1) Anatomi dan Histologi PayudaraAnatomi PayudaraPayudara
terletak di fascia superficialis yang meliputi dinding anterior
thorak. Pada wanita dewasa muda payudara terletak diatas costa II
sampai VI dan terbentang dari pinggir lateral sternum sampai linea
axillaris media. Pinggir lateral atas payudara meluas sampai
sekitar pinggir bawah musculus pectoralis major dan masuk ke
axilla.
Gambar 1. Anatomi payudara
Manusia mempunyai sepasang kelenjar payudara, yang beratnya
kurang lebih 200 gram, saat hamil 600 gram dan saat menyusui 800
gram. Bentuk dan ukuran payudara akan bervariasi menurut aktifitas
fungsionalnya, payudara akan menjadi besar saat hamil dan menyusui
dan biasanya mengecil setelah menopause. Pembesaran ini terutama
disebabkan oleh pertumbuhan stroma jaringan penyangga dan
penimbunan jaringan lemak.
Histologi PayudaraSetiap payudara terdiri atas 15-25 lobes tipe
tubulo alveolar yang berfungsi untuk menghasilkan ASI. Setiap lobus
terpisah oleh dense connective tissue (jaringan pengikat
interlobular) dan adipose tissue. Dan setiap lobus terdiri dari
lobulus-lobulus. Setiap lobulus dipisahkan oleh jaringan pengikat
intralobular. Lactiferous duct berdiameter 2-4.5cm. bermuara secara
terpisah pada nipple yang memiliki 15-25 openings berdiameter
0.5mm. Struktur histologis mammary glands dipengaruhi oleh jenis
kelamin, usia, status, fisiologis. Lactiferous sinuses tersusun
atas stratified squamous epithelium pada external openings. Epitel
ini segera berganti menjadi stratified columnar atau cuboidal
epithelium. Lining dari lactiferous ducts dan terminal ducts
disusun oleh simple cuboidal epithelium yang dilapisi myopithelial
cells. Connective tissue yang mengelilingi alveoli mengandung
banyak limfosit dan sel plasma. Sel Plasma meningkat pesat pada
akhir kehamilan, berperan dalam sekresi Immunoglobulin A. Struktur
histologis mengalami perubahan pada siklus menstruasi, yaitu
terjadi proliferasi sel-sel duktus di sekitar waktu ovulasi saat
esterogen mencapai peak akumulasi air pada connective tissue saat
fase pramenstrausi menimbulkan pembesaran pada payudara. Nipple
berbentuk kerucut, berwarna pink / coklat muda / coklat tua. Bagian
luarnya dilapisi keratinized stratified squamus epithelium dan
langsung berhubungan dengan kulit di sekitarnya. Banyak terdapat
sensory nerve endings. Areola merupakan area kulit berpigmen di
sekitar nipple. Warnanya semakin gelap saat kehamilan karena
akumulasi melanin, warnanya lebih cerah setelah melahirkan tapi
jarang dapat kembali ke warna semula.(Junquiera, 2003;Eroschenko,
2005)
Histologi Mammae NonLactansDitandai dengan banyak jaringan ikat
dan sedikit unsure kelenjar. Pada umumnya alveoli belum terbentuk
sehingga yang tampak hanya duktus-duktus (Junquiera,
2003;Eroschenko, 2005)
Gambar 2. Kelenjar Mammae, Nonlaktans
Histologi Mammae selama paruh pertama kehamilanTerjadi perubahan
structural luas sebagai persiapan laktasi. Duktus intralobular
mengalami proliferasi cepat dan membentuk kuncup-kuncup terminal
yang berdiferensiasi menjadi alveoli. Kebanyakan alveoli masih
kosong/ada yang mengandung produksi sekresi. Pada tahap
perkembangan kelenjar mammae sukar membedakan duktus ekskretorius
intralobular kecil dengan alveoli. Lobulus kelenjar banyak
mengandung alveoli. (Junquiera, 2003;Eroschenko, 2005)
Gambar 3. Kelenjar Mammae selama paruh pertama kehamilan
Histologi mammae selama akhir kehamilanTampak sebagian kecil
kelenjar mammae dengan lobuli, jaringan ikat, dan duktus
ekskretorius. Pada tahap ini, epitel kelenjar dipersiapkan untuk
laktasi, alveoli dan duktus membesar dan sel-sel alveolar mulai
bersekresi sebuah alveoli mengandung produk sekresi kaya protein.
Terdapat pengurangan jaringan ikat intralobular, jika dibandingkan
dengan jaringan ikat interlobular, hal ini disebabkan oleh pecahan
jaringan epitel kelenjar. Disekitar sel-sel alveoli terdapat
sel-sel mioepitel gepeng, kontraksi sel mioepitel membantu
mengeluarkan susu dari alveoli ke dalam duktus ekskretorius.
(Junquiera, 2003;Eroschenko, 2005)
Gambar 4. Kelenjar Mammae selama akhir kehamilan
Histologi mammae selama laktasiSelama laktasi terjadi perubahan
duktus sekretorius dengan percabangan bagian terminal (alveolus).
Perbedaan utama: banyaknya alveoli melebar/teregang karena
penimbunan sekresi ASI dalam lumennya, alveoli terdiri dari susu
dan pola percabangan tidak teratur, juga terdapat pengurangan septa
jaringan ikat interlobular (menjadi tipis, banyak fibroblast,
limfosit, plasma sel dan eosinofil) (Junquiera, 2003;Eroschenko,
2005)
Gambar 5. Kelenjar Mammae selama laktasi2) Fisiologi Payudara
Payudara wanita mengalami tiga jenis perubahan yang dipengaruhi
oleh hormon. Perubahan pertama dimulai dari masa hidup anak melalui
masa pubertas sampai menopause. Sejak pubertas, estrogen dan
progesteron menyebabkan berkembangnya duktus dan timbulnya sinus.
Perubahan kedua, sesuai dengan daur haid. Beberapa hari sebelum
haid, payudara akan mengalami pembesaran maksimal, tegang, dan
nyeri. Oleh karena itu pemeriksaan payudara tidak mungkin dilakukan
pada saat ini. Perubahan ketiga terjadi pada masa hamil dan
menyusui. Saat hamil payudara akan membesar akibat proliferasi dari
epitel duktus lobul dan duktus alveolus, sehingga tumbuh duktus
baru. Adanya sekresi hormon prolaktin memicu terjadinya laktasi,
dimana alveolus menghasilkan ASI dan disalurkan ke sinus kemudian
dikeluarkan melalui duktus ke puting susu (Sjamsuhidajat, R., dan
De Jong, W., 2005).
Perubahan Fisiologi Ibu Hamil pada Payudara Selama kehamilan ini
wanita akan mengalami banyak perubahan, baik perubahan bentuk tubuh
ataupun psikologi. Salah satu perubahan bentuk tubuh ini terjadi
pada payudara. Payudara ini mengalami pertumbuhan dan perkembangan
sebagai upaya persiapan pemberian ASI pada saat laktasi nanti.
Perkembangan payudara tidak bisa dilepaskan dari pengaruh hormone
saat kehamilan, yaitu hormon estrogen, progesteron, dan
somatomammotropin. (Diane, 2009; Prawirohardjo, 2008; Simkin,
2008)
Trimester IPada tahap awal kehamilan ini areola akan berwarna
lebih gelap dan puting juga jadi lebih kuat sehingga nantinya
memudahkan bayi untuk menemukan sumber makanannya. Selain itu,
meningkatnya kadar hormon akan merangsang pertumbuhan dan perluasan
dari lobulus payudara yang merupakan penghasil susu. Hormon
somatommamotropin akan mempengaruhi pertumbuhan sel-sel asinus pula
dan menimbulkan perubahan dalam sel-sel sehingga terjadi pembuatan
kasein, laktabumin dan laktoglobulin. Dengan demikian payudara
dipersiapkan untuk laktasi. Disamping itu dibawah pengaruh hormon
progesterone dan somatommamotropin akan terbentuk lemak sekitar
alveolus sehingga payudara jadi lebih besar. Papilla mammae akan
membesar lebih tegang dan tambah lebih hitam, seperti seluruh
areola mammae karena hiperpigmentasi. Hipertropi kelenjar sebasea
(lemak) yang muncul diareola primer dan disebut tuberkel mongomery.
Grandula mongomery tampak lebih jelas menonjol di permukaan areola
mammae (Diane, 2009;Prawirohardjo, 2008; Simkin, 2008).
