Analyse des isomères de F2-isoprostanes par chromatographie liquide couplée … · 2020. 7. 30. · spectrométrie de masse en tandem pour le dosage de sept isomères de F 2-isoprostanes
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Analyse des isomères de F2-isoprostanes par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de
masse dans la circulation maternelle en fin de grossesse
Un stress oxydatif survient lorsqu’il y a surproduction de dérivés actifs de l’oxygène par rapport aux
défenses antioxydantes. Ce déséquilibre est associé, entre autres, à la prééclampsie, une pathologie
de la grossesse. Les F2-isoprostanes regroupent soixante-quatre isomères issus de la peroxydation
de l’acide arachidonique. Ceux-ci sont reconnus comme étant les biomarqueurs les plus fiables du
stress oxydatif in vivo. Une méthode d’analyse par chromatographie liquide couplée à la
spectrométrie de masse en tandem pour le dosage de sept isomères de F2-isoprostanes dans des
échantillons de plasma, de sang et de membranes érythrocytaires a été mise au point et validée. Les
F2-isoprostanes dans le plasma ont été corrélés positivement avec plusieurs acides gras trans
plasmatiques au troisième trimestre de la grossesse. Contre toute attente, les F2-isoprostanes du
plasma, du sang et des membranes érythrocytaires sont moins abondants en prééclampsie par
rapport aux contrôles en fin de grossesse.
V
Abstract
An oxidative stress is defined as an imbalance between the production of reactive oxygen species
and antioxidant defenses of the organism. This imbalance has been associated with preeclampsia, a
pathology of the mid-to-late pregnancy. Peroxidation of arachidonic acid generates sixty-four isomers
of F2-isoprostanes. The latter are recognized as the most reliable biomarkers of oxidative stress in
vivo. A method using liquid chromatography tandem mass spectrometry (HPLC-MS/MS) for the
determination of seven isomers of F2-isoprostanes in plasma samples, whole blood and erythrocyte
membranes has been developed and validated. The F2-isoprostanes correlated positively with
several trans fatty acids in plasma at end of the pregnancy. Unexpectedly, F2-isoprostanes were less
abundant in preeclampsia than in control pregnancies at the third trimester.
VII
Table des matières
Résumé .............................................................................................................................................. III
Abstract .............................................................................................................................................. V
Table des matières .......................................................................................................................... VII
Liste des tableaux ............................................................................................................................. XI
Liste des figures ............................................................................................................................... XI
Liste des abréviations .................................................................................................................... XIII
Remerciements ............................................................................................................................... XIX
Avant-Propos .................................................................................................................................. XXI
1.1. Le stress oxydatif ...................................................................................................................... 1
1.1.1. Les prooxydants ................................................................................................................ 1 1.1.2. Les antioxydants ................................................................................................................ 3
1.2. Les lipides ................................................................................................................................. 9
1.2.1. Définitions et fonctions biologiques .................................................................................... 9 1.2.2. Digestion, absorption et transport dans l’organisme .......................................................... 9
1.2.3. Acide arachidonique ........................................................................................................ 12 1.2.4. Acides gras trans ............................................................................................................. 14 1.2.5. Acides gras et stress oxydatif .......................................................................................... 16
1.3. Les F2-isoprostanes ................................................................................................................ 19 1.3.1. Formation des F2-isoprostanes ........................................................................................ 20
1.3.2. Transport et métabolisme des F2-isoprostanes ................................................................ 22 1.3.3. Mesure des F2-isoprostanes ............................................................................................ 23 1.3.4. Effets biologiques des F2-isoprostanes ............................................................................ 25
1.4. Grossesse et désordre hypertensif avec protéinurie ............................................................... 26 1.4.1. La grossesse, un évènement oxydatif .............................................................................. 26 1.4.2. Désordre hypertensif avec protéinurie (prééclampsie) ..................................................... 27
Chapitre 2 – F2-isoprostanes analysis in plasma of pregnant women by HPLC-MS/MS using a column packed with core-shell particles.......................................................................... 35
2.2. Abstract ................................................................................................................................... 37 2.3. Introduction ............................................................................................................................. 38 2.4. Material and methods ............................................................................................................. 39
2.4.1. Materials .......................................................................................................................... 39 2.4.2. Patient selection .............................................................................................................. 39 2.4.3. Blood collection and processing ...................................................................................... 40 2.4.4. Preparation of standards for F2-isoPs analysis ................................................................ 40
VIII
2.4.5. Extraction of F2-isoPs from plasma .................................................................................. 40 2.4.6. Chromatography .............................................................................................................. 41 2.4.7. Mass Spectrometry .......................................................................................................... 41 2.4.8. Method validation ............................................................................................................. 42 2.4.9. Statistical analyses ........................................................................................................... 42
2.5. Results .................................................................................................................................... 42 2.5.1. Analysis of F2-isoPs in plasma by selected reaction monitoring mass spectrometry ........ 42 2.5.2. Chromatographic separation ............................................................................................ 43
2.5.3. Method validation ............................................................................................................. 43 2.5.4. F2-isoPs in the plasma of pregnant women ...................................................................... 44
Chapitre 3 – F2-isoprostanes are correlated with trans fatty acids in plasma of pregnant women............................................................................................................................................... 57
