de insuficienţă hepatică trebuie să fie eliminate de la acest punct, deoarece diacereina este acum contraindicată la pacienţii cu boli hepatice.] 4.3. Contraindicaţii [Următoarea contraindicaţie trebuie să fie adăugată la acest punct şi să înlocuiască orice formulare existentă cu privire la insuficienţa hepatică]

• Boli hepatice în prezent şi/sau în antecedente 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

[La acest punct trebuie prezentat textul următor cu privire la diaree şi hepatotoxicitate] Diaree

Administrarea de diacereină provoacă frecvent diaree (vezi pct. 4.8), care poate determina ulterior deshidratare şi hipokaliemie.

Pacienţii trebuie instruiţi să oprească tratamentul cu diacereină în cazul apariţiei diareei şi să contacteze medicul pentru a discuta despre alternativele la tratament.

20

Este necesară prudenţă în cazul pacienţilor cărora li se administrează diuretice, deoarece pot apărea deshidratarea şi hipokaliemia. Este necesară o prudenţă deosebită, de asemenea, în cazul apariţiei hipokaliemiei la pacienţii trataţi cu glicozide cardiace (digitoxină, digoxină) (vezi pct. 4.5).

Trebuie evitată administrarea concomitentă de laxative.

Hepatotoxicitate

S-au raportat concentraţii serice crescute ale enzimelor hepatice şi afectare hepatică acută simptomatică la utilizarea de diacereină în faza ulterioară punerii pe piaţă (vezi pct. 4.8).

Înaintea iniţierii tratamentului cu diacereină, pacientul trebuie întrebat despre posibilele comorbidităţi şi despre prezenţa sau antecedentele de boli hepatice concomitente și trebuie evaluat din punct de vedere al cauzelor majore de boală hepatică activă. Un diagnostic de boală hepatică reprezintă o contraindicaţie pentru utilizarea de diacereină (vezi pct. 4.3).

Trebuie monitorizate semnele de afectare hepatică şi este necesară prudenţă atunci când diacereina este utilizată concomitent cu alte medicamente asociate cu afectarea hepatică. Pacienţii trebuie sfătuiţi să limiteze consumul de alcool în timpul tratamentului cu diacereină.

Tratamentul cu diacereină trebuie oprit dacă se detectează creşterea concentraţiilor enzimelor hepatice sau se suspectează semne sau simptome de deteriorare la nivel hepatic. Pacienţii trebuie să fie instruiţi cu privire la semnele şi simptomele de hepatotoxicitate şi trebuie să fie sfătuiţi să contacteze imediat medicul în cazul apariţiei simptomelor care sugerează o deteriorare hepatică.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune [Textul următor trebuie reprodus la acest punct] Administrarea de diacereină poate provoca diaree şi hipokaliemie. Este necesară prudenţă în cazul administrării concomitente de diuretice (diuretice puternice de ansă şi tiazidice) şi/sau glicozide cardiace (digitoxină. digoxină), deoarece riscul de aritmie este crescut (vezi pct. 4.4).

4.8 Reacţii adverse

[Textul următor trebuie reprodus la acest punct]

TULBURĂRI GASTRO-INTESTINALE Foarte frecvente (> 1/10): diaree, dureri abdominale Frecvente (> 1/100 şi < 1/10) scaune frecvente, flatulenţă De obicei, aceste reacţii se remit la continuarea tratamentului. În unele cazuri, diareea a fost severă, fiind însoţită de complicaţii cum sunt deshidratarea şi tulburările echilibrului hidro-electrolitic. TULBURĂRI HEPATOBILIARE Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100): Cazuri de creştere a concentraţiilor serice ale enzimelor hepatice AFECŢIUNI CUTANATE ŞI ALE ŢESUTULUI SUBCUTANAT Frecvente (> 1/100 şi< 1/10): prurit, erupţie cutanată tranzitorie, eczemă. Din supravegherea ulterioară punerii pe piaţă […] TULBURĂRI HEPATOBILIARE

21

S-au raportat cazuri de afectare hepatică acută, incluzând creşterea concentraţiilor serice ale enzimelor hepatice şi cazuri de hepatită la utilizarea de diacereină în faza ulterioară punerii pe piaţă. Cele mai multe dintre acestea au apărut în primele luni de tratament. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi pentru semne şi simptome de afectare hepatică (vezi pct. 4.4).

B. Prospectul

1. Ce este [Numele inventat] şi pentru ce se utilizează [Acest punct va avea următorul cuprins]

[Numele inventat] conţine diacereină şi este utilizat pentru ameliorarea simptomelor de artroză a

şoldului sau genunchiului.