Trimester IIPada tahap ini, payudara mulai memproduksi dan
menyimpan air susu yang disebut dengan kolostrum, yaitu cairan
kental berwarna kekuningan yang akan memberikan makanan bayi selama
beberapa hari pertama kelahiran. Kolostrum ini juga mengandung zat
yang bisa meningkatkan kekebalan tubuh serta melindungi bayi dari
infeksi. Kolostrum ini berasal dari kelenjar-kelenjar asinus yang
mulai bersekresi. Meskipun dapat di keluarkan, air susu belum dapat
diproduksi karena hormon prolaktin di tekan oleh prolactin
inhibiting hormone. (Diane, 2009;Prawirohardjo, 2008;Simkin,
2008)
Trimester IIIDi dalam alveoli payudara sel kecil yang berfungsi
memproduksi susu mulai berkembang biak dan akan bekerja terus
sampai akhirnya penuh dengan kolostrum. Kemudian di akhir kehamilan
nanti kolostrum dapat keluar dari payudara. (Diane,
2009;Prawirohardjo, 2008;Simkin, 2008)
3) TumorDefinisi tumorTumor adalah jaringan baru yang timbul
dalam tubuh akibat pengaruh berbagai factor penyebab tumor yang
menyebabkan jaringan setempat pada tingkat gen kehilangan kendali
normal atas pertumbuhannya. Tumor adalah penyakit gen, basis
biologisnya adalah kelainan genetik, manifestasi gen menjadi kacau,
timbul kelainan morfologi, metabolism dan fungsi sel tumor yang
berbeda dari sel normal.(Densen, 2011)
Tumor Jinak dan Tumor GanasTumor dapat dibagi menjadi tumor
jinak dan tumor ganas. Daya tumbuh tumor jinak terbatas, biasanya
tumbuh eksfansif, lokal, laju pertumbuhannya relative lambat. Tumor
jinak dapat mendesak jaringan organ sekitarnya, namun biasanya
tidak berinfiltrasi merusak jaringan sekitarnya, juga tidak
bermetastasis, sehingga bahayanya relative kecil. Tumor ganas
sering kali tumbuh dengan pesat, bersifat invasive (menginfiltrasi
jaringan sekitarnya) dan bermetastasis, bila tidak mendapatkan
terapi yang efektif biasanya membawa kematian. (Densen, 2011)
Faktor Resiko Timbulnya Kankera) Faktor lingkunganDi alam bebas
maupun lingkungan hidup sekitar manusia terdapat sejumlah
karsinogen alamiah maupun karsinogen yang dihasilkan akibat
pencemaran udara, tanah, dan air. Zat karsinogen ini secara
langsung atau tidak langsung mempengaruhi kehidupan manusia.b)
Faktor pekerjaanKontak dengan karsinogen dalam jangka lama
dilingkungan pekerjaan, lalu timbul tumor disebut tumor terkait
pekerjaan. Karsinogen yang menimbulkan tumor terkait pekerjaan
disebut karsinogen pekerjaan..c) Pola hidup yang burukPola hidup
mencakup berbagai faktor seperti latar belakang masyarakat, prilaku
sosio ekonomi masyarakat, lingkungan, kebiasaan, kesukaan, hubungan
social, norma dan lain-lain. Pola hidup buruk yang berpengaruh pada
timbulnya tumor. Beberapa pola hidup yang buruk misalnya merokok,
minuman keras, dan pola diet dan masukan nutrisi..d) Faktor
biologis dan genetikSekitar 1/6 dari tumor ganas manusia
berhubungan dengan virus. Karier virus hepatitis B (HBV) memiliki
resiko hepatoma 12 kali lebih tinggi dari bukan carier. Virus EB
berkaitan erat dengan kanker nasofaring. Virus papilloma humanus
(HPV) khususnya serotype 16, 18 merupakan factor penting bagi
timbulnya kanker leher rahim. Individu tertentu lebih mudah terkena
kanker tertentu, ini menunjukkan individu tersebut memiliki
suspensibilitas genetic terhadap factor karsinogenik tertentu.
(Densen, 2011)
Klasifikasi dan penamaan tumorMenurut sifat (jinak, ganas,
perbatasan) dan arah diferensiasi (jaringan epitel, mesenkimal,
neural, limfohemopoitik dan lainnya seperti plasenta, sel germinal
dan tiga lapisan embrional), dapat dilakukan penamaan atas tumor.
Nama tumor sebagian besar dapat mencerminkan sifaat dan arah
diferensiasinya (atau disebut jaringan asal tumor). Contoh:
Papiloma sel skuamosa, karsinoma sel skuamosa, adenoma,
adenkarsinoma, leiomioma.Arah DiferensiasiJinakPerbatasan Ganas
Epitel
Mesenkimal
Neural
Limfohemo-poietik
Tiga lapisan embrionalTumor xx(-oma)
Tumor xx(-oma)
Tumor xx(-oma)
Teratoma maturTumor xx perbatasan
Tumor xx perbatasan
Kanker xx (karsinoma)
Kanker xx (sarkoma)
Tumor xx ganas (-oma maligna)Limfoma maligna, leukemiaTeratoma
immatur
Dewasa ini sistem penamaan tumor dan klasifikasinya umumnya
memakai metode klasifikasi dan standar diagnosis tumor dari WHO.
Setiap tumor mempunyai satu kode angka yang menunjukan
klasifikasinya dan sifatnya (ICD-O) misalnya kode adenofibroma
maual adalah 9010/0 (0 menunjukan tumor jinak), kanker in situ
duktal adalah 8500/2(/2menandakan karsinoma insitu)(Densen,
2011).4) Karsinogenesis : Dasar Molekular kankerKarsinogenesis
merupakan suatu proses bertahap, baik dalam tingkat fenotip maupun
genotip yang menunjukkan adanya pertumbuhan berlebihan, sifat
invasif lokal, kemampuan metastasis jauh yang disebabkan adanya
perubahan genetik. Regulasi gen normal diatur oleh protoonkogene
(yang mendorong pertumbuhan), tumor supressor gene (gen penekan
tumor), dan gen pengatur apoptosis. Alel mutan protoonkogen
bersifat dominan karena transformasi sel terjadi walaupun padanan
normalnya ada, sedangkan alel mutan Tumor supressor gene dan
apoptosis bersifat resesif (kedua alel harus mengalami kerusakan
sebelum transformasi dapat berlangsung). Tiap kanker memiliki
regulasi spesifik pada tiap jenisnya. Namun, perubahan mendasar
dalam fisiologis sel kanker meliputi:1. Self-sufficiency
(menghasilkan sendiri) signal pertumbuhan2. Insensitivitas terhadap
sinyal penghambat pertumbuhan3. Menghindari apoptosis4. Potensi
replikasi tanpa batas (mengalahkan penuaan sel)5. Angiogenesis
berkelanjutan6. Kemampuan menginvasi sel dan beranaksebar(Kumar et
al, 2010)
Menghasilkan sendiri sinyal pertumbuhanGen yang meningkatkan
pertumbuhan otonom disebut onkogen. Gen ini berasal dari mutasi
protoonkogen dan ditandai dengan kemampuan mendorong pertumbuhan
sel walaupun tidak terdapat sinyal pendorong pertumbuhan normal.
(produk : onkoprotein), yang bersifat mirip seperti produk
protoonkogen, namun onkoprotein tidak memiliki elemen regulatorik
yang penting, dan produksi gen tersebut dalam sel yang mengalami
transformasi tudak bergantung pada faktor pertumbuhan atau sinyal
eksternal lainnya (Kumar et al, 2010).
Insensivitas Terhadap Sinyal yang Menghambat PertumbuhanSel
dalam perkembangannya, walaupun onkogen mereproduksi berbagai
protein yang mendorong pertumbuhan sel terdapat produk tumor
receptor gene yang menjadi rem bagi poliferasi sel. Gangguan
terhadap gen ini menyebabkan sel refrakter terhadap inhibisi
pertumbuhan dan mirip dengan efek mendorong pertumbuhan onkogen
(Kumar et al, 2010).Gen TP53 : pengawal genomGen ini memiliki
banyak fungsi dan tidak dapat diklasifikasikan dengan mudah ke
dalam kelompok fungsional untuk mencegah tumor. TP53 dapat
menimbulkan efek antipoliferasi, tetapi yang tidak kalah penting,
gen ini juga mengendalikan apoptosis. Gen TP53 ini merupakan gen
yang paling peka terhadap stress dan perubahan lingkungan (Kumar et
al, 2010).
Gambar 6. Peran TP53 dalam mempertahankan integritas genom
(Kumar, et al, 2010)
Aktivasi tp53 oleh zat yang merusak DNA atau oleh hipoksia
menyebabkan siklus sel terhenti di G1 dan terjadi perbaikan DNA,
melalui peningkatan transkripsi gen inhibitor kinase dependant
siklin. p21 dan GADD45. Berhasilnya perbaikan DNA menyebabkan sel
melanjutkan siklus membelahnya; apabila perbaikan DNA gagal,
terjadi aktivasi gen BAX yang akan menyebabkan apoptisis. Di sel
yang kehilangan atau mengalami mutasi di sel TP53, kerusakan DNA
tidak memicu sel untuk menghentikan siklus atau memperbaiki DNA,
dan sel yang secara genetis cacat terus berpoliferasi hingga
akhirnya menimbulkan neoplasma ganas (Kumar et al, 2010).
Menghindar dari ApoptosisDalam rangkaian normal dan sederhana,
rangkaian kejadian yang menyebabkan apoptosis oleh sinyal melalui
reseptor kematian CD95 (Fas) dan oleh rusaknya DNA. Saat berikatan
dengan lugannya, CD95L, dan CD95 mengalami trimerisasi, dan domain
kematian sitoplasmanya menarik protein adaptor intrasel FADD.
Protein ini merekrut prokaspase untuk membentuk komplek sinyal
penginduksi kematian (Kumar et al, 2010).Kejadian kunci dalam
apoptosis ialah pembebasan sitokrom c, yang dikendalikan oleh gen
pada famili BCL2 (menghambat apoptosis dengan mencegah pembebasan
sitokrom c maupun merangsang apoptosis dengan mendorong pelepasan
sitokrom c). Dari semua gen, sudah dipastikan adalah peran BCL 2
dalam melindungi sel tumor dari apoptosis. Ekspresi berlebihan BCL2
melindungi sel dari apoptosis dan menyebabkan sel tersebut bertahan
lama; terjadi akumulasi berkelanjutan limfosit B yang menyebabkan
limfasenopati dan infiltrasi sumsum tulang (Kumar et.al, 2010).TP53
adalah suatu gen proapoptotik penting yang memicu apoptisis pada
sel yang tidak mampu memperbaiki DNA, kerja TP53 sebagian besar
diperantarai oleh pengaktivan transkripsi ona BAX. Kerusakan pada
gen TP53 ini tentunya akan menghambat jalur apoptotik oleh gen TP53
(Kumar et.al, 2010).
Gambar 1 (A) dan (B). Prinsip dasar Apoptosis9
Gambar 2. Regulasi apoptosis pada sel kanker (Smith et.al,
2001)Kemampuan replikasi tanpa batasNormalnya, sel manusia memiliki
kapasitas untuk mengandakan diri 60-70 kali, kemudian kehilangan
kemampuan membelah karena adanya pemendekan progresif telomer di
ujung-ujung kromosom yang terjadi pada tiap pembelahan. Sel tumor
menghindar dari proses penuaan, kanker mengaktifkan enzim
telomerase untuk mempertahankan panjang telomer. Sekitar 85% sampai
95% kanker disebabkan oleh peningkatan enzim telomerase (Kumar
et.al, 2010).