3.5.1. F2-isoPs in the plasma of pregnant women ...................................................................... 63 3.5.2. Analysis of plasma fatty acids .......................................................................................... 64 3.5.3. Relationship between F2-isoPs and trans fatty acids........................................................ 64
Chapitre 4 – Étude du stress oxydatif en prééclampsie ............................................................... 79
4.1. Introduction ............................................................................................................................. 79 4.2. Matériel et méthode ................................................................................................................ 80
4.2.1. Matériel ............................................................................................................................ 80 4.2.2. Sélection des patientes .................................................................................................... 80 4.2.3. Récolte et traitement des échantillons de sang ................................................................ 80 4.2.4. Préparation des standards pour l’analyse des F2-isoprostanes ....................................... 81 4.2.5. Extraction des F2-isoprostanes totaux contenus dans le plasma ..................................... 81 4.2.6. Extraction des membranes érythrocytaires ...................................................................... 81 4.2.7. Extraction des F2-isoprostanes totaux contenus dans les membranes érythrocytaires .... 81 4.2.8. Extraction des F2-isoprostanes totaux contenus dans le sang total ................................. 82 4.2.9. Analyse des F2-isoprostanes par HPLC-MS/MS .............................................................. 82
4.3.1. F2-isoprostanes dans le plasma ....................................................................................... 82 4.3.2. F2-isoprostanes dans le sang........................................................................................... 83 4.3.3. F2-isoprostanes dans les membranes érythrocytaires ..................................................... 84
Tableau 1. Caractéristiques des différents types de lipoprotéines ..................................................... 10 Tableau 2. Facteurs de risques pour la prééclampsie liés à la mère ................................................. 30
Tableau 3. Facteurs de risques pour la prééclampsie liés au père .................................................... 31 Tableau 4. Facteurs de risques pour la prééclampsie liés à la grossesse ......................................... 31
Chapitre 2
Table 1. Selected reaction monitoring parameters optimized for each classes of F2-isoPs ............... 51 Table 2. Results for the method validation of F2-isoPs. ..................................................................... 52 Table 3. F2-isoPs in the plasma of third trimester pregnant women. .................................................. 53
Chapitre 3
Table 1. F2-isoprostanes in the plasma of third trimester pregnant women. ...................................... 75 Table 2. Fatty acids of interest in plasma of third trimester pregnant women. ................................... 76 Table 3. Correlations between F2-isoprostanes and trans fatty acids in plasma of third
Tableau 1. F2-isoprostanes totaux mesurés dans le plasma de femmes au troisième trimestre d’une grossesse normotensive ou prééclamptique. .......................................... 83
Tableau 2. F2-isoprostanes totaux mesurés dans le sang entier de femmes au troisième trimestre d’une grossesse normotensive ou prééclamptique. .......................................... 84
Tableau 3. F2-isoprostanes totaux mesurés dans les membranes érythrocytaires de femmes au troisième trimestre d’une grossesse normotensive ou prééclamptique. ............................................................................................................... 85
Liste des figures
Chapitre 1
Figure 1. Cycle du glutathion. .............................................................................................................. 4 Figure 2. Système de la thiorédoxine. Adaptée de [24]. ...................................................................... 5 Figure 3. Exemples de petites molécules antioxydantes. .................................................................... 6 Figure 4. Structures des tocophérols et des tocotriénols. .................................................................... 7 Figure 5. Neutralisation du radical peroxyle en hydroperoxyde organique par l’α-tocophérol
qui est à son tour recyclée par la vitamine C (ascorbate). Adaptée de [31]. ......................... 8 Figure 6. Schémas général d'une lipoprotéine. Tirée de [41]. ............................................................ 10 Figure 7. Transport des lipides par les lipoprotéines. Tirée de [45]. .................................................. 12 Figure 8. Voies de synthèse des eicosanoïdes dérivés de l’acide arachidonique. Tirée de
[46]. .................................................................................................................................... 13 Figure 9. Conversion de l'acide linoléique en acide arachidonique. ................................................... 14
XII
Figure 10. Distribution des t-18:1 dans (A) l’huile végétale partiellement hydrogénée (margarine, n = 46 échantillons) et dans (B) le gras de lait de vache (n = 1765 échantillons). Adapté de [57]. ........................................................................................... 15
Figure 11. Mécanisme général de la peroxydation des lipides. .......................................................... 17 Figure 12. Structure des différents types d'isoprostanes dérivés de l'acide arachidonique.
Tirée de [9]. ...................................................................................................................... 18 Figure 13. Mécanisme général de la réaction d'isomérisation cis-trans induite par les
radicaux libres. X• représente n’importe quel radical capable d’induire cette réaction. Tirée de [22]. ...................................................................................................... 19
Figure 14. Structures de la Prostaglandine F2α (PGF2α) et du 8-iso PGF2α. ....................................... 20 Figure 15. Mécanisme de formation des F2-isoprostanes. Adaptée de [92]. ...................................... 21 Figure 16. Structure d’un peroxyde dioxolane-isoprostane (classe IV). R = -(CH2)3COOH................ 22
Figure 17. Structures du 2,3-dinor-8-iso-PGF2α et le 2,3-dinor-5,6-dihydro-8-iso-PGF2α. ................... 23 Figure 18. Dérivation chimique pour l'analyse des F2-isoPs par GC-MS. Tirée de [104]. .................. 24 Figure 19. Signalisation impliquant le 8-iso-PGF2α dans la fonction plaquettaire. Tirée de
[115]. ................................................................................................................................ 25 Figure 20. Invasion des artères spiralées par les cytotrophoblastes dans une grossesse
sans complications. Tirée de [130]. .................................................................................. 27 Figure 21. Invasion des artères spiralées par les cytotrophoblastes dans une grossesse
prééclamptique. Tirée de [130]. ........................................................................................ 29
Chapitre 2
Figure 1. Chemical structures of analytes investigated by LC-MS/MS. .............................................. 54 Figure 2. Mass chromatograms of a standard solution (A-F) and of a typical plasma sample
spiked with 50 pg of each internal standard (G-L). ............................................................. 55
Chapitre 5
Figure 1. Compétition entre la formation des F2-isoprostanes et des isofuranes ............................... 94
XIII
Liste des abréviations
11t-18:1 : Acide trans-vaccénique
1O2 : Oxygène singulet
9t-18:1 : Acide élaïdique
AA : Acide arachidonique
AA-CoA : Acide arachidonique estérifié à la coenzyme A
prééclampsie [2, 130, 149-152]. Ces cytokines sont susceptibles de causer la dysfonction de
l’endothélium, tout comme les facteurs antiangiogéniques (ex. : soluble vascular endothelial growth
factor receptor-1 (sFlt-1) and soluble endoglin) libérés par le placenta en ischémie-réperfusion [130,
153].