Durează un timp până ce [Numele inventat] îşi face efectul. Prin urmare, tratamentul cu [Numele

inventat] nu este recomandat pentru o formă specifică de artroză a şoldului denumită artroză a

şoldului cu progresie rapidă (agravată). Pacienţii cu această formă a bolii pot să aibă beneficii mai

reduse în urma tratamentului.

2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi [Numele inventat] Nu luaţi [Numele inventat]:

[Contraindicaţia următoare trebuie adăugată aici şi trebuie să înlocuiască orice formulare existentă cu

privire la insuficienţa hepatică]

• dacă aveţi probleme cu ficatul sau dacă aţi avut vreo boală de ficat în trecut.

Atenţionări şi precauţii


Înainte de a lua [Numele inventat], discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă aţi suferit vreodată de o

boală a ficatului.

Unii pacienţi pot prezenta scaune moi sau diaree după administrarea de [Numele inventat]. Dacă aveţi

diaree în timp ce luaţi acest medicament, încetaţi să luaţi [Numele inventat] şi contactaţi medicul

dumneavoastrăpentru a discuta ce alte tratamente puteţi lua.

Nu trebuie să luaţi laxative în timpul tratamentului cu [Numele inventat].

La unii pacienţi care iau diacereină s-au raportat probleme la nivelul ficatului, inclusiv valori sanguine

crescute ale enzimelor ficatului şi hepatită (inflamaţie la nivelul ficatului). Medicul dumneavoastră

poate să vă ceară să efectuaţi analize de sânge pentru a vă verifica funcţia ficatului.

[Numele inventat] împreună cu alte medicamente


Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar

putea să luaţi orice alte medicamente.

22

[Numele inventat] împreună cu alimente, băuturi şi alcool [Textul următor trebuie reprodus la acest punct]

Consumul de alcool în timp ce luaţi [Numele inventat] poate creşte riscul de deteriorare a ficatului.

Trebuie să limitaţi consumul de alcool în timpul tratamentului cu [Numele inventat].

3. Cum să luaţi [Numele inventat] [Textul următor trebuie reprodus la acest punct]

Se recomandă să începeţi tratamentul cu o capsulă seara, în primele 2-4 săptămâni, după care doza poate fi crescută la două capsule pe zi.

[Numele inventat] trebuie luat împreună cu alimente, o capsulă la micul dejun şi o altă capsulă la masa de seară. Capsulele trebuie înghiţite intacte, fără a le deschide, cu un pahar cu apă.

[Textul următor trebuie reprodus, de asemenea, la acest punct]

Diacereina nu este recomandată la pacienţi cu vârsta peste 65 ani.

[În plus, orice recomandări existente privind dozele pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie

eliminate de la acest punct, deoarece diacereina este acum contraindicată la pacienţii cu boli hepatice.]

4. Reacţii adverse posibile


Spuneţi imediat medicului şi încetaţi să luaţi [Numele inventat] dacă aveţi scaune lichide sau apoase neobişnuit de frecvente. [Textul următor trebuie reprodus la acest punct]

Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi dureri abdominale, icter (colorarea anormală în galben a ochilor sau a pielii), tulburări ale stării de conştienţă sau mâncărimi ale pielii, deoarece acestea pot indica prezenţa unor afecţiuni grave, cum este o boală a ficatului.

[Reacţiile adverse următoare trebuie introduse la acest paragraf]

Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane tratate):

- diaree

- durere abdominală


Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane tratate):

- scaune frecvente,

- flatulenţă

- prurit (mâncărimi), erupţie trecătoare pe piele, eczemă (mâncărimi, erupţie trecătoare de culoare

roşie, pe piele).

23


Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane):

- creşterea valorilor enzimelor ficatului la analizele de sânge.


În unele cazuri, diareea poate fi severă, însoţită de complicaţii care pun viaţa în pericol, cum sunt pierderea de lichide şi tulburările electrolitice.

24

Anexa IV

Condiţie pentru autorizaţiile de introducere pe piaţă

25

Condiţie pentru autorizaţiile de introducere pe piaţă

Autorităţile naţionale competente (ANC) din statul membru (statele membre) sau din statul membru (statele membre) de referinţă, dacă este cazul, se vor asigura că titularul (titularii) autorizaţiei (autorizaţiilor) de introducere pe piaţă îndeplineşte (îndeplinesc) următoarele condiţii:

Titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă depune pentru acest medicament rapoarte periodice actualizate privind siguranţa, conform cerinţelor din lista de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD) menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi publicată pe portalul web european privind medicamentele.

Anexa I - ec.europa.euec.europa.eu/health/documents/community-register/2014/20140904128570/... · include terapii nonfarmacologice, cum sunt controlul greutăţii, fizioterapia, exerciţiile

Documents