Terjadinya angiogenesis berkelanjutanNeovaskularisasi memiliki
efek ganda pada pertumbuhan tumor. Perfusi menyalurkan nutrien dan
oksiden, dan sel endotel yang baru terbentuk merangsang pertumbuhan
tumor disekitarnya dengan mengeluarkan berbagai polipeptida,
seperti indulin-like growth factor. Akhirnya angiogenesis ini tidak
hanya membantu dalam mencukupi nutrisi dan oksigen yang dibuthkan
kanker, juga berpoeran dalam permudahan proses metastasis(Kumar
et.al, 2010).Faktor angiogenik terkait-tumor (tumor associated
angiogenic factor) dihasilkan oleh sel tummor atau mungkin berasal
dari sel radang (misal: makrofag) yang menyerang tumor. Pembebasan
HIF-1 (hipoxia-inducible factor-1) yang dihasilkan ketika terjadi
hipoxia jaringan tumor. juga dapat menginduksi angiogenesis. TAAF
ini terdiri dari sekitar selusin faktor, namun, yang paling penting
adalah VEGF (vascular endothelial growth factor) dan basic
fibroblast growth factor. Tumor tidak hanya menghasilkan faktor
angiogenik, tetapi juga menginduksi molekul antiangiogenesis; yang
muncul adalah faktor pertumbuhan yang dikendalikan oleh
kesetimbangan kedua faktor ini (Kumar et.al, 2010).
Kemampuan melakukan invasi dan metastasisPenyebaran tumor
merupakan sebuah proses yang rumit adan melibatkan serangkaian
tahap.Sel di dalam tumor bersifat heterogen dalam kaitannya dengan
kemampuan bermetastasis. Vase ini dibagi menjadi dua, yaitu invasi
matriks ekstrasel serta penyebaran dan pergerakan sel tumor menuju
sasaran melalui pembuluh darah (Kumar et.al, 2010).Invasi matriks
EkstraselJaringan manusia tersusun atas beberapa kompartemen yang
dipisahkan satu sama lain dengan dua jenis matriks ekstraseluler
(ECM:Extra Cellular Matrix): membran basal dan jaringan ikat
intersium. Walaupun tertata dan terbagi secara berlainan, tiap-tiap
komponen ECM terdiri atas kolagen, protein, dan peptidoglikan.
Suatu karsinoma akan melewati membran basal dibawahnya, kemudian
berjalan melintasi jaringan ikat interstisium, dan akhirnya
memperoleh akses ke sirkulasi dengan menembus membran basal
pembuluh darah, Siklus ini berulang saat embolus sel tumor
mengalami ekstravasasi di tempat yang jauh (Kumar et.al, 2010).
Penyebaran Vaskular dan sasaran sel tumorDi dalam aliran darah,
sebagian besar sel tumor membentuk embolus dengan membentuk
gumpalan dan melekat ke leukosit, terutama trombosit. Ekstravasi
sel tumor bebas atau embolus sel memerlukan perlekatan ke endotel
vaskular yang diikuti oleh pergerakan melalui membran basal dnegan
mekanisme yang serupa dengan yang berperan dalam invasi.Tempat
ekstravasasi dan distribusi organ pada metastasis umumnya dapat
diperkirakan berdasarkan lokasi tumor preimer dan drainase vaskular
atau limpenya. Mekanisme baru lainnya dalam penyebaran
spesifik-tempat ini melibatkan berbagai kemokin dan reseptornya.
Berdasarkan fakta ini, diperkirakan blokase reseptor kemokin dapat
menghambat metastasis. Walaupun demikian, untuk sebagian bedar
kanker, lokalisasi pasti metastasis tidak dapat diperkirakan (Kumar
et.al, 2010).
5) Immunosurveillance kankerImmunosurveillance adalah suatu
mekanisme yang digunakan oleh tubuh muntuk bereaksi melawan setiap
antigen yang diekspresikan oleh neoplasma. Fungsi primer dari
sistem imun adalah untuk mengenal dan mendegradasi antigen asing
(nonself) yang timbul dalam tubuh. Dalam immunosurveillance, sel
mutan dianggap akan mengekspresikan satu atau lebih antigen yang
dapat dikenal sebagai nonself. Sel mutan dianggap sering timbul
dalam tubuh manusia dan secara cepat dihancurkan oleh mekanisme
imunologis. Pada tikus yang kehilangan imunitas seluler dan
terpapar agen onkogenik akan lebih cepat timbul tumor. Ini dianggap
merupakan bukti mekanisme immunosurveillance. Sel NK , limfosit T
sitotoksik dan makrofag ternyata paling berperan dalam
immunosurveillance tumor, setelah mengenal sel kanker sebagai sel
asing, ketiga sel imun tersebut akan menghancurkan sel kanker. Sel
CTL dan sel NK melakukan cara sitotoksisitas yang sama yaitu dengan
mengeluarkan perforin, sedangkan makrofag menggunakan cara
fagositosis (Bast CR, 1997; Disaia, 1997; Herberman,1984;
Sinkovics, 1987)
Respon Imunologik Terhadap Sel KankerSel kanker dikenal oleh
tubuh sebagai bahan asing, sehingga mekanisme imunologi tubuh akan
bereaksi secara humoral maupun seluler. Tubuh mempunyai kemampuan
immunosurveillance terhadap semua sel kanker maupun sel yang
bermutasi untuk mencegah perkembangan sel kanker tersebut, namun
terkadang terjadi immunological escape yaitu sel kanker luput dari
pengawasan sistem imun, sehingga terjadilah kanker. Penderita
kanker sendiri juga mengalami supresi imun dan modalitas terapi
kanker juga mempengaruhi sistem imun itu sendiri. Respon sistem
imun terhadap sel kanker dapat dibagi dua yaitu humoral dan seluler
(Stites et.al, 1997; Robbin et.al, 1994;Montenarh, 2000)
Peranan sistem imun seluler terhadap sel kanker 2,4,5Pada
pemeriksaan patologi-anatomi tumor, sering ditemukan infiltrat sel-
sel yang terdiri atas sel fagosit mononuklear, limfosit, sedikit
sel plasma dan sel mastosit. Meskipun pada beberapa neoplasma,
infiltrasi sel mononuclear merupakan indikator untuk prognosis yang
baik, pada umumnya tidak ada hubungan antara infiltrasi sel dengan
prognosis. Sistem imun yang nonspesifik dapat langsung
menghancurkan sel tumor tanpa sensitisasi polimorfonuklear, sel NK.
Aktivasi sel T melibatkan sel Th dan CTL. Sel Th penting pada
pengerahan dan aktivasi makrofag dan sel NK (Disaia, 1997,
Sinkovics, 1987;Stites et.al,1987)a) Sitotoksitas melalui sel T
Subpopulasi limfosit T, limfosit T-helper dan T-sitotoksik
sama-sama berperan dalam mengeliminasi antigen tumor. Sel yang
mengandung antigen tumor akan mengekspresikan antigennya bersama
molekul MHC kelas I yang kemudian membentuk komplek melalui T-cell
Receptor (TCR) dari sel T-sitotoksik (CD8), mengaktifasi sel T
sitotoksik untuk menghancurkan sel tumor tersebut. Sebagian kecil
sel tumor juga mengekspresikan antigen tumor bersama molekul MHC
kelas II, sehingga dapat dikenali dan membentuk komplek dengan
limfosit T-helper (CD4) dan mengaktivasi sel T-helper terutama
subset TH1 untuk mensekresi limfokin IFN- dan TNF- dimana keduanya
akan merangsang sel tumor untuk lebih banyak lagi mengekspresikan
molekul MHC kelas I, sehingga akan lebih mengoptimalkan
sitotoksisitas dari sel T-sitotoksik (CD8). Konsep ini
diaplikasikan dalam pengobatan tumor menggunakan Tumor Infiltrating
Lymphocytes (TIL), yaitu sel-sel mononuklear yang berinfiltrasi
menuju ke sekitar jaringan tumor padat karena adannya reaksi
inflamasi, sel tersebut diperbanyak secara kultur in vitro dengan
penambahan IL-2 (Disaia, 1997, Sinkovics, 1987;Stites et.al,1987)b)
Sel Natural KillerSel NK berukuran sedikit lebih besar dari pada
sel limfosit kecil, berjumlah 10-15% limfosit darah perifer. Secara
morfologi sel NK termasuk dalam populasi Large Granular Lympocyte
(LGL). Granular Ini terdiri atas granula sitotoksik dari sitoplasma
yang dikeluarkan saat aktivitas sitotoksik. SelNK dapat berperan
dalam respon imun spesifik maupun non spesifik. Sel NK merupakan
sel efektor terhadap sitotoksisitas spontan berbagai jenis sasaran,
tidak memiliki sifat klasik dari makrofag, granulosit maupun CTL
dan sitotoksisitasnya tidak tergantung pada MHC. Mekanisme lisis
yang digunakan sama dengan yang dilakukan oleh CTL yaitu dengan
mengeluarkan perforin dan granzym yang menyebabkan sel kanker
lisis, mengeluarkan IFN sehingga meningkatkan kerja fagositosis
makrofag, melakukan recognition dengan sel kanker dengan perantara
FAS Ligan terhadap sel kanker yang telah diopsonisasi sehingga sel
kankerdiprogram apoptosis. Sel NK tidak mengeluarkan TCR dan
merupakan CD3 negatif. Sebagai gantinya sel NK mengeluarkan 2 tipe
reseptor yang memperkuat kemampuannya membunuh sel kanker dan sel
yang terinfeksi virus, yaitu reseptor pengaktivasi yang masih
mengenali molekul yang dilingkupi oleh penyakit pada sel target dan
Killer Inhibitor Receptor (KIR) yang menghambat sitolisis NK
melaluipengenalan terhadap molekul MHC I-nya sendiri. Sel NK tidak
melisiskan sel berinti yang sehat karena semuanya mengeluarkan MHC
I. Jika infeksi virus dan atau perubahan neoplastik mengurangi
pengeluaran MHC I normal, sinyal KIR akan terganggu dan terjadilah
lisis. Disisi lain sel NK juga mengekspresikan CD56 yaitu suatu
molekul yang mampu mempromosikan adesi intraseluler.