30
1.4.2.2. Facteurs de risque
De nombreux facteurs de risques sont connus pour la prééclampsie. Ils sont résumés dans les
tableaux suivants (Tableau 2, Tableau 3, Tableau 4). Ils peuvent être séparés en trois catégories :
ceux liés à la mère, ceux liés au père et ceux liés à la grossesse. Outre ces facteurs, le statut
socioéconomique de la mère peut également influencer ses chances de développer ce syndrome au
cours d’une grossesse. En effet, plus son statut socioéconomique est faible, plus le risque est élevé
[154]. Il semble que la diète, le mode de vie et l’environnement contribuent à l’augmentation des cas
de prééclampsie dans les pays pauvres [155]. Curieusement, les fumeuses ont 30 à 40 % moins de
chances d’avoir une grossesse prééclamptique [156, 157]. Par contre, ce bénéfice est annulé par
l'effet négatif substantiel du tabagisme sur la croissance du fœtus, le risque de décollement
placentaire, et la santé en générale. [158].
Tableau 2. Facteurs de risques pour la prééclampsie liés à la mère
Facteurs liés à la mère Risque relatif
Réf.
Âge maternel > 40 ans (primipare) 1.681 [159]
Âge maternel > 40 ans (multipare) 1.961 [159]
Nulliparité 2.911 [159]
Prééclampsie lors d’une grossesse précédente 7.191 [159]
Intervalle entre les grossesses 1.12/année2 [160]
Antécédents familiaux de prééclampsie 2.901 [159]
Hypertension artérielle préexistante (diastolique > 80 mm Hg) 1.381 [159]
Diabète de type 1 3.561 [159]
Obésité 2.471 [159]
Thrombophilie n.d. [161]
Maladies rénales n.d. [159]
Maladies auto-immunes chroniques 6.91 [159]
Syndrome des antiphospholipides 9.721 [159]
n.d. : non disponible 1Risque relatif non-ajusté (intervalle de confiance à 95%) 2Rapport des cotes (odds ratio) (intervalle de confiance à 95%)
31
Tableau 3. Facteurs de risques pour la prééclampsie liés au père
Facteurs liés au père Risque relatif
Réf.
Exposition limité au sperme (0 à 4 mois) 7.81 [162]
Exposition limité au sperme (5 à 8 mois) 4.51 [162]
Exposition limité au sperme (9 à 12 mois) 2.91 [162]
Exposition limité au sperme (12 mois et plus) 1.01 [162]
Père impliqué dans une grossesse prééclamptique antérieure 1.82 [163] 1Risque relatif non-ajusté (intervalle de confiance à 95%) 2Odds ratio non-ajusté (intervalle de confiance à 95%)
Tableau 4. Facteurs de risques pour la prééclampsie liés à la grossesse
Facteurs liés à la grossesse Risque relatif
Réf.
Diabète gestationnel n.d. [158]
Grossesse gémellaire 2.931 [159]
Mole hydatiforme n.d. [164]
Anomalies chromosomiques n.d. [158]
n.d. : non disponible 1Risque relatif non-ajusté (intervalle de confiance à 95%)
1.5. Problématique et objectifs
1.5.1. Problématique
Le stress oxydatif est impliqué dans la grossesse en tant qu’événement physiologique normal [165].
Cependant, la prééclampsie, une pathologie de la grossesse, est associée à un stress oxydatif plus
important que celui qui est observé au cours d’une grossesse dite « normale » [140].
Plusieurs biomarqueurs ont été utilisés afin d’évaluer le stress oxydatif in vivo. Depuis quelques
années, les F2-isoprostanes, des produits de la peroxydation de l’acide arachidonique, sont reconnus
comme étant les biomarqueurs les plus fiables du stress oxydatif [88]. Bien qu’il existe 64 isomères
de F2-isoprostanes, le plus étudié est un isomère de la classe III, le 8-iso-PGF2α (Figure 14) [8]. Cet
32
isomère a été mesuré dans plusieurs matrices biologiques (placenta, plasma, urine, salive) afin
d’étudier le stress oxydatif en prééclampsie [166-178]. Certaines études ont démontré une
augmentation du niveau de 8-iso-PGF2α en prééclampsie [166, 171], d’autres non [169, 179]. Une
seule étude s’est attardée à mesurer un autre F2-isoprostane que le 8-iso-PGF2α. En effet, Regan et
al. ont mesuré le 8,12-iso-iPF2α-VI dans des échantillons d’urine de femmes prééclamptiques et
normales obtenus à différents moments de la grossesse, mais ils n’ont pas trouvés de différences
significatives entre les deux groupes [180]. Aucune étude ne s’est penchée sur la mesure d’autres
isomères que le 8-iso-PGF2α dans le sang, le plasma, et les membranes érythrocytaires de femmes
au troisième trimestre d’une grossesse normale ou prééclamptique.
1.5.2. Hypothèses
Les F2-isoprostanes de la classe VI sont généralement les plus abondants de tous les F2-
isoprostanes. Ceux-ci pourraient être de meilleurs biomarqueurs du stress oxydatif durant la
grossesse sans complications et en prééclampsie que le 8-iso-PGF2α.
Les acides gras trans peuvent provoquer un stress oxydatif in vivo et le stress oxydatif peut
induire la formation d’acides gras trans. Des corrélations positives entre les F2-isoprostanes
et les acides gras trans pourraient donc être observées dans le sang de femmes ayant eu
une grossesse sans complications.
1.5.3. Objectifs
Développer et valider une méthode d’analyse par HPLC-MS/MS permettant le dosage
simultané de plusieurs F2-isoprostanes.
Mesurer les F2-isoprostanes totaux (estérifiés aux phospholipides + libres) dans le plasma, le
sang total et les membranes érythrocytaires de femmes au troisième trimestre de la
grossesse par HPLC-MS/MS.
Étudier la relation entre les F2-isoprostanes et les acides gras trans dans le plasma de
femmes au troisième trimestre de la grossesse par HPLC-MS/MS.
33
Mesurer les F2-isoprostanes totaux (estérifiés aux phospholipides + libres) dans le plasma, le
sang total et les membranes érythrocytaires de femmes au troisième trimestre d’une
grossesse prééclamptique par HPLC-MS/MS.