Sel NK mempunyai reseptor untuk bagian tetap ( Fc RIII atau CD
16) dari Ig G yang menjadikannya sitotoksisitas tergantung Antibody
dependent Sellular Cytotoxicity (ADCC). Antigen yang diopsonisasi
oleh Ig G akan dikenali oleh se NK untuk dilisiskan. Aktivitas ADCC
ini penting untuk efek terapeutik optimal dari antibodi monoklonal
tumor spesifik. Pada penelitian-penelitianterakhir mengungkapkan
bahwa pengikatan sel NK terhadap sel sasaran dapat terjadi melalui
sel reseptor khusus yang berbeda dengan Fc yaitu reseptor NKR-PI,
yang mengikat molekul semacam lektin.
Kemampuan sel ditingkatkan oleh IFN, Tumor Nekrosis Faktor
(TNF), IL-2, IL-12, sehingga peran anti tumor sel NK bergantung
pada rangsangan yang terjadi secara bersamaan pada sel T dan
makrofag yang memproduksi sitokin tersebut . IFN mengubah sel
pre-NK menjadi sel NK. Aktivitas sel NK sering dihubungkan dengan
prognosis karena sel NK mempunyai peran penting dalammencegah
metastasis dengan mengeliminasi sel tumor dalam sirkulasi. Hal ini
dibuktikan dengan adanya penelitian yang mengungkapkan bahwa
90%-99% sel tumor yang dimasukkkan intravena akan hilang dalam 24
jam (Montenarh, 2000).c) Sitotoksisitas melalui makrofagMakrofag
dapat berperan dalam melawan sel tumor dengan berperan sebagai
Antigen Presenting Cell (APC) menghasilkan sitokin yang
mengaktifkan sel imunitas lain dan bertindak langsung sebagai
efektor dengan melisiskan sel tumor apabila sudah diaktivasi oleh
Macrofage Activating Factor (MAF) (Whiteside and Haberman,
1990)Kemampuannya berikatan dengan sel tumor karena makrofag juga
mempunyai reseptor Fc yang mampu bekerjasama dengan IgG. Penyebab
sel tumor lisis akibat reaksi enzim lisosom, metabolit reaktif
terhadap oksigen dan NO. Makrofag juga aktif mensekresi TNF, IL-12
yang berperan memacu proliferasi dan aktivasi sel T CD4+, sel T
CD8+ serta sel NK. TNF sesuai dengan namanya mampu melisis sel
tumor dengan berikatan pada reseptor permukaan sel tumor dan
menyebabkan nekrosis dari sel tumor dengan cara memobilisasi
berbagai respon imun tubuh.Diakhir peristiwa imunitas dihasilkan
debris-debris sisa penghancuran sel, peran makrofag sebagai petugas
kebersihan yang membersihkan debris tersebut. Opsonisasi complemen
dan antibodi terhadap debris-debris tersebut membantu proses fungsi
pembersihan makrofag. Akumulasi makrofag dalam tumor mungkin
menggambarkan interaksi makrofag kompleks dari beberapa faktor dan
juga kinetik produksi monosit oleh sumsum tulang. Jadi status
fungsional makrofag dalam tumor juga berperan selain jumlahnya.
Gambar 8. Peran makrofag, sel NK, CTL terhadap sel target.
Peranan sistem imun humoral terhadap sel kanker Imunitas humoral
lebih sedikit berperan daripada imunitas seluler dalam proses
penghancuran sel kanker, tetapi tubuh tetap membentuk antibodi
terhadap antigen tumor. Dua mekanisme antibodi diketahui dapat
menghancurkan target kanker yaitu :a) Antibody dependent cell
mediated cytotoxicity (ADCC) Pada ADCC antibodi IgG spesifik
berikatan terhadap Tumor Associated Antigen (TAA) dan sel efektor
yang membawa reseptor untuk bagian Fc dari molekul Ig. Antibodi
bertindak sebagai jembatan antara efektor dan target.Antibodi yang
terikat dapat merangsang pelepasan superoksida atau peroksida dari
sel efektor. Sel yang dapat bertindak sebagai efektor di sini
adalah limfosit null (sel K), monosit, makrofag, lekosit
polimorfonuklear dan fragmen trombosit. Ini akan mengalami lisis
optimal dalam 4 sampai 6 jam (Bast CR, 1997;Disaia, 1997)b)
Complement Dependent Cytotoxicity Di sini pengikatan antibodi ke
permukaan sel tumor menyebabkan rangkaian peristiwa komplemen
klasik dari C1,4,2,3,5,6,7,8,9. Komponen C akhir menciptakan
saluran atau kebocoran pada permukaan sel tumor. IgM lebih efisien
dibanding IgG dalam merangsang proses complement dependent
citotoxicity (Disaia, 1997)
Immuno editing escapeVarian sel tumor yang telah selamat dari
fase eliminasi memasuki fase ekuilibrium. Pada tahap ini, limfosit
dan IFN-gamma mengerahkan tekanan seleksi pada sel tumor yang
secara genetik tidak stabil dan cepat bermutasi. Varian sel tumor
yang telah memperoleh resistensi terhadap fase eliminasi kemudian
memasuki fase escape. Pada tahap ini, sel-sel tumor terus tumbuh
dan berkembang secara tidak terkendali dan akhirnya dapat
menyebabkan kanker. Infiltrasi daerah tumor oleh limfosit dipandang
sebagai refleksi dari respon imun terhadap tumor.Pada fase escape
varian sel tumor dipilih dalam kesetimbangan fase sekarang bisa
tumbuh dalam lingkungan imunologis utuh. Ini pelanggaran pertahanan
kekebalan host kemungkinan besar terjadi ketika perubahan genetik
dan epigenetik dalam sel tumor resisten terhadap deteksi kekebalan
dan / atau penghapusan, yang memungkinkan tumor untuk memperluas
dan menjadi klinis terdeteksi. Karena baik kompartemen adaptif dan
bawaan dari fungsi sistem kekebalan tubuh dalam kanker jaringan
imunosurveilans, tumor kemungkinan besar akan harus menghindari
baik satu atau kedua lengan kekebalan dalam rangka mencapai
pertumbuhan progresif. Individu sel tumor dapat menggunakan
beberapa strategi untuk menghindari immunoevasive kuat bawaan dan
adaptif antitumor respon imun terpadu untuk imunogenik mereka nenek
moyang. Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa beberapa tumor
imunologis didorong berbeda peristiwa mematung harus terjadi
sebelum fenotip imunogenik akhir dari ganas sel akhirnya didirikan.
Banyak pekerjaan baru-baru ini difokuskan pada mendefinisikan basis
molekul melarikan diri tumor. Sekarang diakui bahwa tumor dapat
baik secara langsung maupun tidak langsung menghambat pengembangan
respon imun antitumor baik melalui elaborasi sitokin imunosupresif
(seperti TGF B dan IL-10) atau melalui mekanisme melibatkan sel T
dengan kegiatan imunosupresif (misalnya, sel T regulator). Karena
mekanisme yang menargetkan sistem kekebalan tubuh untuk mencapai
melarikan diri tumor memiliki menjadi subyek artikel review
terbaru, mereka tidak dibahas lebih lanjut. Tumor melarikan diri
juga bisa terjadi akibat perubahan yang terjadi secara langsung
pada tingkat tumor. Ini dapat termasuk perubahan yang mempengaruhi
pengakuan tumor dengan kekebalan sel efektor [seperti kehilangan
ekspresi antigen, hilangnya komponen MHC , penumpahan ligan NKG2D ,
dan pengembangan IFNy ketidakpekaan ] atau menyediakan tumor dengan
mekanisme untuk menghindari kerusakan kekebalan [seperti cacat di
jalur sinyal kematian-reseptor atau ekspresi sinyal antiapoptotic
seperti yang disebabkan oleh STAT3 konstitutif aktif ]. Dua
mekanisme ini, disregulasi dari MHCclass I pengolahan dan penyajian
dan pengembangan ketidakpekaan IFNy pada sel tumor, akan membuat
tumors untuk melarikan diri dari fase eliminasi proses
immunoediting kanker, pada kenyataannya, telah diidentifikasi pada
sel tumor. Analisis bank besar tumor manusia spesimen telah
menunjukkan bahwa antara 40% -90% dari tumor manusia menampilkan
keseluruhan atau kerugian alel selektif HLA I protein kelas .
Selain itu, komponen lain dari jalur ini, termasuk tap1 dan subunit
immunoproteasome LMP2 dan 7, juga mengalami defisiensi . Hubungan
antara defisiensi LMP2 dibuktikan oleh pengamatan bahwa LMP2 /
tikus lebih rentan terhadap perkembangan neoplasma rahim daripada
tikus liar. IFNy reseptor sinyal disfungsi mewakili mekanisme lain
potensi pelarian kekebalan tumor. Dalam satu studi, (25%)
adenokarsinoma baris sel paru-paru manusia yang ditemukan
benar-benar tidak responsif untuk IFNy, respon ini disebabkan baik
oleh ketiadaan atau fungsi abnormal dari komponen yang berbeda dari
sinyal jalur IFN y reseptor. Selain itu, bahwa 15% -30% dari primer
MCA-induced fibrosarcomas berasal dari 129/SvEv tikus menampilkan
ketidakpekaan IFNy . Jelas, mengidentifikasi mekanisme escape
tambahan akan menghasilkan kritis wawasan mengenai bagaimana
immunogenicities sel tumor yang diedit oleh sistem kekebalan tubuh.
(Gavin P. Dunn, 2004)
6) Ca MammaeDefinisiCa mammae adalah suatu penyakit pertumbuhan
sel akibat adanya onkogen yang menyebabkan sel normal menjadi sel
kanker pada jaringan payudara (Karsono, 2006). Ca mammae merupakan
tumor ganas yang tumbuh di dalam jaringan payudara. Kanker bisa
tumbuh di dalam kelenjar susu, saluran susu, jaringan lemak, maupun
jaringan ikat pada payudara (Wijaya, 2005).