Comparer le niveau de chaque F2-isoprostane mesuré dans les trois matrices biologiques
(plasma, sang total et membranes érythrocytaires) entre les grossesses contrôles et
prééclamptiques.
35
Chapitre 2 – F2-isoprostanes analysis in plasma of
pregnant women by HPLC-MS/MS using a column
packed with core-shell particles
2.1. Résumé
Les F2-isoprostanes contenus dans le plasma sont des biomarqueurs fiables du stress oxydatif. Il
existe 64 isomères de F2-isoprostanes pouvant être générés par la peroxydation de l’acide
arachidonique estérifié aux phospholipides. Analyser individuellement et rapidement ces isomères
représente un défi technique. Nous avons développé une méthode d’analyse par HPLC-MS/MS pour
la détermination simultanée de sept F2-isoprostanes dans le plasma, c’est-à-dire le 8-iso-15(R)-
PGF2α, le 8-iso-PGF2α, le 15(R)-PGF2α, le iPF2α-IV, le iPF2α-VI, le 5-iPF2α-VI et le (±)5-8,12-iso-iPF2α-
VI. Cette méthode a été validée et utilisée pour le dosage de ces molécules dans le plasma au
troisième trimestre de grossesse (n = 20). Les échantillons de plasma ont été soumis à une
hydrolyse alcaline puis les F2-isoprostanes totaux ont été isolés par extraction liquide-liquide. Ils ont
été séparés et analysés par HPLC-MS/MS en 16.5 minutes grâce à une colonne chromatographique
C18 remplie avec des particules partiellement poreuses. Les F2-isoprostanes de la classe VI sont les
plus abondants à avoir été mesurés dans les échantillons, représentant 65 % de tous les F2-
isoprostanes mesurés par la méthode HPLC-MS/MS. Le 15(R)-PGF2α est le plus abondant parmi les
isomères de la classe III dans le plasma des femmes enceintes.
36
F2-isoprostanes analysis in plasma of pregnant women by HPLC-MS/MS using a column
packed with core-shell particles
Jessica Larose1, Pierre Julien2,4 and Jean-François Bilodeau1,3,4*
1Axe reproduction, santé de la mère et de l'enfant, et Centre de Recherche en Biologie de la
Reproduction (CRBR), Centre de recherche du CHU de Québec, Québec, Canada G1V 4G2.
2Axe endocrinologie et néphrologie, et Centre de Recherche en endocrinologie moléculaire et
oncologique et génomique humaine (CREMOGH), Centre de recherche du CHU de Québec,
Québec, Canada G1V 4G2.
3Département d'Obstétrique, Gynécologie et Reproduction.
4Département de Médecine, Faculté de médecine, Université Laval, Québec, Canada G1K 7P4.
Running title: F2-isoPs separation using core-shell particles technology
*Correspondence and reprint request:
Centre de recherche du CHU de Québec
Axe reproduction, santé périnatale et santé de l'enfant, Local T-1-49
NOR : femmes normotensives; PE : femmes prééclamptiques; Ns : non significatif.
1Les valeurs sont exprimées en médiane et quartiles [Q1, Q3]. Dans une colonne, les médianes avec des lettres différentes en exposant sont statistiquement différentes (Kruskal-Wallis ANOVA à un facteur suivi d’un Student-Newman-Keuls à posteriori pour les comparaisons multiples, P < 0.05).
2Comparaison entre NOR et PE avec le test de Mann-Whitney. P < 0.05 est considéré comme étant significatif et 0.05 < P < 0.1 est considéré comme étant une tendance.
4.3.2. F2-isoprostanes dans le sang
Le tableau 2 du présent chapitre présente le niveau total de chacun des sept F2-isoprostanes dosés
dans le sang entier des femmes au troisième trimestre d’une grossesse normotensive ou
prééclamptique. Comme dans le plasma, les isomères de la classe VI sont les plus abondants de
tous les isomères dosés par la méthode dans les deux groupes. Le 15(R)-PGF2α est également très
abondant dans le sang entier. Il est aussi abondant que le (±)5-8,12-iso-iPF2α-VI dans les deux
groupes (NOR ou PE). Cinq F2-isoprostanes sur sept ont une concentration significativement plus
faible dans le sang entier des femmes prééclamptiques que dans le sang des femmes normotensives
(P < 0.05). Le niveau du 8-iso-PGF2α et le niveau du (±)5-8,12-iso-iPF2α-VI ne diffèrent pas entre les
deux groupes.
84
Tableau 2. F2-isoprostanes totaux mesurés dans le sang entier au troisième trimestre de grossesses normotensives et prééclamptiques.
F2-isoprostanes (pg/mL sang)1 P-value2
NOR (n = 25) PE (n = 25)
Classe III 8-iso-15(R)-PGF2α 606 [537, 803]a 530 [496, 632]a 0.014
NOR : femmes normotensives; PE : femmes prééclamptiques; Ns : non significatif.
1Les valeurs sont exprimées en médiane et quartiles [Q1, Q3]. Dans une colonne, les médianes avec des lettres différentes en exposant sont statistiquement différentes (Kruskal-Wallis ANOVA à un facteur suivi d’un Student-Newman-Keuls à posteriori pour les comparaisons multiples, P < 0.05).
2Comparaison entre NOR et PE avec le test de Mann-Whitney. P < 0.05 est considéré comme étant significatif et 0.05 < P < 0.1 est considéré comme étant une tendance.
4.3.3. F2-isoprostanes dans les membranes érythrocytaires
Le tableau 3 du présent chapitre présente le niveau total de chacun des sept F2-isoprostanes dosés
dans les membranes érythrocytaires des femmes au troisième trimestre d’une grossesse
normotensive ou prééclamptique. Dans cette matrice biologique, la seule différence significative
observée entre les deux groupes est pour le 15(R)-PGF2α, lequel est significativement plus faible en
prééclampsie (P < 0.05). La concentration de deux isomères de la classe VI, c’est-à-dire du 5-iPF2α-
VI et du (±)5-8,12-iso-iPF2α-VI, tend à être plus faible chez les femmes prééclamptiques (0.05 < P <
0.1).