InsidenCa mammaemerupakan jenis kanker kedua terbanyak yang
diderita kaum wanita setelahcaserviks. Amerika utara dan Eropa
memiliki angka insidenca mammaeyang lebih tinggi daripada Asia. Di
Amerika Serikatca mammaemerupakan 32 % dari seluruh jumlah kanker
pada wanita. Diperkirakan 1 diantara 8 wanita di Amerika Serikat (
12,8%) mengidap karsinoma payudara selama hidupnya. (Ibrahim,
2010). Belum ada data yang akurat untuk insidenca mammaedi
masyarakat Indonesia pada saat ini, karena luasnya wilayah dan
terbatasnya sarana maka semua data kanker berdasarkan data dari
rumah sakit. Dari beberapa laporan, Angkaca mammae diperkirakan 20
% dari seluruh kanker yang menyerang wanita (Azamris, 2006).
EtiologiMenurut Brunner dan Suddarth (2002), tidak ada satupun
penyebab spesifik dari ca mammae; sebaliknya serangkaian faktor
genetik, hormonal, dan kemungkinan kejadian lingkungan dapat
menunjang kanker ini. Sedangkan menurut Moningkey dan Kodim,
penyebab spesifik dari ca mammae masih belum diketahui, tetapi
terdapat banyak faktor yang diperkirakan mempunyai pengaruh
terhadap terjadinya ca mammae.
Faktor Risikoa) Usia Risiko utama kanker payudara adalah
bertambahnya usia. Berdasarkan penelitian American Cancer Society
tahun 2006 diketahui usia lebih dari 40 tahun mempunyai risiko yang
lebih besar untuk mendapatkan kanker payudara yakni 1 per 68
penduduk dan risiko ini akan bertambah seiring dengan pertambahan
usia yakni menjadi 1 per 37 penduduk usia 50 tahun, 1 per 26
penduduk usia 60 tahun dan 1 per 24 penduduk usia 70 tahun. Kanker
payudara juga ditemukan pada usia 2 cm tetapi tidak > 5 cm dalam
dimensi terbesarnyaT3:tumor > 5 cm dalam dimensi
terbesarnyaT4:tumor sembarang ukuran dengan arah perluasan ke
dinding dada atau kulitNodus Limfe Regional (N) :N0:tidak ada
metastasis nodus limfe regionalN1:metastasis ke nodus limfe
aksilaris ipsilateral yang dapat digerakkanN2:metastasis ke nodus
limfe aksilaris ipsilateral terfiksasi pada satu sama lain atau
pada struktur lainnyaN3:metastasis ke nodus limfe mamaria interna
ipsilateralMetastasis Jauh (M):M0:tidak ada metastasis yang
jauhM1:metastasi jauh (termasuk metastasis ke nodus limfe
supraklavikular ipsilateral)(Brunner dan Suddarth, 2002)
Pentahapan patologi didasarkan pada histologi, memberikan
prognosis lebih akurat. Adapun stadium ca mammae adalah :Stadium 0
: kanker in situ dimana sel0sel kanker berada pada tempatnya di
dalam jaringan payudara yang normalStadium I : Tumor dengan garis
tengah kurang dari 2 cm dan belum menyebar keluar payudaraStadium
IIA : tumor dengan garis tengah 2-5 cm dan belum menyebar ke
kelenjar getah bening ketiak atau tumor dengan garis tengah kurang
dari 2 cm tetapi sudah menyebar ke kelenjar getah bening
ketiak.Stadium IIB : tumor dengan garis tengah lebih besar dari 5
cm dan belum menyebar ke kelenjar getah bening ketiak atau tumor
dengan garis tengah 2-5 cm tetapi sudah menyebar ke kelenjar getah
bening ketiak.Stadium IIIA : tumor dengan garis tengah kurang dari
5 cm dan sudah menyebar ke kelenjar getah bening ketiak disetai
perlengketan satu sama lain atau perlengketan ke struktur lainnya;
atau tumor dengan garis tengah lebih dari 5 cm dan sudah menyebar
ke kelenjar getah bening ketiak.Stadium IIIB : tumor telah menyusup
keluar payudara, yaitu ke dalam kulit payudara atau ke dinding dada
atau telah menyebar ke kelenjar getah bening di dalam dinding dada
dan tulang dadaStadium IV : Tumor telah menyebar keluar daerah
payudara dan dinding dada, misalnya ke hati, tulang atau
paru-paru.(Medicastore, 2011)
Tipe Ca Mammaea. Non invasive carcinoma1) Ductal carcinoma in
situDuctal carcinoma in situ, juga disebut intraductal cancer,
merujuk pada sel kanker yang telah terbentuk dalam saluran dan
belum menyebar. Saluran menjadi tersumbat dan membesar seiring
bertambahnya sel kanker di dalamnya. Kalsium cenderung terkumpul
dalam saluran yang tersumbat dan terlihat dalam mamografi sebagai
kalsifikasi terkluster atau tak beraturan (clustered or irregular
calcifications) atau disebut kalsifikasi mikro
(microcalcifications) pada hasil mammogram seorang wanita tanpa
gejala kanker.DCIS dapat menyebabkan keluarnya cairan puting atau
munculnya massa yang secara jelas terlihat atau dirasakan, dan
terlihat pada mammografi. DCIS kadang ditemukan dengan tidak
sengaja saat dokter melakukan biopsy tumor jinak. Sekitar 20%-30%
kejadian kanker payudara ditemukan saat dilakukan mamografi. Jika
diabaikan dan tidak ditangani, DCIS dapat menjadi kanker invasif
dengan potensi penyebaran ke seluruh tubuh.DCIS muncul dengan dua
tipe sel yang berbeda, dimana salah satu sel cenderung lebih
invasif dari tipe satunya. Tipe pertama, dengan perkembangan lebih
lambat, terlihat lebih kecil dibandingkan sel normal. Sel ini
disebut solid, papillary atau cribiform. Tipe kedua, disebut
comedeonecrosis, sering bersifat progresif di awal perkembangannya,
terlihat sebagai sel yang lebih besar dengan bentuk tak beraturan.
2) Lobular carcinoma in situMeskipun sebenarnya ini bukan kanker,
tetapi LCIS kadang digolongkan sebagai tipe kanker payudara
non-invasif. Bermula dari kelenjar yang memproduksi air susu,
tetapi tidak berkembang melewati dinding lobulus. Mengacu pada
National Cancer Institute, Amerika Serikat, seorang wanita dengan
LCIS memiliki peluang 25% munculnya kanker invasive (lobular atau
lebih umum sebagai infiltrating ductal carcinoma) sepanjang
hidupnya. b. Invasive carcinoma1) Pagets disease dari papilla
mammaePagets disease dari papilla mammae pertama kali dikemukakan
pada tahun 1974. Seringnya muncul sebagai erupsi eksim kronik dari
papilla mammae, dapat berupa lesi bertangkai, ulserasi, atau halus.
Paget's disease biasanya berhubungan dengan DCIS (Ductal Carcinoma
in situ) yang luas dan mungkin berhubungan dengan kanker invasif.
Biopsi papilla mammae akan menunjukkan suatu populasi sel yang
identik (gambaran atau perubahan pagetoid). Patognomonis dari
kanker ini adalah terdapatnya sel besar pucat dan bervakuola
(Paget's cells) dalam deretan epitel. Terapi pembedahan untuk
Paget's disease meliputi lumpectomy, mastectomy, atau modified
radical mastectomy, tergantung penyebaran tumor dan adanya kanker
invasif. 2) Invasive ductal carcinomaa) Adenocarcinoma with
productive fibrosis (scirrhous, simplex, NST)Kanker ini ditemukan
sekitar 80% dari kanker payudara dan pada 60% kasus kanker ini
mengadakan metastasis (baik mikro maupun makroskopik) ke KGB
aksila. Kanker ini biasanya terdapat pada wanita perimenopause or
postmenopause dekade kelima sampai keenam, sebagai massa soliter
dan keras. Batasnya kurang tegas dan pada potongan meilntang,
tampak permukaannya membentuk konfigurasi bintang di bagian tengah
dengan garis berwarna putih kapur atau kuning menyebar ke
sekeliling jaringan payudara. Sel-sel kanker sering berkumpul dalam
kelompok kecil, dengan gambaran histologi yang bervariasi. b)
Medullary carcinoma (4%)Medullary carcinoma adalah tipe khusus dari
kanker payudara, berkisar 4% dari seluruh kanker payudara yang
invasif dan merupakan kanker payudara herediter yang berhubungan
dengan BRCA-1. Peningkatan ukuran yang cepat dapat terjadi sekunder
terhadap nekrosis dan perdarahan. 20% kasus ditemukan bilateral.
Karakterisitik mikroskopik dari medullary carcinoma berupa (1)
infiltrat limforetikular yang padat terutama terdiri dari sel
limfosit dan plasma; (2) inti pleomorfik besar yang berdiferensiasi
buruk dan mitosis aktif; (3) pola pertumbuhan seperti rantai,
dengan minimal atau tidak ada diferensiasi duktus atau alveolar.
Sekitar 50% kanker ini berhubungan dengan DCIS dengan karakteristik
terdapatnya kanker perifer, dan kurang dari 10% menunjukkan
reseptor hormon. Wanita dengan kanker ini mempunyai 5-year survival
rate yang lebih baik dibandingkan NST atau invasive lobular
carcinoma.c) Mucinous (colloid) carcinoma (2%)Mucinous carcinoma
(colloid carcinoma), merupakan tipe khusus lain dari kanker
payudara, sekitar 2% dari semua kanker payudara yang invasif,
biasanya muncul sebagai massa tumor yang besar dan ditemukan pada
wanita yang lebih tua. Karena komponen musinnya, sel-sel kanker ini
dapat tidak terlihat pada pemeriksaan mikroskopik. d) Papillary
carcinoma (2%)Papillary carcinoma merupakan tipe khusus dari kanker
payudara sekitar 2% dari semua kanker payudara yang invasif.
Biasanya ditemukan pada wanita dekade ketujuh dan sering menyerang
wanita non kulit putih. Ukurannya kecil dan jarang mencapai
diameter 3 cm. McDivitt dan kawan-kawan menunjukkan frekuensi
metastasis ke KGB aksila yang rendah dan 5- and 10-year survival
rate mirip mucinous dan tubular carcinoma.e) Tubular carcinoma (2%)
Tubular carcinoma merupakan tipe khusus lain dari kanker payudara
sekitar 2% dari semua kanker payudara yang invasif. Biasanya
ditemukan pada wanita perimenopause dan pada periode awal
menopause. Long-term survival mendekati 100%.3) Invasive lobular
carcinoma (10%)Invasive lobular carcinoma sekitar 10% dari kanker
payudara. Gambaran histopatologi meliputi sel-sel kecil dengan inti
yang bulat, nucleoli tidak jelas, dan sedikit sitoplasma. Pewarnaan
khusus dapat mengkonfirmasi adanya musin dalam sitoplasma, yang
dapat menggantikan inti (signet-ring cell carcinoma). Seringnya
multifokal, multisentrik, dan bilateral. Karena pertumbuhannya yang
tersembunyi sehingga sulit untuk dideteksi.Diagnosis CA Mammaea.
Pemeriksaan payudara sendirib. Riwayat medis c. Pemeriksaan
payudara klinik (pemeriksaan visual dan palpasi)d. Mamografie.
Contoh jaringan (Aspirasi jarum halus, biopsi initi dengan jarum,
biopsy terbuka (inisisional dan eksisional) (Price and Lorraine,
2005)
Pemeriksaan Penunjang CA Mammae Pemeriksaan sitologi Pemeriksan
sitologi dapat diperoleh sediaan dari pungsi jarum halus serta
dapat menentukan apakah akan segera disiapkan pembedahan dengan
sediaan beku atau akan dilakukan pemeriksaan yang lain atau akan
langsung dilakukan ekstirpasi. Hasil positif pada pemeriksaan
sitologi bukan indikasi untuk bedah radikal sebab hasil negatif
palsu sering terjadi. Dapat dipakai untuk menegakkan diagnosa
kanker payudara melalui tiga cara: Pemeriksan sekret dari puting
susu, pemeriksaan sediaan tekan (Sitologi Imprint), dan aspirasi
jarum halus (Fine needle aspiration).
Biopsi Biopsi insisi ataupun eksisi merupakan metoda klasik yang
sering dipergunakan untuk diagnosis berbagai tumor payudara. Biopsi
dilakukan dengan anestesi lokal ataupun umum tergantung pada
kondisi pasien. Apabila pemeriksaan histopatologi positif
karsinoma, maka pada pasien kembali ke kamar bedah untuk tindakan
bedah terapetik.
USG (Ultrasonografi)USG ini sangat menguntungkan karena memiliki
keuntungan yaitu tidak mempergunakan sinar pengion sehingga tidak
ada bahaya radiasi dan pemeriksaan bersifat non invasif, relatif
mudah dikerjakan, serta dapat dipakai berulang-ulang. USG biasanya
dapat untuk membedakan tumor padat dan kiste pada payudara serta
untuk menentukan metastasis di hati. USG ini berperan terutama
untuk payudara yang padat pada wanita muda, jenis payudara ini
kadang-kadang sulit dinilai dengan mammografi.
Mammografi Mammografi adalah foto rontgen payudara yang
menggunakan peralatan khusus yang tidak menyebabkan rasa sakit dan
tidak memerlukan bahan kontras serta dapat menemukan benjolan yang
kecil sekalipun. Tanda berupa makrokalsifikasi tidak khas untuk
karsinoma, bila secara klinis curiga terdapat tumor dan pada
mammografi tidak ditemukan apa-apa maka pemeriksaan dapat dicoba
dengan cara biopsi jaringan, demikian juga bila mammografi positif
tetapi secara klinis tidak dicuriga adanya tumor maka dapat
dilanjutkan dengan biopsi di tempat yang ditunjukkan oleh foto
tersebut. Mammogram pada masa pramenopause kurang bermanfaat karena
gambaran kanker di antara jaringan kelenjar kurang tampak (Price
and Lorraine, 2005)
Tatalaksana CA Mammaea. Terapi bedah/Mastektomi Pasien yang pada
awal terpi termasuk stadium 0, I, II dan sebagian stadium III
disebut kanker mammae operable. Pola operasi yang sering dipakai
adalah 1) Mastektomi radikal Tahun 1890 Halsted pertama kali
merancang dan memopulerkan operasi radikal kanker mammae, lingkup
reseksinya mencakup kulit berjarak minimal 3 cm dari tumor, seluruh
kelenjar mammae, m.pectoralis mayor, m.pectoralis minor, dan
jaringan limfatik dan lemak subskapular, aksilar secara kontinyu
enblok reseksi. 2) Mastektomi radikal modifikasi Lingkup resseksi
sama dengan teknik radikal, tapi mempertahankan m.pektoralis mayor
dan minor (model Auchincloss) atau mempertahankan m.pektoralis
mayor, mereseksi m.pektoralis minor (model Patey). Pola operasi ini
memiliki kelebihan antara lain memacu pemulihan fungsi pasca
operasi, tapi sulit membersihkan kelenjar limfe aksilar superior.
3) Mastektomi total Hanya membuang seluruh kelenjar mammae tanpa
membersihkan kelenjar limfe. Model operasi ini terutama untuk
karsinoma in situ atau pasien lanjut usia. 4) Mastektomi segmental
plus diseksi kelenjar limfe aksilar Secara umum ini disebut dengan
operasi konservasi mammae. Biasanya dibuat dua insisi terpisah di
mammae dan aksila. Mastektomi segmental bertujuan mereseksi
sebagian jaringan kelenjar mammae normal di tepi tumor, di bawah
mikroskop tak ada invasi tumor tempat irisan. Lingkup diseksi
kelenjar limfe aksilar biasanya juga mencakup jaringan aksila dan
kelenjar limfe aksilar kelompok tengah. 5) Mastektomi segmental
plus biopsy kelenjar limfe sentinel Metode reseksi segmental sama
dengan di atas. kelenjar limfe sentinel adalah terminal pertama
metastasis limfogen dari karsinoma mammae, saat operasi dilakukan
insisi kecil di aksila dan secara tepat mengangkat kelenjar limfe
sentinel, dibiopsi, bila patologik negative maka operasi
dihentikan, bila positif maka dilakukan diseksi kelenjar limfe
aksilar. Untuk terapi kanker mammae terdapat banyak pilihan pola
operasi, yang mana yang terbaik masih kontroversial. Secara umum
dikatakan harus berdasarkan stadium penyakit dengan syarat dapat
mereseksi tuntas tumor, kemudian baru memikirkan sedapat mungkin
konservasi fungsi dan kontur mammae. b. Radiasi Penyinaran/radiasi
adalah proses penyinaran pada daerah yang terkena kanker dengan
menggunakan sinar X dan sinar gamma yang bertujuan membunuh sel
kanker yang masih tersisa di payudara setelah operasi. Efek
pengobatan ini tubuh menjadi lemah, nafsu makan berkurang, warna
kulit di sekitar payudara menjadi hitam, serta Hb dan leukosit
cenderung menurun sebagai akibat dari radiasi. c. Kemoterapi
Kemoterapi adalah proses pemberian obat-obatan anti kanker dalam
bentuk pil cair atau kapsul atau melalui infus yang bertujuan
membunuh sel kanker. Tidak hanya sel kanker pada payudara, tapi
juga di seluruh tubuh. Efek dari kemoterapi adalah pasien mengalami
mual dan muntah serta rambut rontok karena pengaruh obat-obatan
yang diberikan pada saat kemoterapi. Obat yang diberikan adalah
kombinasi Cyclophosphamide, Metotrexate dan 5-Fluorouracyl selama 6
bulan. d. Terapi hormonal Terapi hormonal diberikan jika penyakit
telah sistemik berupa metastasis jauh, biasanya diberikan secara
paliatif sebelum khemoterapi karena efek terapinya lebih lama.
Terapi hormonal paliatif dilakukan pada penderita pramenopause,
dengan cara ovarektomy bilateral atau dengan pemberian anti
estrogen seperti Tamoksifen atau Aminoglutetimid. Estrogen tidak
dapat diberikan karena efek sampingnya terlalu berat (Price and
Lorraine, 2005)
Prognosis CA MammaePrognosis kanker payudara tergantung dari :
Besarnya tumor primer. Banyaknya/besarnya kelenjar axilla yang
positf. Fiksasi ke dasar dari tumor primer. Tipe histologis
tumor/invasi ke pembuluh darah. Tingkatan tumor anaplastik.
Umur/keadaan menstruasi. Kehamilan.(Price and Lorraine, 2005)
7) Fibroadenoma mammaeDefinisiFibroadenoma adalah benjolan padat
yang kecil dan jinak pada payudara yang teridiri dari jaringan
kelenjar dan fibrosa. Benjolan ini biasanya ditemukan pada wanita
muda, seringkali ditemukan pada remaja putri.EtiologiPenyebabnya
tidak diketahui.
PatofisiologiFibroadenoma adalah tumor jinak yang menggambarkan
suatuproses hiperplasia dan proliferasi pada satu duktus
terminal,perkembangannya dihubungkan dengan suatu proses
aberasiperkembangan normal. Penyebab proliferasi duktus tidak
diketahui,diperkirakan sel stroma neoplastik mengeluarkan faktor
pertumbuhan yangmemengaruhi sel epitel. Peningkatan mutlak
aktivitas estrogen,diperkirakan berperan dalam pembentukannya.
Kirakira 10% fibroadenoma akan menghilang secara spontan tiap
tahunnya dankebanyakan perkembangan fibroadenoma berhenti setelah
mencapaidiameter 23 cm. Fibroadenoma hampir tidak pernah menjadi
ganas (Crum et.al, 2007; Roubidoux, 2009)Fibroadenoma jarang
ditemukan pada wanita yang telah mengalami postmenopause dan dapat
terbentuk gambaran kalsifikasi kasar.Sebaliknya, fibroadenoma dapat
berkembang dengan cepat selama proseskehamilan, pada terapi
pergantian hormon, dan pada orangorang yangmengalami penurunan
kekebalan imunitas, bahkan pada beberapa kasus,dapat menyebabkan
keganasan. Pada pasien-pasien yang mengalamipenurunan kekebalan
tubuh, perkembangan fibroadenoma berkaitandengan infeksi virus
Epstein-Barr. Fibroadenoma terbagi atas Juvelline Fibroadenoma yang
terjadipada wanita remaja danMyxoid Fibroadenoma yang terjadi pada
pasiendengan Carney complex. Carney complex merupakan suatu
sindromneoplasma autosomal dominan yang terdiri atas lesi pada
kulit danmukosa, myxomas dan kelainan endokrin.