85
Tableau 3. F2-isoprostanes totaux mesurés dans les membranes érythrocytaires au troisième trimestre de grossesses normotensives et prééclamptiques.
F2-isoprostanes (pg/mL sang)1 P-value2
NOR (n = 24) PE (n = 27)
Classe III 8-iso-15(R)-PGF2α 152 [142, 163]a 142 [123, 160]a Ns
8-iso-PGF2α 187 [162, 198]b 175 [160, 202]b Ns
15(R)-PGF2α 332 [307, 363]c 310 [278, 335]c 0.014
Classe IV iPF2α-IV 126 [112, 135]d 122 [96, 134]d Ns
Classe VI iPF2α-VI 239 [219, 254]e 224 [204, 237]e Ns
NOR : femmes normotensives; PE : femmes prééclamptiques; Ns : non significatif.
1Les valeurs sont exprimées en médiane et quartiles [Q1, Q3]. Dans une colonne, les médianes avec des lettres différentes en exposant sont statistiquement différentes (Kruskal-Wallis ANOVA à un facteur suivi d’un Student-Newman-Keuls à posteriori pour les comparaisons multiples, P < 0.05).
2Comparaison entre NOR et PE avec le test de Mann-Whitney. P < 0.05 est considéré comme étant significatif et 0.05 < P < 0.1 est considéré comme étant une tendance.
4.4. Discussion
Dans la présente étude, les niveaux totaux (libre + estérifié aux phospholipides) de sept isomères de
F2-isoprostanes ont été mesurés par HPLC-MS/MS dans le plasma, le sang entier et les membranes
érythrocytaires de femmes au troisième trimestre d’une grossesse normale ou prééclamptique. Le 8-
iso-PGF2α est l’isomère le plus utilisé pour étudier le stress oxydatif in vivo. La concentration médiane
du 8-iso-PGF2α mesurée dans les échantillons de plasma provenant des femmes normotensives de
notre cohorte était de 184 pg/mL. Cette valeur est légèrement plus faible que celle de 218 pg/mL
rapportée par Harsem et al. en 2006 pour les femmes normotensives de leur cohorte [183]. Cette
équipe a mesuré le niveau total de 8-iso-PGF2α par GC-MS, une méthode moins sélective que le
HPLC-MS/MS. Cela peut expliquer pourquoi notre mesure est légèrement plus faible [104]. La
concentration médiane du 8-iso-PGF2α dans le sang entier et dans les membranes érythrocytaires
des femmes normotensives de notre cohorte étaient respectivement de 498 pg/mL et 187 pg/mL.
Très peu d’études ont mesuré cet isomère dans ces deux matrices et aucune ne l’a fait dans le cadre
de la grossesse. Bastani et al. ont utilisé la méthode HPLC-MS/MS qu’ils ont mise au point pour
86
mesurer la concentration totale du 8-iso-PGF2α dans le plasma, le sang entier et les membranes
érythrocytaires de sujets en santé. Les concentrations rapportées pour le sang entier varient entre 1
et 2 ng/mL alors que celles rapportées pour les membranes varient entre 0.4 et 1.1 ng/mL. Bien que
ces mesures soient plus élevées que les nôtres, il est difficile de comparer notre étude à la leur
puisqu’ils ne donnent aucun détail sur les sujets ayant fourni les échantillons. Enfin, il n’est pas
possible de comparer avec la littérature nos mesures pour les autres isomères de F2-isoprostanes
dosés par notre méthode à cause du manque de données disponibles pour le plasma, le sang total et
les membranes érythrocytaires.
Le but de la présente étude a été de caractériser le stress oxydatif en prééclampsie. Selon l’isomère
de F2-isoprostane et la matrice biologique étudiée dans notre cohorte, soit il n’y a pas de différence
significative observée entre les femmes normotensives et prééclamptiques, soit les femmes
prééclamptiques ont un niveau significativement plus faible de F2-isoprostanes. Le stress oxydatif
serait donc moins important chez les femmes prééclamptiques que chez les femmes normotensives
dans notre cohorte. Ces résultats sont très étonnants sachant que la prééclampsie a été associée à
un stress oxydatif plus important qu’au cours d’une grossesse normotensive [139]. Les équipes qui
ont mesuré le stress oxydatif grâce au 8-iso-PGF2α libre dans le plasma ont généralement démontré
un niveau plus élevé en prééclampsie [166, 169-171, 173, 174]. Cependant, lorsque c’est le niveau
plasmatique total du 8-iso-PGF2α qui est mesuré, les résultats sont moins concordants. Une étude a
démontré que ce niveau est plus élevé en prééclampsie alors qu’une autre n’a trouvé aucune
différence significative entre les deux groupes [166, 179]. Malgré ces divergences, nos résultats sont
à l’opposé de ce qui a déjà été publié. Cette divergence pourrait provenir d’une réponse antioxydante
différente en prééclampsie spécifique à notre cohorte. En effet, à cause de sa nature hydrophobe, la
vitamine E est retrouvée dans les membranes lipidiques qu’elle protège contre la peroxydation. C’est
ainsi un antioxydant très efficace. La concentration totale de vitamine E a été mesurée dans le
plasma des femmes de notre cohorte [182]. Les femmes prééclamptiques ont une concentration plus
élevée de vitamine E plasmatique que les femmes normotensives. Cette différence pourrait expliquer
pourquoi les F2-isoprostanes sont moins élevés en prééclampsie dans notre cohorte.
En résumé, sept isomères de F2-isoprostanes ont été mesurés dans trois matrices biologiques
provenant de femmes au troisième trimestre d’une grossesse normale ou prééclamptique. Les
concentrations obtenues pour le 8-iso-PGF2α chez les femmes normotensives sont comparables à ce
87
qui a déjà été publié dans la littérature. Cependant, les femmes prééclamptiques ont un niveau plus
faible de F2-isoprostanes que les femmes normotensives et ce peu importe la matrice biologique
étudiée. Comme la vitamine E totale plasmatique est augmentée en prééclampsie dans notre
cohorte, il est probable qu’un mécanisme compensatoire ait été mis en place pour diminuer le stress
oxydatif associé à ce syndrome [182].
4.5. Bibliographie
Voir la bibliographie générale à la page 97.
89
Chapitre 5 – Discussion générale
Les dérivés actifs de l’oxygène (ROS) jouent des rôles essentiels dans les conditions physiologiques
normales. En effet, ils agissent comme seconds messagers dans différentes voies de signalisation
[2, 3] et ils sont impliqués dans la défense immunitaire [4]. Des antioxydants enzymatiques et non
enzymatiques contrôlent la concentration de ces molécules hautement réactives afin de limiter les
dommages qu’elles pourraient causer aux biomolécules environnantes. Cependant, lorsque les
défenses antioxydantes de l’organisme ne sont pas suffisantes pour accomplir cette tâche ou lorsqu’il
y a surproduction de ROS par rapport à celles-ci, l’organisme subit un stress oxydatif. Le stress
oxydatif a été associé à la physiopathologie de nombreuses maladies (ex. : maladies
prééclampsie, etc.) [8]. Il est également impliqué dans le processus du vieillissement ainsi que dans
certaines situations physiologiques normales comme la grossesse [6, 7].
Afin d’étudier le stress oxydatif in vivo, l’usage de biomarqueurs est essentiel. Pendant longtemps, le
biomarqueur le plus utilisé a été le malondialdehyde (MDA). Depuis quelques années, les F2-
isoprostanes sont reconnus comme étant les biomarqueurs les plus fiables du stress oxydatif [88]. Il
existe 64 isomères de F2-isoprostanes issus de la peroxydation de l’acide arachidonique estérifié aux
phospholipides. L’isomère le plus étudié jusqu’à maintenant est le 8-iso-PGF2α. Ce dernier a été
mesuré dans de nombreuses matrices biologiques afin de comprendre l’implication du stress oxydatif
dans la physiopathologie de nombreuses maladies [8]. Son métabolisme ainsi que ses effets
biologiques ont également été étudiés [99, 111-117]. Cependant, très peu d’informations sont
disponibles au sujet des autres isomères de F2-isoprostanes. Ceux-ci peuvent avoir un métabolisme
différent du 8-iso-PGF2α et ce métabolisme peut différer selon la maladie étudiée. L'analyse
simultanée de plusieurs isomères de F2-isoprostanes permettrait de mieux caractériser le stress
oxydatif associé à des pathologies spécifiques.
Dans le cadre de mon projet de maîtrise, j’ai développé et validé une méthode d’analyse par
chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (HPLC-MS/MS) permettant
le dosage simultané de plusieurs F2-isoprostanes. Cette technique offre de nombreux avantages par
rapport aux autres techniques couramment utilisées pour le dosage de ces molécules.
90
Premièrement, le HPLC-MS/MS offre une meilleure spécificité que la chromatographie gazeuse
couplée à la spectrométrie de masse (GC-MS) pour l’analyse de ces molécules. En effet, bien que
les méthodes utilisant le GC-MS soient très sensibles, celles-ci ne permettent pas d’analyser
séparément les quatre classes de F2-isoprostanes. Tous les F2-isoprostanes ont la même masse
moléculaire et cela les empêche d’être discriminés dans un spectromètre de masse avec un seul
filtre à ions (simple MS). Certaines équipes ont mis au point des techniques utilisant la
chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse en tandem (GC-MS/MS) pour pallier
ce problème [105, 106]. En effet, les quatre classes de F2-isoprostanes ont un comportement
différent dans un tel instrument (MS/MS). La spectrométrie de masse en tandem consiste à
sélectionner un ion dans un premier temps, à le fragmenter dans une cellule de collision, puis à
sélectionner et analyser un des fragments générés. Tous les F2-isoprostanes ont le même
comportement dans le premier filtre à ions, mais les quatre classes fragmentent différemment dans la
cellule de collision. Cette propriété permet ainsi de générer des fragments spécifiques aux quatre
classes de régioisomères de F2-isoPs. Cependant, même si l’utilisation d’un spectromètre de masse
en tandem améliore la spécificité de l’analyse, la chromatographie gazeuse ne parvient pas à
résoudre certains isomères à l’intérieur d’une même classe. Ainsi, le 8-iso-PGF2α et le 8-iso-15(R)-
PGF2α coéluent si le GC-MS est utilisé alors que ces deux isomères sont facilement résolus par
HPLC-MS/MS [107, 184]. Un deuxième avantage de l’utilisation du HPLC-MS/MS pour le dosage des
F2-isoprostanes est que le traitement des échantillons est beaucoup plus simple et rapide que celui
nécessaire pour à une analyse GC-MS. Pour être analysées pas GC-MS, les molécules doivent être
volatiles, ce qui n’est pas le cas des F2-isoprostanes. Une dérivation chimique est donc essentielle
pour rendre ces molécules volatiles. Finalement, les F2-isoprostanes peuvent être mesurés grâce à
des méthodes immuno-enzymatiques (ELISA) [109] et radio-immunologiques (RIA) [110]. Ces
méthodes ne nécessitent pas l’utilisation d’instruments dispendieux comme le HPLC-MS/MS, mais
elles ne permettent le dosage de plusieurs isomères de F2-isoprostanes et leur spécificité pour
l’isomère dosé est couramment remise en doute à cause des réactions croisées possibles des
anticorps avec des molécules apparentées [107].
La chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem a recourt à deux
procédés pour le dosage spécifique des F2-isoprostanes. Comme expliqué précédemment, le
spectromètre de masse en tandem permet l’analyse séparée des quatre classes de F2-isoprostanes.