Gambar 9. Perbedaan Fibroadenoma dan fibrokistik payudara
Diagnosa Diagnosis ditegakkan berdasarkan gejala dan terdeteksi
setelah dilakukanpemeriksaan fisik. Pertumbuhan fibroadenoma
relatiflambat dan hanya menunjukkan sedikit perubahan ukurandan
tekstur dalam beberapa bulan. Benjolan cenderung berbentuk benjolan
bundar dengan permukaan yang licin dan merah, dan memiliki
pinggiran yang dapat dibedakan dengan jaringan payudara di
sekitarnya, sehingga seringkali teraba seperti ada kelereng di
dalam jaringan payudara. Untuk membantu menegakkan diagnosa
biasanya dilakukan aspirasi jarum atau biopsi
Pemeriksaan FisikSecara klinik, fibroadenoma
biasanyabermanifestasi sebagai massa soliter, diskret, dan
mudahdigerakkan, selama tidak terbentuk jaringan fibroblast
disekitar jaringan payudara, dengan diameter kira-kira 13cm, tetapi
ukurannya dapat bertambah sehinggamembentuk nodul dan lobus.
Fibroadenoma dapatditemukan di seluruh bagian payudara, tetapi
lokasitersering adalah pada quadran lateral atas payudara.
Tidakterlihat perubahan kontur payudara. Penarikan kulit
danaxillary adenopathy yang signifikan pun tidakditemukan (Crum
et.al, 2007)
Pengobatan Fibroadenoma seringkali berhenti tumbuh atau bahkan
mengecil dengan sendirinya. Pada kasus seperti ini, tumor biasanya
tidak diangkat. Jika fibroadenoma terus membesar, maka harus
dibuang melalui pembedahan.
PenatalaksanaanOperasi eksisi merupakan satu-satunya pengobatan
untukfibroadenoma. Operasi dilakukan sejak dini, hal ini bertujuan
untukmemelihara fungsi payudara dan untuk menghindari bekas
luka.Pemilihan tipe insisi dilakukan berdasarkan ukuran dan lokasi
dari lesidi payudara. terdapat 3 tipe insisi yang biasa digunakan,
yaitu: (1) Radial Incision, yaitu dengan menggunakan sinar; (2)
Circumareolar Incision, (3) Curve/Semicircular Incision. Tipe
insisi yang paling sering digunakan adalag tipe radial.Tipe
circumareolar, hanya meninggalkan sedikit bekas luka dandeformitas,
tetapi hanya memberikan pembukaan yang terbatas. Tipeini digunakan
hanya untuk fibroadenoma yang tunggal dan kecil danlokasinya
sekitar 2 cm di sekitar batas areola. Semicircular incisionbiasanya
digunakan untuk mengangkat tumor yang besar dan beradadi daerah
lateral payudara.
PrognosisPrognosis dari penyakit ini baik, walaupun penderita
mempunyairesiko yang tinggi untuk menderita kanker payudara. bagian
yang tidakdiangkat harus diperiksa secara teratur.
8) Perubahan Fibrokistik PayudaraPenyakit fibrokistik atau
mastitis kistik kronis atau yang lebih dikenal dengan displasia
mamaria, adalah suatu kondisi jinak tersering pada payudara. Sering
terjadi pada wanita usia 30-50 tahun, jarang pada wanita
postmenopause; berarti fibrokistik terkait aktivitas ovari.
Terdapat gambaran mikroskopik yang membedakannya dengan gambaran
variasi histologi payudara normal, yakni ditemukan adanya kista,
papilomatosis, adenosis, fibrosis dan hiperplasia epitelial
duktal.Manifestasi klinis fibrokistik yakni terdapat benjolan pada
payudara yang terasa sangat nyeri; biasanya nyeri inilah yang
membuat pasien mengetahui adanya massa abnormal tersebut. Rasa
tidak enak atau nyeri terjadi atau meningkat selama fase
premenstrual, fase di mana kista membesar. Bentuk kista dapat
berubah-ubah. Benjolan biasanya merupakan massa yang bilateral,
dapat digerakkan dan multipel. Puting susu dapat saja mengeluarkan
sekret abnormal.Untuk membedakannya dengan tumor, dilakukan
pemeriksaan aspirasi jarum halus (fine needle aspiration/FNA). FNA
dapat menyatakan apakah massa tersebut berbentuk kista atau padat.
Jika kista, terdapat tiga kemungkinan keadaan, yakni: ditemukan
cairan jernih dan massa menghilang setelah diaspirasi perlu
follow-up setiap bulan ditemukan massa kista yang menetap/menebal
setelah diaspirasi perlu dibiopsi eksisi ditemukan cairah yang
berdarah setelah diaspirasi perlu dibiopsi eksisiPencegahan dapat
dilakukan dengan menghindari trauma pada payudara dan menggunakan
bra yang fungsinya adekuat. Eksaserbasi dari nyeri, tenderness dan
pembentukan kista dapat saja terjadi setiap waktu hingg menopause.
Pasien diajurkan untuk memeriksakan payudaranya setiap bulan
setelah menstruasi atau 5 hari setelah hari terahir perdarahan.
Follow up harus dilakukan karena fibrokistik beresiko untuk
terjadinya kanker payudara (DeCherney, et al, 2007)
9) Studi KasusBagaimana pengaruh diet vegan dan olahraga
terhadap penurunan faktor resiko terjadinya kanker?Konsumsi buah
dan sayuran secara teratur mempunyai korelasi yang signifikan
terhadap penurunan resiko terjadinya beberapa kanker. Buah dan
sayuran mengandung beraneka ragam fitokimia yang kompleks, yang
mempunyai aktivitas sebagai antioksidan yang poten,
antiproliferatif, serta aktivitas protektif terhadap kanker.
Fitokimia-fitokimia inilah yang berpengaruh terhadap proses
beberapa sel yang mengalami keganasan sehingga dapat ditekan
progresivitasnya. Mekanismenya meliputi inhibisi terhadap
proliferasi sel, inhibisi terhadap pembentukan DNA-adduct, inhibisi
terhadap signal transduction pathways dan ekspresi onkogen, induksi
terhadap penghentian siklus sel dan apoptosis, menghambat aktivasi
Nuclear Factor Kappa Beta (NFk) serta menghambat proses
angiogenesis.Wanita yang berolah raga secara teratur mempunyai
resiko kanker payudara lebih rendah. Hal tersebut didukung beberapa
data yang menunjukkan kadar estrogen dalam sirkulasi darah yang
lebih rendah pada wanita yang berolah raga secaranteratur. Lemak
tubuh biasanya berkurang pada wanita yang berolah raga dan disertai
penurunan kadar estrogen dalam tubuh.Waktu menstruasi yang lebih
panjang akan menyebabkan jumlah siklus menstruasi yang lebih
sedikit sepanjang hidup, akibatnya paparan estrogen pada tubuh juga
lebih sedikit sepanjang hidupnya.
Apa saja pemeriksaan penunjang yang bisa dilakukan pada Ibu
hamil?Adapun beberapa pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan
seperti:1. USG : Sebuah prosedur yang menggunakan gelombang suara
tinggi (ultrasound) yang memantulkan jaringan atau organ-organ dan
membuat gema. Gema membentuk gambar dari jaringan tubuh disebut
sonogram .2. Mammogram : mirip dengan x-ray pada payudara.
Mammogram memiliki risiko kecil bagi janin . Mammogram pada wanita
hamil dapat menghasilkan hasil yang negatif meskipun kanker
terjadi. Untuk mengurangi radiasi pada ibu dapat diberikan
pelindung pada bagian abdomen ibu.3. Biopsi : Pengangkatan sel atau
jaringan oleh ahli patologi sehingga mereka dapat dilihat di bawah
mikroskop untuk memeriksa tanda-tanda kanker.Namun, mammogram
seharusnya hanya digunakan untuk mengevaluasi massa dominan dan
untuk menemukan karsinoma yang tersembunyi di hadapan temuan fisik
lainnya yang mencurigakan. 25% hasil pemeriksaan dari mammogram
pada kehamilan mungkin menunjukkan hasil negatif untuk kanker, maka
pemeriksaan biopsi sangat penting untuk diagnosis dari setiap massa
yang teraba. Diagnosis aman dilakukan dengan aspirasi jarum halus
atau biopsy. Excisional dengan anestesi lokal. Untuk menghindari
adanya diagnosis positif palsu pada hasil pemeriksaan dari
perubahan fisiologis yang berhubungan dengan kehamilan, ahli
patologi harus diberitahu bahwa pasien sedang hamil.Pilihan lain
deteksi dini kanker payudara adalah dengan breast thermography.
Berdasarkan penelitian klinis, bila dilakukan bersama dengan
mamografi, sensitivitasnya akan meningkat hingga 98%. Termografi
ini relatif aman karena tidak menimbulkan radiasi, tanpa injeksi
ataupun penekanan apa pun. Dengan memanfaatkan digital infra-red
thermal imaging, akan didapat pola panas normal dan tak normal yang
dihasilkan oleh adanya sel kanker. Caranya, pasien cukup berdiri di
depan alat termografi. Kemudian petugas akan merekam pola panas
payudara. Bila terdapat warna merah (tanda suhu tinggi), maka
terdapat aktivitas sel tumor.
Bagaimana tatalaksana Ca Mammae pada pasien Ibu hamil?1.