La colonne chromatographique permet quant à elle de séparer les isomères à l’intérieur d’une même
91
classe. Afin de développer la méthode HPLC-MS/MS la plus spécifique possible pour le dosage
simultané de plusieurs F2-isoprostanes, j’ai testé plusieurs colonnes dont des colonnes de type C8 et
C18. Plus particulièrement, j’ai comparé deux types de colonne C18 ayant les mêmes dimensions
(diamètre interne: 3 mm, longueur : 100 mm). La différence principale entre celles-ci se situe au
niveau des particules. La colonne Shimpack XR-ODS est remplie de particules totalement poreuses
ayant un diamètre de 2.2 µm alors que la colonne Kinetex XB-C18 est remplie de particules
partiellement poreuses ayant un diamètre de 2.6 µm. Les particules partiellement poreuses rendent
la colonne Kinetex beaucoup plus efficace que la colonne Shimpack [185]. Plus une colonne est
efficace, plus elle est capable de résoudre deux composés ayant des propriétés chromatographiques
semblables. Ainsi l’utilisation de la Kinetex a permis la résolution du iPF2α-VI et du 5-iPF2α-VI alors
que ces deux composés coéluent si la colonne Shimpack est utilisée. Le 5-trans-PGF2α a également
pu être séparé du 15(R)-PGF2α. J’ai donc utilisé la colonne Kinetex XB-C18 (3 x 100 mm, 2.6 µm)
pour optimiser la chromatographie des F2-isoprostanes et la méthode d’analyse finale est décrite
dans le chapitre 2. De nombreuses méthodes ont déjà été publiées pour l’analyse des F2-
isoprostanes par HPLC-MS/MS, mais celle que j’ai mise au point est la première à utiliser une
colonne remplie avec des particules partiellement poreuses [107, 186-189]. L’efficacité de la colonne
Kinetex est telle qu’il serait possible d’utiliser une version plus courte de celle-ci tout en conservant
une résolution acceptable des F2-isoprostanes. Cela aurait pour effet d’augmenter la sensibilité et la
rapidité de la méthode d’analyse.
Le deuxième objectif qui a été fixé dans le cadre de mon projet de maîtrise était de mesurer les F2-
isoprostanes totaux (estérifiés aux phospholipides + libres) dans le plasma de femmes au troisième
trimestre d’une grossesse normale à l’aide de la méthode HPLC-MS/MS que j’ai mise au point. Le
but était de s’assurer du bon fonctionnement général de la méthode. Les résultats figurent dans le
chapitre 2. J’ai ensuite voulu étudier la relation entre les F2-isoprostanes et les acides gras trans
mesurés dans les mêmes échantillons de plasma. En effet, les acides gras trans peuvent provoquer
un stress oxydatif in vivo et le stress oxydatif peut induire la formation d’acides gras trans [22, 69].
Les résultats de cette étude figurent dans le chapitre 3. Des corrélations positives entre certains F2-
isoprostanes et certains acides gras trans ont été détectées dans le plasma de femmes ayant eu une
grossesse sans complications, ce qui confirme notre hypothèse de départ.
92
Les gras trans sont néfastes pour la santé. De nombreuses études ont démontré que la
consommation d’une grande quantité de TFA augmente les risques de maladies cardiovasculaires
[62-68]. Ils altèrent le profil lipidique du sang, ils modifient le niveau d’apolipoprotéines, ils provoquent
une réponse inflammatoire systémique ainsi que la dysfonction de l’endothélium. De plus, ils sont
susceptibles d’induire un stress oxydatif [69]. Certains groupes se sont également intéressés à
connaître l’impact des gras trans sur la grossesse. Une étude publiée en 1998 a démontré qu’une
concentration plus élevée d’acide élaïdique (9t-18:1) dans les membranes érythrocytaires est
associée à un risque plus grand de prééclampsie [190]. Cette étude a été faite sur une petite cohorte
et les résultats obtenus seraient à confirmer. Une autre équipe a démontré en 2007 qu’une plus
grande consommation de TFA au cours du premier trimestre de grossesse n’augmente pas le risque
de développer de l’hypertension gestationnelle ou une prééclampsie [191]. Enfin, le risque de faire du
diabète gestationnel n’est pas affecté par une plus grande consommation de TFA avant ou pendant
le premier trimestre de grossesse [192, 193]. Bref, les gras trans ne semblent pas avoir beaucoup
d’impacts sur la grossesse même si leur niveau est inversement relié à la durée de la gestation [194].
Par contre, il a été démontré qu’ils ont un impact négatif sur le développement et la croissance du
fœtus. En effet, il existe une relation inverse entre l’exposition du fœtus aux TFA et son poids à la
naissance [195, 196]. Un bébé ayant un petit poids à la naissance est plus à risque de développer
des maladies cardiovasculaires et du diabète à l’âge adulte. Il est aussi plus à risque de devenir
obèse [197-201]. De plus, une grande concentration de TFA dans les phospholipides des
membranes érythrocytaires maternelles est associée à une diminution de la concentration d’acide
docosahexaénoïque (DHA) et d’acide arachidonique (AA) dans ces mêmes lipides, deux acides gras
clés dans le développement du fœtus [202]. Les TFA inhibent aussi la conversion de l’acide
linoléique (LA) en AA et celle de l’acide alpha linolénique (ALA) en DHA [203]. Le DHA est
particulièrement important pour le développement du système nerveux central du fœtus [204, 205].
D’ailleurs, les nouveau-nés ayant un niveau sanguin de DHA relativement faible et ceux qui ont des
niveaux élevés d'acide gras trans ont une condition neurologique moins favorable à 18 mois [206].
Le dernier objectif qui a été fixé dans le cadre de mon projet de maîtrise a été de caractériser le
stress oxydatif en prééclampsie. Dans ce but, le niveau total (libre + estérifié aux phospholipides) de
chacun des sept isomères de F2-isoprostanes pouvant être mesurés par la méthode que j’ai mise au
point a été dosé dans le plasma, le sang total et les membranes érythrocytaires de femmes au
troisième trimestre d’une grossesse normale ou prééclamptique. Les résultats de cette étude se
93
retrouvent dans le chapitre 4. Selon l’isomère de F2-isoprostane et la matrice biologique étudiée dans
notre cohorte, soit il n’y a pas de différence significative observée entre les femmes normotensives et
prééclamptiques, soit les femmes prééclamptiques ont un niveau significativement plus faible de F2-
isoprostanes. Cela prouve l’importance de mesurer plus d’un isomère de F2-isoprostanes à la fois
sans quoi il serait possible de mal évaluer le stress oxydatif dans certaines situations. Je pense que
les isomères de la classe VI feraient de meilleurs biomarqueurs du stress oxydatif. En effet, ceux-ci
sont plus abondants que les isomères des autres classes et ils sont plus facilement détectables. Pour
une concentration égale, le ratio signal sur bruit pour ces composés est plus grand que pour les
isomères de la classe III dans la méthode HPLC-MS/MS que j’ai développée. Ce ratio est
directement lié à la sensibilité de la méthode d’analyse. De plus, les isomères de la classe VI ne
peuvent pas être synthétisés par la voie des cyclooxygénases alors que cette voie contribue à la
production d’une très faible quantité de 8-iso-PGF2α [207].
Contre toutes attentes, dans notre cohorte, les femmes prééclamptiques ont un niveau plus faible de
F2-isoprostanes que les femmes normotensives. Le contraire aurait été anticipé [140]. Le niveau plus
élevé de vitamine E dans le plasma des femmes prééclamptiques de notre cohorte pourrait expliquer
en partie ces résultats, la vitamine E étant un antioxydant membranaire très efficace. Outre les F2-
isoprostanes, il existe d’autres produits issus de la peroxydation de l’acide arachidonique qui
pourraient servir comme biomarqueurs du stress oxydatif dans certaines situations particulières.
C’est le cas des isofuranes (isoFs) dont la découverte a été rapportée récemment [208]. Comme les
F2-isoprostanes, ce sont des composés chimiquement stables détectables dans tous les tissus et
liquides biologiques et leur concentration augmente en présence de stress oxydatif. Il existe 256
isofuranes possibles divisés en huit classes de régioisomères composées chacune de seize
diastéréoisomères racémiques [209]. Leur formation est en compétition avec celle des F2-
isoprostanes et plus la concentration en oxygène moléculaire est élevée, plus la formation des
isofuranes est favorisée par rapport à celle des F2-isoprostanes (Figure 1). D’ailleurs, lorsque la
concentration en oxygène varie entre 1 % et 100 %, la peroxydation in vitro de l’acide arachidonique
favorise la formation des isofuranes plutôt que celle des F2-isoprostanes. Chez les rats exposés au
tétrachlorométhane (CCl4), un inducteur de stress oxydatif, le rapport isoFs/F2-isoPs varie en fonction
du degré d’oxygénation du tissu à l’étude [208]. Dans les organes très oxygénés comme le cerveau
et les reins, les isofuranes sont plus abondants alors que dans le foie, un organe faiblement oxygéné,
ce sont les F2-isoprostanes les plus abondants.
94
Figure 1. Compétition entre la formation des F2-isoprostanes et des isofuranes. Tirée de [210].
Il a été proposé que la mesure combinée des isofuranes et des F2-isoprostanes pourrait fournir un
meilleur indice du stress oxydatif que la mesure d’un seul d’entre eux [208, 209]. Jusqu’à maintenant,
ces deux types de molécules sont quantifiés en même temps à l’aide de la même méthode GC-MS
qui avait déjà été mise au point pour le dosage des F2-isoprostanes. Une équipe australienne a
utilisé ce type de méthode pour mesurer le niveau total des F2-isoprostanes et des isofuranes dans le
plasma de femmes au troisième trimestre d’une grossesse normale ou prééclamptique [211]. Ils ont
observé que les isofuranes étaient augmentés en prééclampsie, mais pas les F2-isoprostanes. Il
serait intéressant de mesurer les isofuranes dans notre cohorte afin de déterminer si ceux-ci sont
augmentés en prééclampsie même si nous avons observé une diminution des F2-isoprostanes. Un
tel phénomène a été observé dans un contexte complètement différent. Mas et al. a comparé les
95
niveaux plasmatiques d’isofuranes et de F2-isoprostanes chez les patients subissant une chirurgie de
remplacement du genou sous anesthésie rachidienne ou générale [210]. Les F2-isoprostanes étaient
plus faibles et les isofuranes étaient plus abondants chez les patients ayant subi une anesthésie
générale en comparaison avec ceux ayant subi une anesthésie rachidienne.
En conclusion, j’ai développé et validé une méthode pour le dosage de sept isomères de F2-
isoprostanes par HPLC-MS/MS que j’ai utilisée afin d’étudier le stress oxydatif dans le plasma, le
sang total et les membranes érythrocytaires de femmes au troisième trimestre d’une grossesse
normale ou prééclamptique. J’ai démontré l’utilité du dosage des isomères de classe VI pour
caractérisation du stress oxydatif. De plus, j’ai lié les niveaux de certains gras trans avec les F2-
isoprostanes. Ceci constitue la première démonstration in vivo de la compétition entre la formation
des F2-isoprostanes et des gras trans.
En perspectives, ma méthode pourra maintenant être utilisée pour mesurer le stress oxydatif dans
d’autres contextes (ex. : diabète, obésité, maladies cardiovasculaires, autres pathologies de la
grossesse, etc.). Certaines améliorations pourront aussi être apportées. Par exemple, l’utilisation
d’une colonne chromatographique plus courte permettrait d’augmenter la sensibilité et la rapidité de
l’analyse. Dans ce même but, il serait également possible de modifier le traitement des échantillons.
En effet, la technique d’extraction liquide-liquide utilisée actuellement au laboratoire est laborieuse et
le rendement d’extraction pourrait être amélioré. Une méthode d’extraction en phase solide
permettrait l’automatisation du traitement des échantillons et ainsi un plus grand nombre
d’échantillons pourraient être analysés chaque jour. Enfin, il faudra inclure l’analyse des isofuranes
dans la méthode que j’ai mise au point afin de mieux caractériser le stress oxydatif en fonction des
organes et des états pathologiques étudiés.
97
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