OperasiKebanyakan wanita hamil dengan kanker payudara harus operasi
untuk mengangkat payudara. Beberapa kelenjar getah bening dibawah
lengan biasanya dilihat di bawah mikroskop untuk melihat apakah
mereka mengandung kanker sel-sel . Jenis pembedahan untuk
mengangkat payudara meliputi: Mastektomi sederhana, modifikasi
mastektomi radikal, Breast Conversing Surgery (lumpectomy dan
mastektomi parsial).2. Terapi radiasiTerapi radiasi adalah
pengobatan kanker yang menggunakan energi tinggi sinar-x atau
jenisradiasi untuk membunuh sel kanker. Terapi radiasi tidak boleh
diberikan kepada wanita hamil dengan kanker payudara tahap awal
(stadium I atau II) karena dapat membahayakan janin . Untuk wanita
dengan tahap akhir (tahap III atau IV) kanker payudara, tidak harus
diberikan selama 3 bulan pertama kehamilan.3. KemoterapiKemoterapi
adalah pengobatan kanker yang menggunakan obat untuk menghentikan
pertumbuhan sel kanker, baik dengan membunuh sel-sel atau dengan
menghentikan sel-sel bermetastase. Cara kemoterapi diberikan
tergantung pada jenis dan stadium dari kanker yang sedang dirawat.
Kemoterapi tidak boleh diberikan selama 3 bulan pertama kehamilan.
Kemoterapi diberikan setelah waktu ini biasanya tidak membahayakan
janin tetapi dapat menyebabkan persalinan awal dan berat badan
lahir rendah.4. Pengobatan Kanker Payudara berdasarkan stadium
penyakit:Tahap awal kanker (tahap I & II)Pembedahan
(mastektomi) direkomendasikan sebagai pengobatan utama kanker
payudara pada wanita hamil. Karena terapi radiasi dalam dosis
terapeutik dapat menyebarkan radiasi yang berbahaya bagi janin.
Sedangkan terapi pada ibu post partum biasanya dilakukan mastektomi
(pengangkatan payudara) dan dilanjutkan dengan terapi radiasi. Jika
kemoterapi diperlukan, seharusnya tidak diberikan selama trimester
pertama untuk menghindari risiko teratogenisitas. Kemoterapi
diberikan setelah trimester pertama umumnya tidak terkait dengan
risiko tinggi kelainan janin, tetapi mungkin berhubungan dengan
persalinan prematur. Penelitian mengenai efek jangka panjang
langsung dari kemoterapi pada janin masih terbatas.Tahap Akhir
Penyakit (tahap III & IV)Terapi radiasi pada kehamilan
trimester pertama harus dihindari. Kemoterapi dapat diberikan
setelah trimester pertama sebagaimana dibahas di tahap atas. Karena
ibu mungkin memiliki hidup yang terbatas (kebanyakan studi
menunjukkan angka harapan hidup-5 tahun pada 10% pada pasien hamil
dengan penyakit stadium III dan IV), dan ada resiko kerusakan janin
dengan terapi kanker selama trimester pertama, isu tentang
kelanjutan dari kehamilan harus didiskusikan dengan pasien dan
keluarganya. Terapi aborsi tidak memperbaiki prognosis.
Bagaimana prognosis dan komplikasi ca Mamaae pada ibu
hamil?Prognosis Tergantung keterlibatan nodus. Selain itu, beberapa
penelitian menyatakan prognosisnya buruk jika kanker didiagnosis
pada trisemester IIKomplikasiMetastasi ke plasenta dan/atau ke
fetus sangat jarang. Metastasis ke fetus sering ditemukan pada
kasus kehamilan dengan melanoma metastatik, kanker paru metastatik
dan keganasan hematologik. Studi belakangan ini menyatakan bahwa
plasenta menghalangi pertumbuhan sel kanker payudara pada area yang
berdekatan dengan plasenta tersebut, kemungkinan melalui modifikasi
jalur hormonal dan perubahan lingkungan mikro (Gabbe, et al,
2007;Koren, et al, 2007)
1. KesimpulanBerdasarkan hasil anamnesis dan pemeriksaan fisik,
wanita 30 tahun, suspect Carcinoma mammae dan diperlukan hasil
pemeriksaan penunjang biopsy (histopatologi) untuk memastikan
diagnosis.
2. Daftar PustakaAzamris. 2006. Analisis Faktor Risiko pada
Pasien Kanker Payudara di Rumah Sakit Dr. M.Djamil Padang.
JurnalCermin Dunia KedokteranNo. 152.Bast CR. 1997. Principles of
Cancer Biology : Tumor Immunology. Dalam: Devita VT, Rosenberg SA,
Hellman W. eds. Cancer Principles and Practice of Oncology, Ed V,
Philadelphia: Lippincott-Reven, p.267-83. Brunner & Suddarth.
2002. Buku Ajar Keperawatan Medikal Bedah Edisi 8. Jakarta:
EGCCancer Research U.K. 2010. Breast Cancer- Risk Factor. Available
from:
http://info.cancerresearchuk.org/cancerstats/types/breast/riskfactors/.Crum
Christoper P., Lester Susan C., Cotran Ramzi S. 2007. Sistem
Genitalia Perempuan dan Payudara. Dalam : Robbins, Stanley L.,
Kumar Vinay.,Cotran Ramzi S. Robbins Buku Ajar Patologi. Volume 2.
Edisi 7. Jakarta.: Penerbit Buku Kedokteran EGC.
h.793794.DeCherney, et al. 2007. Current Diagnosis and Treatment in
Obstetrics and Gynecology. USA: McGraw Hill CompaniesDesen, Wan.
2011. Buku Ajar Onkologi Klinis. Edisi 2. Jakarta : Balai Penerbit
FKUI Diane M. Frasser. 2009. Buku Ajar Bidan Myeles. Jakarta:
EGC.Disaia PJ, Creasman WT. 1997. Tumor Immunology, Host Defense
Mechanism and Biologic Therapy. In: Disaia JP. Creasman WT. Eds.
Clinical Gynecology Oncology. Ed IV. Philadelphia L: Mosby.
p.534-75. Eroschenko V.P. 2005. diFiores Atlas of Histology, 10th
ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltomore.Gabbe, et al.
2007. Obstetrics: Normal and Problem Pregnancies. Edisi Kelima.
Philadephia: Churchil Livingstone Elsevier.Gavin P. Dunn, Lloyd J.
Old. 2004. The Three Es of Cancer ImmunoeditingHeffner, Linda J dan
Danny J Schust. 2005.At Glance Sistem Reproduksi Edisi
Kedua.Jakarta : Erlangga.Herberman RB, Santoni A. 1984. Regulation
of Natural Killer Cell Activity In : Mihich E, eds. Biological
Respond in Cancer Progress Toward Potential Application Vol 2, New
York : Plenum Press. p.121-37.
http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/breast-cancer-and-pregnancy/Ibrahim,
Syarif dan Syarifuddin Wahid. 2010. Immunotherapy on Breast
Cancer.The Indonesia Journal of Medical ScienceVolume 2 No 1 Juli
2010 p.54-60.Junquiera L.C., Carneiro J. 2003. Basic Histology,
10th ed. Lange, New York.Karsono, B. 2006. Teknik-Teknik Biologi
Molekular dan Selular pada Kanker. Dalam Sudoyo, A.W., Setiyohadi,
B., Alwi, I., Simadibrata, M.K., & Setiati, S. 2006. Buku Ajar
Ilmu Penyakit Dalam. (3rd Ed). Jakarta : Pusat Penerbit Departemen
Penyakit Dalam FKUIKoren, et al. 2011. Cancer in Pregnancy and
Lactation: The Motherisk Guide. New York: Cambridge University
Press.Kumar V, Abbas AK, Fausto N, et al. 2010. Pathologic Basis of
Disease. 8th ed. Philadelphia : Elsevier Inc;. p.
259-330.Medicastore. 2011. Definisi Kanker Payudara.
http://medicastore.com/penyakit/103/Kanker_Payudara.html. Moningkey
dan Shirley I. 2000. Epidemiologi Kanker Payudara. Jakarta :
Medika.Montenarh M. 2000. Humoral Imun Response Against The Growth
Suppresor p53 In Shoenfeld Y. Editors. Human Malignancies In Cancer
and Autoimmunity 1 st ed . Amsterdam : Elsevier Science B.V ,
p.193-94. Prawirohardjo, Sarwono. 2008. Ilmu Kandungan. Jakarta: PT
Bina Pustaka.Price, Sylvia A dan Lorraine M.Wilson. 2005.
Patofisiologi Volume 2 Edisi 6. Jakarta:EGCRobbin SL, Cotran RS,
Kumar V. 1994. Dasar Patologik Penyakit. Jilid 1. Alih Bahasa Yunti
MR, Jakarta : Bina Rupa Aksara , p.135-66. Roubidoux Marilyn A.
Breast. Fibroadenoma. Available from :
http://emedicine.medscape.com/ Update on July 26, 2009.Simkin,
Penny., dkk. 2008. Panduan Lengkap Kehamilan, Melahirkan, dan Bayi.
Jakarta: Arcan.Sinkovics JG. 1987. A Reappraisal of Cytotoxic
Lymphocytes in Human Tumor Immunology. In : Cory JG, Andor S, eds.
Cancer Biology and Therapeutics, New York : Plenum Press, p.225-45
Sjamsuhidajat, R., dan De Jong, W., 2004. Buku Ajar Ilmu Bedah.
Jakarta : EGCSmith CM, Marks AD, Lieberman. 2001. Basic Medical
Biochemistry. 2nd ed. Williams & Wilkins. p.317 366.Stites DP,
Terr AI, Parslow TG. 1997. Medical Immunology 9th ed .
International Edition London : Apleton and Lange A Simon Co.
P.65-9,147,631-37.Thornthwaite JT . My Discovery of The Natural
Killer Cell. Availaable from URL
www.cancerfoundation.com/NKcell.html Whiteside TL, Haberman RB.
1990. Caracteristics of Natural Killer Cell and Lymphokine-
activated killer cell. In : Oettgen HF editor . Human Cancer
Immunology. Philadelphia : W B Saunders Company, p.718-44.Wijaya.
2005. Mengenal Kanker Payudara. Available from
http://www.fortunestar.co.id/content/view/ Diakses tanggal 3 Juni
2013
1